De ziekte van Parkinson. II. Behandeling van neuropsychiatrische stoornissen

Psychose.  Bij de meeste patiënten begint het beeld met levendige dromen en een onderbroken REM-slaap.16 17 De psychose wordt vooral gekenmerkt door hallucinaties, die meestal van visuele aard zijn en aan het begin van de avond of 's nachts optreden. Aanvankelijk kan de realiteitszin nog intact zijn. Er lijkt klinisch sprake van een continuüm dat begint met levendige dromen, dan nachtmerries, hypnagoge en hypnopompe hallucinaties, en nog later hallucinaties overdag. Aanvankelijk is er nog een intacte realiteitszin, later raakt deze gestoord, en nog later treedt er secundaire waanvorming met achterdocht en vijandigheid op. Het bewustzijn is helder. Aan het uiteinde van het continuüm kan een delier met aandachts- en bewustzijnsstoornis optreden, ook al is het onderscheid tussen delier en de psychotische stoornis soms moeilijk te maken. Bij het delier kunnen klachten, zoals geheugenstoornissen, desoriëntatie, hallucinaties, vegetatieve en motorische symptomen (bv. dysartrie of tremor) voorkomen. De stoornis ontwikkelt zich vrij snel (uren tot dagen) en fluctueert over 24 uur. Er zijn aanwijzingen voor een somatische oorzaak.
Dementie.  Bij parkinsonpatiënten zonder dementie zijn frequent subtiele cognitieve stoornissen aantoonbaar. Afhankelijk van de leeftijd, ziekteduur en op de voorgrond staande motorische symptomen, nemen deze stoornissen in ernst toe, zonder belangrijk van karakter te veranderen en kunnen zij overgaan in dementie. Patiënten met de akinetisch-rigide vorm van de ziekte van Parkinson vormen hierbij een subgroep met een hoog risico.
De genoemde subtiele cognitieve stoornissen hebben vooral betrekking op de uitvoerende functies. Met uitvoerende functies wordt verwezen naar onder meer het vermogen om vooruit te denken, flexibiliteit te betrachten, aandacht te richten en automatische impulsen te onderdrukken. Anders dan bijvoorbeeld bij de ziekte van Alzheimer zijn er minder uitgesproken instrumentele stoornissen, zoals stoornissen in de spraak (afasie), stoornissen in het uitvoeren van gerichte handelingen (apraxie), stoornissen in het rekenen (acalculie) of stoornissen in het waarnemen (agnosie).
Ook het patroon van de geheugenstoornissen bij de ziekte van Parkinson is verschillend van dat bij de ziekte van Alzheimer. Patiënten uit beide categorieën kunnen tekortschieten in een spontane reproductietaak, terwijl de prestaties bij parkinsonpatiënten sterk verbeteren bij een recognitietaak of na een steuntje in de rug ('cueing'). Bij de ziekte van Parkinson lijkt er veeleer sprake te zijn van een stoornis in het ophalen van informatie, terwijl bij de ziekte van Alzheimer onvermogen tot consolidatie van informatie centraal staat.
Visuospatiële stoornissen zijn uitgesproken bij parkinsondementie, in sommige onderzoeken zelfs ernstiger dan bij alzheimerpatiënten met een dementie van vergelijkbare ernst. Ernstige stoornissen in de visuoconstructie, vroeg in het ziektebeloop, gelden als een klinische aanwijzing voor 'Lewy-body'-dementie.
Depressie.  De depressieve verschijnselen die bij patiënten met de ziekte van Parkinson voorkomen kenmerken zich doordat angstsymptomen prominenter aanwezig zijn,18-20 er minder vaak sprake is van gevoelens van schuld en suïcidaliteit21-23 en van dysforie22. Meestal is er geen sprake van depressieve stoornis met vitale kenmerken. De kernsymptomen van een depressie, namelijk somberheid en anhedonie, en de overige niet-somatische symptomen (die nodig zijn voor het stellen van een DSM IV-diagnose) zijn bij patiënten met de ziekte van Parkinson de meest sensitieve symptomen om een depressie te herkennen.24 Deze kernsymptomen vragen om nauwkeurig onderzoek, ter afgrenzing van bijvoorbeeld de geremdheid die ook bij de ziekte van Parkinson optreedt. De depressieve klachten zijn dus meestal geen psychiatrisch syndromaal geheel. Ook dient een eventueel symptomatische aard van de depressieve klachten, gerelateerd aan 'off'-perioden of aan medicatie-inname of -onttrekking te worden nagegaan. Waarschijnlijk leidt toepassing van de DSM IV-criteria voor het stellen van de diagnose depressieve stoornis bij patiënten met de ziekte van Parkinson tot een onderschatting.
