Denosumab

In deze rubriek worden geneesmiddelen besproken kort nadat ze in de handel zijn gebracht, of als er sprake is van een uitbreiding van de indicatie. De plaatsbepaling kan meestal slechts voorlopig zijn, omdat nog relatief weinig bekend is over de veiligheid en effectiviteit. Wanneer nieuwe gegevens daartoe aanleiding geven, komen wij op de eerste bespreking terug. In Gebu 2010; 44: 61-64 is de betekenis van de pilwaarderingen nader toegelicht.
De prijzen zijn berekend aan de hand van de G-Standaard van de Z-Index van juli 2011, vergoedingsprijzen excl. BTW (€), tenzij anders wordt vermeld.

Pilwaarderingen


Denosumab
Prolia® (Amgen Europe B.V.)
injectievloeistof 60 mg/ml in voorgevulde injectiespuit 1 ml
behandeling postmenopauzale osteoporose en botverlies als gevolg van androgeentekort bij mannen met prostaatkanker

Denosumab (Prolia®) is geregistreerd voor de behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op fracturen en de behandeling van botverlies gerelateerd aan hormoonablatie bij mannen met prostaatkanker die een verhoogd risico lopen op fracturen’.1 Het middel wordt in een dosering van 60 mg éénmaal per zes maanden subcutaan toegediend.

Werkingsmechanisme. Denosumab is een humaan monoklonaal antilichaam dat zich specifiek bindt aan de ’receptoractivator van nucleair factor kappa-β-ligand’ (RANKL), een cytokine dat essentieel is voor de vorming, overleving en de activiteit van osteoclasten.2 Hierdoor worden de rijping van voorlopercel tot osteoclast, en de activiteit en overleving van osteoclasten geremd. Dit leidt tot een afname van de botafbraak waardoor de botmineraaldichtheid (BMD) toeneemt.

Klinisch onderzoek. Indicatie postmenopauzale osteoporose. Hier wordt alleen het gerandomiseerde dubbelblinde onderzoek besproken waarin de werkzaamheid van denosumab op harde klinische eindpunten, namelijk het ontstaan van fracturen, bij vrouwen met osteoporose is onderzocht. Daarvan is één placebogecontroleerd onderzoek gepubliceerd.3 Primaire eindpunten van het onderzoek waren röntgenologisch vastgestelde nieuwe wervelfracturen. Secundaire eindpunten waren onder meer heupfracturen en niet-wervelfracturen. Er namen 7.808 postmenopauzale vrouwen (gem. lft. 72 jr.) met een T-score <-2,5 deel aan het onderzoek. De T-score is het aantal standaarddeviaties dat de BMD afwijkt van de gemiddelde botmassa van jong-volwassenen. Vrouwen die ernstige fracturen of meer dan twee matig ernstige wervelfracturen hadden doorgemaakt en zij die eerder middelen tegen osteoporose hadden gebruikt, werden van het onderzoek uitgesloten. Alle patiënten kregen naast denosumab tevens dagelijks 1.000 mg calcium en dagelijks ten minste 400 IU vitamine D. Na drie jaar waren er bij patiënten die denosumab gebruikten 86 (2,3%) nieuwe wervelfracturen opgetreden tegenover 264 (7,2%) in de placebogroep, een significant verschil (relatief risico RR 0,32 [95%BI=0,26-0,41], absolute risicoreductie ARR 0,046, Number Needed to Treat NNT 22). Het risico op heupfracturen werd door denosumab ook significant verminderd (0,7 vs. 1,2%, NNT 227), evenals dat op niet-vertebrale fracturen (6,5 vs. 8,0%, NNT 72). Er was geen verschil in bijwerkingen tussen patiënten die met denosumab of placebo waren behandeld. Dit gold tevens voor maligniteiten, evenals het ontstaan van kaaknecrose.3
Indicatie prostaatkanker.
Er is geen onderzoek gepubliceerd waarin de werkzaamheid van denosumab bij patiënten met prostaatkanker op primaire harde klinische eindpunten is onderzocht. Wel is één gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek bij 1.468 patiënten met prostaatkanker gepubliceerd die hormonale dan wel chirurgische castratie hadden ondergaan.4 Na twee jaar behandeling bleek dat denosumab de BMD in de lumbale wervelkolom, het primaire eindpunt, significant met 6,7% had verbeterd in vergelijking met placebo. Ook op secundaire eindpunten, BMD van de femurhals en de heup, was denosumab werkzamer dan placebo. Op een ander secundair eindpunt, de incidentie van nieuwe vertebrale fracturen na 36 maanden, was het effect van denosumab eveneens significant beter dan van placebo (1,5 vs. 3,9%, NNT 24). Maar op een ander secundair eindpunt, de incidentie van alle fracturen gezamenlijk, was er geen significant verschil tussen denosumab en placebo (7,2 vs. 5,2%). Er waren geen significante verschillen in bijwerkingen tussen beide groepen patiënten.4

