De ziekte van Parkinson I. Behandeling van motorische complicaties


onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

Bij de ziekte van Parkinson is sprake van degeneratie van onder meer dopaminerge neuronen waardoor er een dopaminetekort ontstaat, met dientengevolge toename van rigiditeit, bradykinesie en/of tremor. Het primaire doel van de medicamenteuze behandeling is om de patiënt optimaal te laten functioneren, waarbij een secundair doel is het uitstellen van langetermijncomplicaties. Er bestaan inmiddels zes geneesmiddelen(groepen) waaruit een keuze kan worden gemaakt. Levodopa is in de praktijk echter nog steeds het meest effectieve middel (Gebu 2003; 37: 63-70).

 


Terug naar boven

Met een prevalentie van ongeveer 1% bij personen van 55 jaar en ouder,1 2 is de ziekte van Parkinson één van de meest voorkomende neurodegeneratieve aandoeningen bij ouderen.3 Geschat wordt dat in Nederland bij ruim 25.000 patiënten de diagnose ziekte van Parkinson is gesteld. De kenmerkende symptomen zijn rigiditeit, tremor in rust, brady- of hypokinesie en stoornissen van houding en balans. De ziekteverschijnselen leiden tot beperkingen in de activiteiten van het dagelijks leven.4 Behalve motorische symptomen komen ook veel psychische symptomen en complicaties voor, zoals depressie, psychose en dementie.5 6 Voorts komen symptomen voor van autonome dysfunctie, zoals urge-incontinentie, impotentie en orthostatische duizeligheid. Aan de psychische verschijnselen en complicaties bij de ziekte van Parkinson wordt in één van de volgende nummers aandacht besteed.
De diagnose is gebaseerd op de aanwezigheid van de hoofdsymptomen rigiditeit met bradykinesie en/of rusttremor, waarbij er altijd rigiditeit aanwezig moet zijn.6 Het voordeel van deze criteria is dat deze, mits correct toegepast, in 90% van de gevallen een juiste diagnose mogelijk maken en een onderscheid maken tussen de ziekte van Parkinson en andere neurodegeneratieve aandoeningen, zoals multipele systeem atrofie (MSA) en progressieve supranucleaire blikverlamming (PSP).6 7 Een klein deel van de patiënten met de ziekte van Parkinson zal deze diagnose ten onrechte hebben gekregen.8 9 Eén van de ondersteunende criteria voor de diagnose ziekte van Parkinson is een goede respons op levodopa. Bij patiënten die niet op hoge dosering (minimaal 1000 mg/dag) levodopa reageren, zal derhalve een andere diagnose moeten worden overwogen.
Medicamenteuze interventies vormen de belangrijkste mogelijkheden van therapie. In dit artikel komen achtereenvolgens de pathofysiologie, de medicamenteuze therapie en daarna de diverse antiparkinsonmiddelen aan de orde. Per groep wordt aandacht besteed aan middelen, werkingsmechanisme, werkzaamheid, bijwerkingen en interacties. Ten slotte volgt een plaatsbepaling.

 




Terug naar boven

Middelen en werkingsmechanisme. Verhoging van de hoeveelheid dopamine in de hersenen heeft een gunstig effect op de ziekteverschijnselen die berusten op een dopaminetekort. Dopamine passeert de bloed-hersenbarrière niet, in tegenstelling tot levo(L)-dopa, een voorloper van dopamine (zie figuur).


Toelichting bij figuur
3-OMD: 3-O-methyldopa
COMT: catechol-O-methyltransferase
AADC: aromatisch-aminozuurdecarboxylase
MAO: mono-amino-oxidaseremmer
DOPAC: dihydroxyfenylazijnzuur
3-MT: methoxytyramine
HVA: hpmpvanillinezuur.