Er zijn casuïstische mededelingen verschenen van patiënten waarbij de ziekte van Parkinson was voorafgegaan door een depressie. Analyse van gegevens uit een morbiditeitsonderzoek in de eerste lijn met in totaal ruim 105.000 patiënten, leverde aanwijzingen op dat er bij patiënten die later de ziekte van Parkinson kregen, vaker sprake was van een depressie dan bij controlepatiënten die niet de ziekte van Parkinson kregen (9,2% vs. 4,0%, OR 2,4 [95%BI=2,1-2,7]), en dat in 9% van de gevallen de patiënt in de jaren voor het stellen van de diagnose een depressieve episode heeft doorgemaakt.25

Psychose.  Bij de ziekte van Parkinson treedt naast een verlies van dopaminerge neuronen ook een verlies van cholinerge neuronen op. Diffuus door het cerebrum verspreid, worden daarbij 'Lewy'-lichaampjes gevonden. Verondersteld wordt dat dit laatste niet alleen samenhangt met cognitieve defecten en dementie, maar ook met psychose.26 27 Factoren die in de praktijk een psychose (of een delirium) kunnen uitlokken zijn intercurrente ziekten, sensorische deprivatie of overprikkeling, slaapstoornissen, verandering van geneesmiddelen en progressie van de ziekte.28
Aangenomen wordt dat de belangrijkste oorzaak van het optreden van psychose de toegediende antiparkinsonmedicatie is, die de dopaminerge transmissie verhoogt (Gebu 2003; 37: 93-100). Alle antiparkinsonmiddelen zijn hiermee in verband gebracht.29-31 Daarentegen zijn er ook onderzoeken verricht waarbij levodopa werd geïnfundeerd bij patiënten met de ziekte van Parkinson, waarbij hoge doseringen niet duidelijk waren gerelateerd aan het ontstaan van hallucinaties. Voorts is van belang dat psychoses bij de ziekte van Parkinson zijn beschreven in het begin van de vorige eeuw, dus ruimschoots voor de introductie van psychofarmaca en antiparkinsonmiddelen. Vooral parkinsonpatiënten met cognitieve stoornissen in het kader van cholinerge deficiëntie zijn bijzonder gevoelig voor dopaminerge en anticholinerge bijwerkingen. Ook wordt wel verondersteld dat versterking van de serotonerge transmissie het optreden van psychose kan bevorderen.32 33 Onttrekking van bepaalde medicatie kan ook aanleiding zijn tot het optreden van hallucinaties, zoals amantadine.34
Dementie.  'Lewy-body'-dementie (LBD) en dementie bij de ziekte van Parkinson zijn nauw verweven en, volgens sommigen, onderdelen van hetzelfde spectrum.
Van oudsher gelden Lewy-lichaampjes, die zich voordoen als ronde insluitsels, in de substantia nigra in de hersenstam als een belangrijk neuropathologisch kenmerk van de ziekte van Parkinson. In de jaren zestig en zeventig van de vorige eeuw werden in Japan enkele jonge patiënten beschreven met parkinsonisme en snel progressieve dementie.35 Bij deze patiënten werden door de hele cerebrale cortex wijdverspreide Lewy-lichaampjes gevonden. Later werden over de hele wereld ook oudere patiënten met deze aandoening beschreven en bleken ook bij 'gewone' parkinsonpatiënten corticale Lewy-lichaampjes voor te komen. Aanvankelijk werd aangenomen dat bij LBD de cognitieve stoornissen binnen een half jaar na het begin van de motorische verschijnselen zouden ontstaan. Inmiddels is deze grens opgerekt en wordt de zin betwijfeld van het onderscheid tussen enerzijds LBD met parkinsonisme waarbij binnen een jaar dementie ontstaat, en anderzijds parkinsondementie met parkinsonisme dat langer dan een jaar bestaat voordat cognitieve stoornissen optreden. Hetzelfde geldt voor het neuropathologische onderscheid tussen het hersenstamtype-Lewy-lichaampjes bij de ziekte van Parkinson en de corticale Lewy-lichaampjes bij LBD. De zienswijze wint terrein dat er sprake is van een spectrum van aandoeningen waarbij het accent meer op de hersenstam kan liggen of meer op de hersenschors, met respectievelijk vooral motorische problemen of complexe neuropsychiatrische verschijnselen.