Bijwerkingen. De frequentst gemelde (≥1/100 tot <1>1 Ernstige bijwerkingen komen zelden (≥1/10.000 tot <1>De afname van de RANKL-activiteit kan theoretisch in verband worden gebracht met een toename van infectieuze complicaties en maligniteiten.2 Tot nu toe zijn hiervoor geen aanwijzingen gevonden behoudens een verhoogde incidentie van huidinfecties. Denosumab is internationaal drie jaar op de markt en de ervaring ermee is, in vergelijking met andere middelen zoals bisfosfonaten, beperkt.2
De Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) heeft alleen de indicatie voor postmenopauzale osteoporose goedgekeurd. De Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) heeft alleen de indicatie voor postmenopauzale osteoporose goedgekeurd. De FDA meldt onder meer het optreden van ernstige infecties en het ontstaan van nieuwe maligniteiten, beide komen vaker voor bij denosumab.6 Ten aanzien van de maligniteiten wordt gesteld dat een causaal verband met denosumab niet is vastgesteld.6

Contra-indicaties en interacties. Hypocalciëmie is een contra-indicatie voor het gebruik van denosumab, evenals overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of één van de hulpstoffen. Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoening fructose-intolerantie mogen denosumab niet gebruiken.1 Er is geen specifiek onderzoek naar interacties met denosumab uitgevoerd.

Plaatsbepaling

De werkzaamheid van denosumab op de preventie van postmenopauzale wervel- en niet-wervelfracturen alsmede heupfracturen is aangetoond in vergelijking met placebo bij patiënten met een lage BMD of osteoporose die tevens dagelijks 1.000 mg calcium en ten minste 400 IU vitamine D gebruikten. Direct vergelijkend onderzoek met andere middelen tegen osteoporose ontbreekt. De ervaring met denosumab is beperkt en over de werkzaamheid op harde eindpunten en bijwerkingen op de lange termijn is evenmin duidelijkheid. Denosumab is derhalve geen alternatief voor een oraal bisfosfonaat. Voor de preventieve behandeling van door androgeendeprivatie veroorzaakte osteoporose bij mannen met prostaatkanker is de werkzaamheid in vergelijking met placebo aangetoond. Weliswaar betrof dit een secundair eindpunt (nieuwe vertebrale fracturen na 36 mnd.), maar van bisfosfonaten zijn dergelijke effecten tot nu toe in het geheel niet in gepubliceerd onderzoek aangetoond. In verband met het mogelijk verhoogde risico op maligniteiten, is de periode van drie jaar waarin patiënten in klinisch onderzoek zijn gevolgd kort. In de productinformatie wordt vermeld dat het carcinogene profiel van denosumab niet is beoordeeld in lange termijn experimentele onderzoeken bij dieren.
Het mogelijke voordeel van de eenmalige halfjaarlijkse toediening, waarvan aannemelijk is dat het de therapietrouw verbetert, dient in een direct vergelijkend gerandomiseerd dubbelblind onderzoek op harde primaire eindpunten te worden vergeleken met alendroninezuur (merkloos, Fosamax®). Tot die tijd dient dit theoretische voordeel te worden afgezet tegen de onduidelijkheid over de vergelijking met andere geneesmiddelen en de bijwerkingen. Overigens dienen ook met betrekking tot de injectie afspraken te worden gemaakt over wanneer en door wie deze moeten worden toegediend. Het middel is geen alternatief voor patiënten die met een bisfosfonaat moeten stoppen vanwege het overschrijden van de maximaal toegestane behandelduur, omdat het voor deze indicatie niet is onderzocht. Voorts is het middel in vergelijking met alendroninezuur erg duur.
Enkele zusterbladen die zijn aangesloten bij de International Society of Drug Bulletins (ISDB) hebben denosumab eveneens beoordeeld. Ons Franse zusterblad La Revue Prescrire vindt beide indicaties niet acceptabel: beperkt bewijs van werkzaamheid maar ernstige bijwerkingen die onvoldoende zijn geëvalueerd (Rev Prescrire 2011; 31: 168-172). Arznei-Telegramm uit Duitsland ziet geen reden het middel voor te schrijven. Het Duitse Der Arzneimittelbrief en zusterbladen uit Denemarken, Zweden, de Verenigde Staten en Australië geven geen oordeel vanwege het ontbreken van vergelijkend onderzoek met bisfosfonaten en noemen als nadeel het mogelijke risico op bijwerkingen, omdat denosumab ingrijpt op het immuunsysteem.5

</i></center><div style="font-size:10px">*DDD: ’Defined Daily Dose’. ** Vergoedingsprijs excl. BTW.</div>

*DDD: ’Defined Daily Dose’. ** Vergoedingsprijs excl. BTW.



1. Productinformatie denosumab (ProliaÒ), via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
2. CFH-rapport denosumab (ProliaÒ), via: www.cvz.nl, CFH-rapporten.
3. Cummings SR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2009; 361: 756-765.
4. Smith MR, et al. Denosumab in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med 2009; 361: 745-755.
5. Denosumab. Assessments elsewhere. Prescrire Internat 2011; 20: 148.
6. Productinformatie denosumab (ProliaÒ), via: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/125320s0000lbl.pdf.

Auteurs

  • dr D. Bijl