Daarom wordt levodopa toegediend, dat in combinatie met een perifeer actieve decarboxylaseremmer (benserazide of carbidopa) wordt gegeven. Deze enzymremmers passeren de bloed-hersenbarrière niet. In de hersenen wordt levodopa vervolgens door decarboxylase omgezet in dopamine. Zolang er nog voldoende dopamineproducerende cellen zijn, kan de geproduceerde dopamine worden opgeslagen of gelijkmatig worden afgegeven in de synapsspleet.
Door toevoeging van een decarboxylaseremmer wordt perifere omzetting van levodopa in dopamine voorkomen, waardoor een grotere hoeveelheid levodopa uiteindelijk de hersenen bereikt en waardoor minder perifere bijwerkingen, zoals hypotensie en misselijkheid, door dopamine optreden.4 6 Alle huidige levodopa-preparaten bevatten een gestandaardiseerde hoeveelheid decarboxylaseremmer.
Van levodopa is een aantal farmaceutische formuleringen in de handel: capsules en tabletten (beide met een gewone werking), disperstabletten (snelle werking) en capsules met gereguleerde afgifte (verlengde werkingsduur maar afgenomen biologische beschikbaarheid tot 70%).
Werkzaamheid. Toen levodopa aan het eind van de jaren zestig van de vorige eeuw op de markt kwam, werd de werkzaamheid van nieuwe geneesmiddelen niet onderzocht in gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken. De werkzaamheid van levodopa is daarom ook niet vastgesteld in dergelijke onderzoeken. Levodopa blijkt in de praktijk echter het meest effectieve middel voor de behandeling van de ziekte van Parkinson.4 6 14-16 Levodopa heeft een goed effect op de bradykinesie en rigiditeit. Het effect op de rusttremor is wisselend. Gestoorde houdingsreflexen en de daaruit voortvloeiende balansstoornissen reageren slecht op levodopa.4
Bijwerkingen.
 Motorische bijwerkingen. De motorische symptomen van de ziekte van Parkinson vertonen de eerste jaren een goede respons op levodopa. De nog aanwezige dopamineproducerende cellen vormen een goede buffer voor de opslag van geproduceerd dopamine. De respons is dan ook nog stabiel en onafhankelijk van het tijdstip van inname. Met de progressie van de ziekte van Parkinson ontwikkelen patiënten een respons die afhankelijk wordt van het tijdstip van levodopa-inname, waarmee de zogenoemde motorische complicaties beginnen. Deze komen veel voor. In het algemeen treden 5-10 jaar na de aanvang van de ziekte responsfluctuaties op. Aanvankelijk is het optreden daarvan voorspelbaar omdat het samenhangt met het tijdstip van inname van de voorafgaande dopaminerge medicatie, maar later niet meer. Binnen twee jaar na het starten van levodopa, ontwikkelt bijna de helft van de patiënten wearing-off-verschijnselen. Bijna een derde van de patiënten krijgt last van dyskinesieën, en on-off-verschijnselen ontstaan bij 20-50% van de patiënten (zie verder).17 Er is dus een relatie tussen het moment van starten van de therapie met levodopa en het optreden van motorische responsfluctuaties. In eerste instantie worden de motorische complicaties veroorzaakt door een toenemende degeneratie van de presynaptische dopaminerge neuronen. Daarom is in het verloop van de ziekte het geven van geneesmiddelen met een lange uitscheidingshalveringstijd, zoals dopamineagonisten van steeds groter belang omdat hiermee de tekortschietende buffercapaciteit van deze neuronen deels kan worden gecompenseerd.