Depressie.  Het is niet bekend wat de pathofysiologische verklaring is voor het vaker voorkomen van depressie bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Volgens een hypothese zou een tekort aan dopamine gepaard gaan met een verminderde reactiviteit van de zogenoemde belonings ('reward')systemen, met depressieve klachten als gevolg.36

Het is zinvol om naar psychose-uitlokkende factoren te zoeken en die te behandelen die het cognitieve functioneren nadelig beïnvloeden en een psychose (delirium) of dementie kunnen uitlokken.31 Het betreft vooral intercurrente ziekten (gepaard gaande met bv. koorts, dehydratie of hypoxie), sensorische deprivatie of overprikkeling (ziekenhuisopname), verandering van geneesmiddelen en slaapstoornissen.
In de praktijk zijn vooral anticholinerge effecten van antiparkinsonmedicatie (bv. biperideen), antidepressiva (bv. amitriptyline) en spasmolytica voor urine-incontinentie (bv. oxybutynine) van groot belang. Psychose en dementie bij een patiënt die een middel gebruikt uit één van deze groepen, moet worden beschouwd als een bijwerking van medicatie, totdat de verschijnselen niet verdwijnen na het staken van het desbetreffende middel.
Vervolgens zal moeten worden beoordeeld of medicatie die de cognitie of de perceptie beïnvloedt, zoals opioïden, benzodiazepinen of antidepressiva (m.n. tricyclische), kunnen worden gestaakt of de dosering ervan kan worden verminderd. Als dit onvoldoende helpt wordt, voor zover de motorische symptomen dit toelaten, de antiparkinsonmedicatie (anticholinergica, selegiline, amantadine) stapsgewijs verminderd en gestaakt. Medicatie met het minste additionele effect kan het eerst worden afgebouwd. Meestal is het echter nodig de dopaminerge medicatie te handhaven.37-39

Algemeen.  Als de algemene standaardmaatregelen onvoldoende helpen, kan worden overgegaan tot medicamenteuze behandeling van de psychose. Het effect van antipsychotica op met name de positieve symptomen van een psychose berust op blokkade van D₂-receptoren in het limbische systeem. Behalve deze voor het therapeutisch effect te blokkeren receptoren, worden ook elders in de hersenen D₂-receptoren geblokkeerd, onder meer in de frontale cortex en het corpus striatum. Bij de ziekte van Parkinson bestaat al een dopaminetekort dat leidt tot een verminderde stimulatie van D₂-receptoren in het corpus striatum.
Klassieke antipsychotica, zoals haloperidol of chloorpromazine, geven naast een antipsychotisch effect ook, door een sterk D₂-blokkerende werking, verergering van de motorische dysfunctie en zijn daarom ongeschikt voor toepassing bij patiënten met de ziekte van Parkinson. De zogenoemde atypische antipsychotica veroorzaken bij proefdieren geen of weinig katalepsie (een maat voor de kans op extrapiramidale bijwerkingen bij mensen) en geven bij patiënten met schizofrenie minder acute extrapiramidale bijwerkingen dan klassieke middelen, maar alleen bij clozapine en quetiapine lijkt dit klinisch relevant (Gebu 2003; 37: 105-109).40 41 Deze eigenschap van de atypische antipsychotica kan het gevolg zijn van een zwakkere antidopaminerge activiteit, kortdurende binding aan de dopaminereceptor, selectiviteit voor mesolimbische en mesocorticale dopaminereceptoren boven die in het nigrostriatum, of een sterke centrale antiserotonerge activiteit of anticholinerge activiteit.
Van de atypische antipsychotica sertindol (dat in 2003 opnieuw is geregistreerd Gebu 2003; 37: 34) en sulpiride is geen gerandomiseerd dubbelblind onderzoek gepubliceerd naar de werkzaamheid bij patiënten met de ziekte van Parkinson en psychose. Hetzelfde geldt voor het recent geregistreerde atypische antipsychoticum aripiprazol.
Clozapine.  Clozapine is het enige geregistreerde antipsychoticum voor de behandeling van psychotische aandoeningen die optreden tijdens het beloop van de ziekte van Parkinson, in gevallen waar standaardtherapie (zoals algemene maatregelen ten aanzien van psychose-uitlokkende factoren, verminderen antiparkinsonmedicatie) heeft gefaald. Met clozapine is de meeste ervaring opgedaan bij de behandeling van psychoses of delirium bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Dit middel en andere atypische antipsychotica worden op theoretische gronden geadviseerd bij een psychose of delirium bij de ziekte van Parkinson, maar er zijn geen gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken hiermee verricht (Gebu 2002; 36: 76).
Werkzaamheid.  Clozapine is in drie placebogecontroleerde onderzoeken bij patiënten met de ziekte van Parkinson en geneesmiddelengeïnduceerde psychose onderzocht.42-44 Eén onderzoek wordt verder niet besproken, omdat het te weinig patiënten bevatte om betrouwbare uitspraken te kunnen doen.44 In de twee overige onderzoeken werd gestart met een lage dosering clozapine van 6,25 mg en deze werd geleidelijk verhoogd naar 50 mg.42 43 Het ene vier weken durende onderzoek werd uitgevoerd bij 60 patiënten die geen of slechts een lichte dementie hadden ('Mini Mental State Examination' (MMSE-) score ≥20) en waarbij de meeste antiparkinsonmedicatie al was gestaakt, behoudens dopamine-agonisten en/of levodopa.42 Dit onderzoek is gepubliceerd als 'research letter' 42 en recent als artikel45. De resultaten toonden een statistisch significant grotere verbetering voor clozapine in vergelijking met placebo op de CGI, de PANSS-totaal en de positieve subschaal van de PANSS. De MMSE-score veranderde niet significant tijdens het onderzoek. Ook waren er geen significante verschillen tussen clozapine en placebo wat betreft de motoriek en ADL-functies (activiteiten van het dagelijks leven) gemeten met de 'Unified Parkinson's Disease Rating Scale' (UPDRS).45
In het andere vier weken durende onderzoek bij 60 patiënten traden in alle drie uitkomstmaten significante effecten op bij gebruik van clozapine in vergelijking met placebo.43 De gemiddelde score van de CGI nam bij gebruik van clozapine af met 1,6 punten (0,5 met placebo), de gemiddelde score op de BPRS met 9,3 (2,6 met placebo) en op de SAPS met 11,8 punten (3,8 met placebo). Voorts werd er geen invloed op de reeds aanwezige bewegingsstoornissen vastgesteld, noch door placebo noch door clozapine.
Bijwerkingen.  Clozapine kent een aantal risico's die het tot een bijzonder middel maken.46 In de eerste plaats kan het bij 0,7% van de behandelde patiënten een dosisonafhankelijke, levensbedreigende agranulocytose veroorzaken. Daarom zijn er strenge richtlijnen betreffende leukocytencontroles: na starten 18 keer wekelijks en daarna vierwekelijks, zo lang de behandeling duurt.
In de hierboven genoemde placebogecontroleerde onderzoeken kwam in het ene onderzoek bij patiënten die clozapine gebruikten significant vaker somnolentie voor, maar trad er geen agranulocytose op.42 In het andere onderzoek was er geen significant verschil in bijwerkingen, maar trad er wel bij één patiënt leukopenie op.43
De bij schizofrenie gebruikte clozapinedosering (max. 900 mg/dag) is veel hoger dan die bij psychose bij de ziekte van Parkinson (max. 50 mg/dag). Het is mogelijk dat daardoor de kans op bijwerkingen bij patiënten met de ziekte van Parkinson kleiner is (Gebu 2003; 37: 105-109). Regelmatig komen bij patiënten met de ziekte van Parkinson die clozapine gebruiken sedatie (die soms gunstig kan zijn om de slaap te bevorderen), orthostatische hypotensie en speekselvloed voor. In een retrospectief onderzoek bleek 23% van de met clozapine behandelde patiënten vanwege bijwerkingen of onvoldoende werking te stoppen.47 Een delirium kan door clozapine worden veroorzaakt of verergerd, mogelijk vanwege het anticholinerge effect, waardoor de aandacht verder verslechtert.30 Bij patiënten met schizofrenie heeft clozapine een verhoogd risico van diabetes mellitus en hyperlipidemie,48 maar het is niet duidelijk of dit ook voor de lage dosering geldt die patiënten met de ziekte van Parkinson gebruiken.
Bij een aantal schizofrene patiënten trad tijdens een infectie een 3-10-voudige stijging van de plasmaconcentratie op met intoxicatieverschijnselen, waaronder delirium.49 Bij gelijktijdig gebruik van fluvoxamine kan het nodig zijn de clozapinedosis te verlagen om bijwerkingen te voorkomen.49
Risperidon. Werkzaamheid.  Risperidon (1-1,5 mg/dag) is in één onderzoek bij 10 patiënten met de ziekte van Parkinson en psychose vergeleken met clozapine (25-100 mg/dag).50 Er waren geen significante verschillen ten aanzien van de antipsychotische werking (BPRS) en de invloed op de bewegingsstoornis. Wel moet worden opgemerkt dat de statistische zeggingskracht van dit onderzoek uiteraard zeer beperkt is. Bewegingsstoornissen verslechterden met risperidon en verbeterden met clozapine, maar de verschillen waren niet statistisch significant.