In de meest lichte vorm manifesteren deze complicaties zich als het wearing-off-verschijnsel, waarbij het effect van levodopa verdwijnt voordat de volgende dosering moet worden ingenomen. De meest ernstige vorm van motorische complicaties zijn het op momenten (in relatie tot het tijdstip van inname van levodopa) ongewild optreden van on-off-verschijnselen, waarbij patiënten het ene moment vrij kunnen bewegen (on) om daarna plotseling te verstarren (off), hetgeen volledig onafhankelijk van de tijdstippen van medicatie-inname lijkt op te treden.18 In de praktijk is het verband tussen het tijdstip van optreden van on- en off-verschijnselen echter vaak moeilijk te zien ten gevolge van de frequente levodopadoseringen, de soms wisselende absorptie vanuit het duodenum en invloeden van allerlei andere factoren, zoals vermoeidheid, stress of bezigheden. De motorische complicaties kunnen zich ook manifesteren als onwillekeurige bewegingen, de zogenoemde dyskinesieën. Er zijn drie soorten dyskinesieën. Ten eerste, de piekdosisdyskinesie, waarbij de onwillekeurige bewegingen optreden als de plasmaconcentratie van levodopa het hoogste is. Ten tweede, de bifasische dyskinesie, waarbij de dyskinesie optreedt aan het begin en aan het einde van de werkingsduur. Er zijn dan geen dyskinesieën als de plasmalevodopaconcentratie zijn hoogste waarde bereikt. Ten slotte is er een dyskinesie die uitsluitend optreedt wanneer een dosis levodopa zijn effectiviteit heeft verloren, hetgeen zich meestal als een verkramping van voeten en tenen manifesteert, de zogenoemde dystonie.6 18 Dyskinesieën treden meestal op als onderdeel bij on-off-fenomenen.6
Andere bijwerkingen. Gebruik van levodopa bij patiënten met cognitieve stoornissen kan psychiatrische complicaties veroorzaken, zoals levendige dromen of nachtmerries, hallucinaties en psychosen.19 20 Omdat levodopa ook perifeer wordt omgezet in dopamine, ontstaan perifeer ook bijwerkingen, zoals anorexie, obstipatie, duizeligheid, orthostatische hypotensie, hartritmestoornissen, misselijkheid en braken. Er treedt meestal in de loop van enkele dagen tot weken gewenning op voor deze perifere bijwerkingen, zodat dit typisch vroege bijwerkingen zijn.4 Er zijn twee gevallen beschreven waar bij het plotseling staken van levodopa een maligne neuroleptica-achtig syndroom is waargenomen.21
Misselijkheid kan worden behandeld met domperidon, een anti-emeticum dat dopamine-antagonistisch werkt en de bloed-hersenbarrière niet passeert. Patiënten met de ziekte van Parkinson kunnen beter geen metoclopramide gebruiken, omdat dit ook centraal de dopaminereceptoren blokkeert, waardoor de verschijnselen kunnen verergeren.22  Domperidon passeert alleen bij heel jonge kinderen de bloed-hersenbarrière, maar heeft bij volwassenen bij een dosering tot 100 mg per dag geen centrale effecten.
Interacties.21 23-25  De volgende middelen en groepen geneesmiddelen kunnen het antiparkinsoneffect van levodopa tegengaan: klassieke antipsychotica (zoals chloorpromazine en haloperidol, vanwege blokkade van de D2-receptor antagoneren deze de werking van levodopa en geven ze extrapiramidale bijwerkingen), anti-emetica met fenothiazinestructuur (zoals metoclopramide, prochloorperazine en trifluoperazine, vanwege blokkade D2-receptor antagoneren deze de werking van levodopa en geven ze extrapiramidale bijwerkingen), opiaten, centraalwerkende antihypertensiva (zoals methyldopa, binding aan enzym decarboxylase). Anticholinergica kunnen de snelheid van de absorptie van levodopa verminderen. Metoclopramide verhoogt weliswaar de snelheid van absorptie, maar gezien de centrale effecten wordt geadviseerd dit middel niet te gebruiken.
Gelijktijdig gebruik van levodopa en ijzerzouten (voor de behandeling van bloedarmoede) kan de absorptie van levodopa doen afnemen, waarschijnlijk door vorming van slecht oplosbare complexen. Geadviseerd wordt om in dit geval levodopa twee uur voor het ijzerzout in te nemen.
Eiwitrijke maaltijden kunnen de effectiviteit van levodopa doen verminderen, door competitie voor transporteiwitten van de bloed-hersenbarrière tussen levodopa en grote neutrale aminozuren uit de maaltijd.