Bijwerkingen.  Hypotensie, duizeligheid, somnolentie, delirium (zeldzaam), speekselvloed en urine-incontinentie komen voor.39 Alle atypische antipsychotica (en dus ook risperidon) worden bij patiënten met schizofrenie in verband gebracht met een verhoogd risico voor diabetes mellitus, maar het is niet duidelijk of dit ook voor de lage dosering geldt die patiënten met de ziekte van Parkinson gebruiken. Bij één patiënt die in het hierboven genoemde onderzoek clozapine gebruikte, trad leukopenie op.50
Er bestaat twijfel over het feit of risperidon wel als een atypisch antipsychoticum moet worden gezien.39 Het kritisch commentaar op vergelijkende klinische onderzoeken bij schizofrene patiënten is, dat het dubieuze voordelige effect van risperidon op de ernst van de extrapiramidale bijwerkingen is toe te schrijven aan het feit dat een minder dan equivalente dosering risperidon is gebruikt.51 Voorts is risperidon in farmacologisch opzicht een relatief sterk D₂-blokkerend antipsychoticum, dat zelfs sterker is dan dat van olanzapine. In sommige publicaties wordt dan ook gewaarschuwd voor de ernstige bijwerkingen die risperidon kan veroorzaken bij patiënten met de ziekte van Parkinson.52 53
Olanzapine. Werkzaamheid.  Olanzapine (aanvangsdosering 2,5 mg, gem. 4 mg/dag) is bij patiënten met de ziekte van Parkinson en psychose in drie of vier weken durende onderzoeken vergeleken met placebo.54 55 In het eerste onderzoek bij 30 patiënten met medicatiegeïnduceerde hallucinaties (meestal visueel), namen de hallucinaties niet af en was er geen significante verbetering op diverse neuropsychologische meetschalen.54 De bewegingsstoornis verergerde significant door olanzapine. in het tweede onderzoek, dat uit twee deelonderzoeken bestond, was er geen significante verbetering van de positieve psychotische symptomen en andere uitkomstmaten in vergelijking met placebo.55 De bewegingsstoornis verergerde ook in deze onderzoeken significant door olanzapine.
Olanzapine (2,5-15 mg/dag) is voorts in een onderzoek bij patiënten met de ziekte van Parkinson en psychose vergeleken met clozapine (6,25-50 mg).56 Bij de patiënten was vooral sprake van (visuele) hallucinaties. Nadat 15 patiënten waren ingesloten, werd het onderzoek (volgens het onderzoeksprotocol) om veiligheidsredenen afgebroken. Dit gebeurde omdat 6 van de 7 patiënten die olanzapine gebruikten het onderzoek stopten vanwege verergering van het parkinsonisme, terwijl dit bij geen van de 8 patiënten die clozapine gebruikten het geval was, hetgeen een significant verschil is. Ondanks het kleine aantal patiënten was er bij clozapine in tegenstelling tot olanzapine op psychoseschalen een significante verbetering ten opzichte van het onderzoeksbegin.
Bijwerkingen.  In een van de placebogecontroleerde onderzoeken werden hallucinaties als bijwerking significant vaker dan bij placebo gemeld. Laboratoriumcontroles, in het bijzonder ook glucose, als ook ECG's, bloeddruk of gewicht toonden geen significante verschillen in vergelijking met placebo. Bij patiënten met schizofrenie heeft olanzapine een verhoogd risico voor diabetes mellitus en hyperlipidemie,48 maar het is niet duidelijk of dit ook voor de lage dosering geldt die patiënten met de ziekte van Parkinson gebruiken. Recent is bekend geworden dat er een verhoogde mortaliteit van olanzapine is bij dementerende patiënten met niet-cerebrovasculaire aandoeningen.
Quetiapine. Werkzaamheid.  Er is één onderzoek bij 20 parkinsonpatiënten en psychose gepubliceerd waarin quetiapine is vergeleken met clozapine.57 Er waren geen significante verschillen ten aanzien van de antipsychotische werking (BPRS en CGI) en de bewegingsstoornis, die onveranderd bleef.
Bijwerkingen.  Van quetiapine is minder bekend over bijwerkingen, omdat er minder onderzoek mee is verricht. Afgezien van sedatie, orthostatische hypotensie (7%), duizeligheid (14%) en zelden toename van de psychose of verwardheid worden weinig bijwerkingen, en dan meestal van voorbijgaande aard, gemeld.39 Alle atypische antipsychotica (en dus ook quetiapine) worden bij patiënten met schizofrenie in verband gebracht met een verhoogd risico van diabetes mellitus, maar het is niet duidelijk of dit ook voor de lage dosering geldt die patiënten met de ziekte van Parkinson gebruiken.