 


Terug naar boven

Middelen. Er zijn verschillende dopamine-agonisten in de handel, die zijn geregistreerd voor de behandeling van de ziekte van Parkinson. De eerste dopamine-agonisten waren de ergotderivaten bromocriptine, lisuride en pergolide. Later zijn hier de non-ergotderivaten ropinirol, pramipexol en cabergoline bijgekomen. Cabergoline is in Nederland niet geregistreerd voor de behandeling van de ziekte van Parkinson. Voorts is apomorfine, een parenteraal (subcutaan) toe te dienen dopamine-agonist, beschikbaar in Nederland en geregistreerd voor de behandeling van at random off-perioden (Gebu 2000; 34: 111-112).6 Apomorfine wordt echter bij orale toediening direct in de lever gemetaboliseerd. Ook leidt orale toediening tot misselijkheid en braken. Deze dopamine-agonist wordt daarom alleen parenteraal gegeven26 27, vooral bij onvoorspelbare off-perioden, en dient in het begin van de behandeling met domperidon te worden gecombineerd. In de praktijk wordt apomorfine ook via een pomp toegepast als patiënten orale medicatie niet in kunnen nemen, zoals in de postoperatieve situatie.
Werkingsmechanisme. De dopamine-agonisten stimuleren rechtstreeks vooral de postsynaptische dopaminereceptoren.6 14 Farmacologisch zijn er een aantal verschillen tussen de oudere (ergot) en nieuwere (non-ergot) dopamine-agonisten, maar de klinische betekenis van deze verschillen is onbekend.6 Apomorfine is de sterkst werkzame dopamine-agonist.
Werkzaamheid. Dopaminereceptoragonisten zijn effectief in verschillende stadia van de ziekte van Parkinson. Net zoals bij levodopa neemt ook het effect van dopamine-agonisten als monotherapie na verloop van tijd af, hetgeen wel wordt toegeschreven aan een verslechtering van de ziekte.
Apomorfine is echter vanwege de noodzaak tot parenterale toediening gereserveerd voor de behandeling van off-verschijnselen in de latere stadia van de ziekte, en wordt niet als eerste behandeling toegepast. Er zijn beperkte aanwijzingen dat andere toedieningsvormen, zoals de intranasale, transdermale, rectale en sublinguale, een gelijke werkzaamheid bezitten als de parenterale.28-33 Als men apomorfine via deze farmaceutische formuleringen toedient, moet men zich realiseren dat hier sprake is van 'unlicensed'-gebruik (Gebu 2000; 34: 139-147)
Monotherapie. Voor zowel ropinirol (Gebu 1998; 32: 9-10) als pramipexol (Gebu 1999; 33: 33) is aangetoond dat ze in gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken de verschijnselen van de ziekte van Parkinson effectief verminderen. De laatste jaren zijn er een aantal gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd, waaruit blijkt dat het risico van motorische complicaties bij vroeg starten van antiparkinsontherapie in monotherapie met de dopamine-agonisten ropinirol (vijf jaar) en pramipexol (twee jaar) significant geringer is dan bij starten van de therapie met levodopa (cumulatieve incidentie dyskinesieën 20% vs. 45%34  resp. 10% vs. 30%35). Dopamine-agonisten waren wel minder effectief in het bestrijden van de verschijnselen van de ziekte van Parkinson dan levodopa en bijwerkingen, zoals hallucinaties en slaperigheid, werden significant vaker gemeld. In de praktijk wordt met name bij patiënten <65-70 jaar begonnen met een dopamine-agonist.36  Deze patiënten hebben een grote kans een lange periode te leven met de verschijnselen van de ziekte van Parkinson en hebben daardoor een groter risico van het ontwikkelen van de moeilijk behandelbare langetermijncomplicaties. Oudere patiënten hebben een lager risico en op theoretische gronden meer kans op verwardheid met name als de cognitieve functies zijn afgenomen en kunnen daarom beter met het effectievere levodopa worden behandeld. Het gunstige langetermijneffect van dopamine-agonisten is ook beschreven voor bromocriptine.37