Antiparkinsonmedicatie.  In het verleden, toen levodopa werd geïntroduceerd voor de behandeling van de ziekte van Parkinson, ontstond ook groot optimisme over mogelijke gunstige effecten op het cognitieve functioneren. De effecten van levodopa op specifieke aspecten van informatieverwerking die in psychofysiologisch onderzoek zijn gedocumenteerd, hebben geen duidelijke klinische betekenis. Aspecifieke effecten bijvoorbeeld op alertheid en stemming die al dan niet tot stand komen dankzij de effecten op de motoriek, kunnen in beperkte mate ook het cognitieve functioneren van patiënten gunstig beïnvloeden. Bij patiënten met dementie is de marge voor levodopatherapie echter beperkt, omdat al snel hallucinaties ontstaan en de verwardheid toeneemt. In een geblindeerd onderzoek uit 1977 bij patiënten met de ziekte van Parkinson en preseniele dementie kon echter geen significante werkzaamheid van levodopa op een breed scala van psychiatrische vragenlijsten of het cognitieve functioneren worden getoond.58
De hypothese dat cholinerge deficiëntie een rol speelt bij de ziekte van Parkinson, heeft onderzoek met cholinesteraseremmers die zijn geregistreerd voor de symptomatische therapie bij de ziekte van Alzheimer, bij patiënten met de ziekte van Parkinson geïnspireerd. Zo zijn er onder meer positieve effecten in open onderzoek met (het niet in Nederland geregistreerde) tacrine (Gebu 1995; 29: 113-116) gevonden. Dit middel is echter vanwege de bijwerkingen in vrijwel alle Europese landen van de markt gehaald.
In een gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd èn gekruist onderzoek bij 14 patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie is gedurende tweemaal 10 weken de werkzaamheid van de (nog niet in Nederland geregistreerde) cholinesteraseremmer donepezil onderzocht.59 Het onderzoek omvatte geen zogenoemde 'uitwas'-periode tussen beide behandelperioden. De resultaten toonden dat de gemiddelde toename in de score op de MMSE bij de 6 resterende patiënten die met donepezil werden behandeld 1,8 punten groter was dan bij de 6 patiënten in de placebogroep. Een maat voor globale beoordeling van de klinische toestand liet eveneens een voordeel zien voor de met donepezil behandelde patiënten. Twee van de 8 patiënten die donepezil gebruikten staakten het onderzoek in verband met cholinerge bijwerkingen (duizeligheid, braken en diaree). Volgens een gestructureerde klinische beoordeling en een beoordeling door de verzorgers van patiënten, trad er geen verslechtering van de motorische verschijnselen op ten gevolge van de behandeling met donepezil.59
In een ander gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek bij 16 patiënten met de ziekte van Parkinson en cognitieve stoornissen is eveneens de werkzaamheid van donepezil onderzocht.60 Na ruim 15 weken behandeling bleek dat patiënten die donepezil hadden gebruikt significant waren verbeterd op de geheugensubschaal van een dementiebeoordelingslijst. Er waren geen verschillen met betrekking tot motorische functies en ADL-functies. Vier patiënten werden voortijdig uit het onderzoek genomen vanwege bijwerkingen (twee vanwege perifere cholinerge effecten en een vanwege toegenomen parkinsonisme). Bijwerkingen traden vooral op als hogere doseringen werden gebruikt.
In een gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek bij 120 patiënten met LBD is de werkzaamheid van de cholinesteraseremmer rivastigmine onderzocht.61 De resultaten toonden na 20 weken dat er bij patiënten die waren behandeld met rivastigmine een significante afname (van 30% of meer) van apathie, angst, wanen en hallucinaties was opgetreden in vergelijking met placebo. Cholinerge bijwerkingen deden zich voor in de vorm van misselijkheid (37%), braken (25%), anorexie (19%) en slaperigheid (9%). Evenals met donepezil het geval was, trad er bij gebruik van rivastigmine geen verslechtering van de motoriek op.
Overige middelen.  Met, het als noötropicum bekend staande, piracetam is in een gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek de werkzaamheid onderzocht bij 20 patiënten met de ziekte van Parkinson en duidelijke intellectuele beperkingen.62 Na 12 weken zijn er geen significante effecten gevonden op cognitieve en neurologische meetinstrumenten, maar wel op een subschaal van een functionele maat. Een kwart van de patiënten viel uit, overigens vanwege niet aan de medicatie gerelateerde redenen.

 Werkzaamheid.  Er zijn drie systematische literatuuroverzichten gepubliceerd over de behandeling van depressie bij de ziekte van Parkinson, waarvan er één is opgenomen in de Cochrane-bibliotheek.63-65
In het eerste systematische literatuuroverzicht uit 1995 werden 12, vooral placebogecontroleerde, onderzoeken opgenomen bij in totaal 381 patiënten, van wie de meesten de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson hadden.65 Het doel in 11 van deze onderzoeken, was niet het behandelen van een depressie, maar de behandeling van motorische symptomen met een antidepressivum. De ernst van eventueel aanwezige depressieve symptomen werd in de meeste onderzoeken met behulp van een beoordelingsschaal vastgesteld en soms op basis van de klinische indruk. De onderzoeken werden beoordeeld op kwaliteit (schaal 0-100). Het bleek dat er slechts bij 4 van de 12 onderzoeken sprake was van een score >50 en de kwaliteit van de andere onderzoeken gering tot matig was. Het klinische belang van de resultaten van de vier onderzoeken met een score >50 was echter gering, omdat in deze onderzoeken geen sprake was van een depressie. De onderzoekers concluderen dat de vraag naar de beste medicamenteuze behandeling van depressie bij de ziekte van Parkinson niet kan worden beantwoord. Zij geven aan dat als er een indicatie is voor behandeling met een antidepressivum, de keuze van het middel allereerst zou moeten zijn gebaseerd op het gunstige bijwerkingenprofiel, omdat er geen bewijs is voor een grotere of geringere werkzaamheid van TCA's in vergelijking met de nieuwere antidepressiva (SSRI's).
In het tweede systematische literatuuroverzicht zijn per antidepressivum de beschikbare onderzoeken geordend en besproken.63 Slechts van één antidepressivum, nortriptyline, is een placebogecontroleerd onderzoek verricht dat in de hoogste categorie van wetenschappelijk bewijs valt, hoewel de kwaliteit van dat onderzoek matig is en er geen p-waarden worden vermeld. In het onderzoek werd gebruik gemaakt van een zelfontworpen depressievragenlijst die niet was gevalideerd.66 De onderzoekers concluderen dat nortriptyline mogelijk effectief is bij de behandeling van depressies bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Van alle andere antidepressiva werd geen bewijs van werkzaamheid gevonden. De bewijskracht van dit literatuuroverzicht is beperkt, aangezien het is verschenen in een supplement van een tijdschrift dat niet is onderworpen aan een systeem van 'peer review'.
In het derde systematische literatuuroverzicht, dat is verschenen in de Cochrane-bibliotheek, werden uitsluitend gerandomiseerde onderzoeken opgenomen naar de werkzaamheid en veiligheid van antidepressiva bij de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson.64 Er werden 3 onderzoeken gevonden bij in totaal 106 patiënten. Het eerste onderzoek is het hierboven beschreven onderzoek met nortriptyline.66 Een ander onderzoek werd verricht met citalopram.67 Er was geen verschil in verbetering van de uitslagen op de 'Hamilton Depression Rating Scale' (een maat voor de ernst van de depressie) tussen citalopram en placebo te zien, na een behandelfase van zes weken en evenmin na 52 weken voortgezette behandeling. Het derde onderzoek is alleen in 'abstract'-vorm verschenen en wordt verder niet besproken. De onderzoekers concluderen op basis van dit literatuuronderzoek dan ook dat er onvoldoende gegevens zijn om aanbevelingen te kunnen doen voor de medicamenteuze behandeling van depressie bij de ziekte van Parkinson.
Behoudens bovenstaande systemische literatuuroverzichten is er recent nog een placebogecontroleerd onderzoek met sertraline bij 12 patiënten gepubliceerd.68 In dit onderzoek dat voortijdig werd afgebroken omdat onvoldoende patiënten konden worden ingesloten, werd geen verschil in respons op de Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (een andere veel gebruikte maat voor de ernst van de depressie) gevonden tussen sertraline en placebo.
Ten slotte is er nog een gerandomiseerd onderzoek gepubliceerd waarin de werkzaamheid van amitriptyline (in doseringen van 25-75 mg/dag) en fluoxetine (20 mg/dag) met elkaar zijn vergeleken.69 Van 58 van de 77 patiënten konden de gegevens worden geanalyseerd. De resultaten toonden na 12 maanden een significant grotere werkzaamheid van amitriptyline dan van fluoxetine. Daarnaast was de uitval van patiënten die amitriptyline gebruikten vanwege bijwerkingen ongeveer 15%, tegenover 0% bij fluoxetine.