Combinatietherapie. Traditioneel worden dopamine-agonisten toegevoegd aan levodopa bij de behandeling van motorische complicaties. Het gunstige effect op de langetermijncomplicaties van dopamine-agonisten berust op een aantal voordelen van deze geneesmiddelen ten opzichte van levodopa. Ten eerste is de uitscheidingshalveringstijd van dopamine-agonisten langer, waardoor het middel langer werkt. Het wearing-off-verschijnsel kan daarom effectief worden behandeld door een dopamine-agonist aan levodopa toe te voegen. Ten tweede is de werking van dopamine-agonisten, in tegenstelling tot levodopa, onafhankelijk van de presynaptisch degenererende dopaminerge neuronen.34 35
Van alle dopamine-agonisten zijn systematische literatuuronderzoeken gepubliceerd over de werkzaamheid en bijwerkingen van het toevoegen van dopamine-agonisten aan levodopa bij de behandeling van langetermijncomplicaties.38-43 Van lisuride zijn hierover ook gegevens beschikbaar, maar de aantallen onderzochte patiënten zijn te gering om conclusies te kunnen trekken.44 Het onderzoek met bromocriptine naar langetermijneffecten heeft teveel methodologische beperkingen om tot een uitspraak te kunnen komen.43  Alle overige dopamine-agonisten verminderden in vergelijking met levodopa het aantal uren off (1,2-1,8 uur), de parkinsonverschijnselen en de complicaties. Tevens kon door de toevoeging van agonisten de levodopadosis worden verlaagd (met ongeveer 115-184 mg/dag). Dit gunstige effect van de dopamine-agonisten ging wel gepaard met meer dyskinesieën (odds ratio 1,9-6) en bijwerkingen, zoals misselijkheid en hallucinaties (in vergelijking met placebo 14 vs. 3%, 17 vs. 7%).28 40-42 In de praktijk blijkt dat de bijwerkingen van dopamine-agonisten niet altijd zijn te bestrijden met dosisverlaging of ze zijn niet altijd passagère.
Continue subcutane toediening van apomorfine via een draagbaar infuuspompje zorgt voor een reductie van de off-tijd van circa 50%. Vervolgonderzoeken tot acht jaar lieten zien dat dit gunstige effect op de off-tijd langdurig aanhoudt. Na subcutane toediening werkt apomorfine na 4-12 minuten en is daarom geschikt als snelle behandeling van off-perioden.45
Vergelijkend onderzoek met dopamine-agonisten. Er zijn diverse systematische literatuuroverzichten gepubliceerd die de werkzaamheid van een aantal dopamine-agonisten hebben vergeleken met bromocriptine bij de behandeling van levodopa geïnduceerde motorische complicaties.44 46-49 Pergolide is werkzamer in het verbeteren van de verschijnselen van de ziekte van Parkinson dan bromocriptine. Er konden echter geen conclusies worden getrokken over het effect op door levodopa geïnduceerde motorische complicaties. De bijwerkingen en reductie in levodopadosis waren vergelijkbaar tussen bromocriptine en pergolide.47
Pramipexol48 en ropinirol49 zijn even effectief als bromocriptine ten aanzien van het verbeteren van de off-tijd, reductie van de dosis levodopa en verbetering van de parkinsonverschijnselen. Wel hadden deze vergelijkende onderzoeken te weinig patiënten om belangrijke klinische uitkomsten aan te kunnen tonen.48 49 Ropinirol gaf minder klachten over misselijkheid dan bromocriptine.49 Pergolide is voorts in verband gebracht met hartklepafwijkingen.