Bijwerkingen.  In het algemeen heeft men bij gebruik van antidepressiva bij patiënten met de ziekte van Parkinson te maken met twee soorten specifieke bijwerkingen, namelijk die op de motorische symptomen en die op de cognitie. Omdat patiënten met de ziekte van Parkinson meestal ouder zijn, zouden zij gevoeliger kunnen zijn voor bepaalde anticholinerge bijwerkingen van TCA's. Daarentegen zijn er op theoretische gronden zorgen over het verergeren van parkinsonisme en motorische symptomen bij gebruik van SSRI's.70 SSRI's verhogen de beschikbaarheid van serotonine ook in het nigrostriatale systeem. Hierdoor worden 5-HT_2A-receptoren op de cellichamen van de dopaminerge neuronen gestimuleerd. Dit kan leiden tot een verminderde afgifte van dopamine ter hoogte van het corpus striatum. Er bestaan meldingen en overzichtsartikelen over exacerbatie van motorische symptomen tijdens behandeling met SSRI's.71 72 Er zijn echter zeer weinig gegevens beschikbaar over de incidentie van deze bijwerkingen, zodat de klinische relevantie hiervan niet kan worden vastgesteld. Wel is er in een observationeel onderzoek vastgesteld dat toepassing van SSRI's bij patiënten met de ziekte van Parkinson leidde tot een toename van het gebruik van antiparkinsonmiddelen.73
Op theoretische gronden kan worden verwacht dat de anticholinerge bijwerkingen van TCA's negatieve gevolgen kunnen hebben voor de cognitie. In de richtlijn van de 'American Psychiatric Association' (APA) voor de behandeling van depressie bij volwassenen en in de richtlijn van de 'American Academy of Neurology' (AAN) wordt om die reden de voorkeur aan SSRI's gegeven als eerstekeuzebehandeling voor depressie bij patiënten met de ziekte van Parkinson.74 75 Er is echter geen gerandomiseerd onderzoek beschikbaar waarin deze nadelige gevolgen voor de cognitie zijn aangetoond.
Voorts kan orthostatische hypotensie een probleem vormen bij de behandeling van oudere patiënten met TCA's.76 77 Er zijn geen gegevens bekend over het voorkomen daarvan bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
Interacties.  De productinformatie van TCA's bevat de waarschuwing dat TCA's de werking van parasympathicolytica kunnen versterken door versterking van de anticholinerge werking. De klinische relevantie van deze interactie is echter niet bekend. Op theoretische gronden geldt dat vooral een combinatie van TCA's met andere centraal anticholinerg werkende middelen kan leiden tot cognitieve verslechtering.
In de bijsluiterinformatie van selegiline wordt geadviseerd het middel niet te combineren met SSRI's of TCA's, vanwege het potentiële gevaar van een serotoninesyndroom. In een retrospectieve analyse van ruim 4.500 gebruikers van deze combinatie, kwam naar voren dat er bij 11 patiënten (0,24%) sprake was van symptomen die zouden kunnen passen bij het serotoninesyndroom en dat er bij twee patiënten (0,04%) sprake was van ernstige symptomen.78 Van de 57 meldingen die bij de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) over bijwerkingen ten gevolge van de combinatie van selegiline met een antidepressivum bekend zijn, waren er 27 behandeld met een TCA, 27 met een SSRI, één met venlafaxine en twee met trazodon. Drie fatale complicaties waren gerapporteerd: bij twee van deze patiënten werd amitriptyline gebruikt en bij één protriptyline (niet in Nederland geregistreerd).78 Echter ook van de combinatie van een SSRI met selegiline zijn serotoninesyndromen met fatale afloop beschreven.79 80 Voorts zijn serotoninesyndromen beschreven van de combinaties selegiline en nortriptyline,81 selegiline en fluoxetine70 79 82 83 en levodopa en een SSRI83.
De combinatie van selegiline en moclobemide kan wegens blokkade van zowel mono-amino-oxidase (MAO-) A als MAO-B leiden tot een zogenoemde kaasreactie, een levensbedreigende hypertensieve crisis als gevolg van het feit dat tyramine uit voedingsmiddelen niet meer adequaat kan worden afgebroken en daardoor in de circulatie terecht kan komen.
Er is een casuïstische mededeling verschenen van visuele hallucinaties bij gelijktijdig gebruik van paroxetine en de combinatie levodopa/carbidopa.84