Levodopa blijkt in de praktijk echter het meest effectieve middel voor de behandeling van de ziekte van Parkinson.

Bijwerkingen. De meeste bijwerkingen van dopamine-agonisten zijn vergelijkbaar met levodopa.6 Naast perifere bijwerkingen, zoals orthostatische hypotensie, misselijkheid en braken, kunnen ook psychiatrische bijwerkingen zoals hallucinaties, psychosen en verwardheid optreden.50 De perifere bijwerkingen zijn meestal van voorbijgaande aard. Om bijwerkingen zoveel mogelijk te reduceren, wordt geadviseerd om dopamine-agonisten zo laag mogelijk te starten en langzaam te verhogen tot het gewenste therapeutische effect. Door dopamine-agonisten te combineren met domperidon, is een snellere titratie mogelijk.51  Andere bijwerkingen van dopamine-agonisten zijn onder meer obstipatie, oedeem van de onderste extremiteiten en het fenomeen van Raynaud.50 Retroperitoneale fibrose is een zeldzaam nevenverschijnsel van de ergotderivaten pergolide en bromocriptine.50 52
In vergelijking met levodopa treden psychiatrische bijwerkingen vaker op.34 35 Bij automobilisten die pramipexol en ropinirol gebruiken, is gemeld dat zij achter het stuur in slaap kunnen vallen.53 Aanvankelijk werd gesuggereerd dat deze bijwerking alleen bij deze agonisten zou optreden, maar het kan bij alle agonisten en bij levodopa optreden. Slaperigheid overdag treedt echter vaak op bij patiënten met de ziekte van Parkinson en kan worden veroorzaakt door alle dopaminomimetica.54 De plotselinge slaapaanvallen komen juist bij deze slaperige mensen voor, zodat inmiddels in de praktijk de regel wordt aangehouden dat patiënten met agonisten wel auto mogen rijden als zij geen last hebben van slaperigheid overdag.

In de praktijk wordt met name bij patiënten <65-70 jaar begonnen met een dopamine-agonist.

De meest voorkomende bijwerking bij continue subcutane toediening van apomorfine is het optreden van subcutane noduli. Het ontstaan van deze knobbeltjes kan worden voorkomen door regelmatig op een andere plek te injecteren en/of de concentratie apomorfine te verlagen tot 5 mg/ml. Perifere bijwerkingen, zoals misselijkheid, braken en orthostatische hypotensie, kunnen meestal volledig worden voorkomen met domperidon. Na drie tot zes weken ontstaat in het algemeen tolerantie voor de perifere bijwerkingen, waarmee wordt bedoeld dat herhaalde toediening leidt tot afname van deze bijwerkingen. Psychiatrische complicaties worden zelden waargenomen bij gebruikers van apomorfine,45 maar verwardheid, agitatie of een bestaande psychose kan verergeren.
Interacties.21 23-25  Bromocriptine en lisuride kunnen de werking van antihypertensiva beïnvloeden. De serumconcentratie van bromocriptine kan worden verhoogd door erytromycine. Gelijktijdig gebruik van klassieke antipsychotica (dopamine-antagonisten) moet worden vermeden. Bij gelijktijdige toediening van cimetidine neemt de metabole klaring van pramipexol met ongeveer een derde af. De renale klaring neemt ook af bij gelijktijdige toediening van amantadine, digoxine, diltiazem, kinidine, ranitidine, triamtereen, trimethoprim en verapamil.

 


Terug naar boven

Werkingsmechanisme en middelen. Levodopa wordt perifeer niet alleen gemetaboliseerd door decarboxylase, maar ook door het enzym catechol-O-methyltransferase (COMT). COMT breekt levodopa af tot de inactieve metaboliet 3-O-methyldopa (3-OMD). Deze inactieve metaboliet kan de opname van levodopa in de hersenen competitief remmen. Zelfs als levodopa wordt gecombineerd met decarboxylase, dan bereikt nog steeds maximaal 10% van een dosis de hersenen.6 De hoeveelheid levodopa die de hersenen bereikt, wordt daarom verhoogd als levodopa wordt gecombineerd met een COMT-remmer.
Er zijn twee geneesmiddelen die de activiteit van COMT in de periferie remmen: tolcapon en entacapone.6 Tolcapon is in 1998 in Nederland uit de handel genomen na meldingen van fulminant leverfalen (Gebu 1998; 32: 143 en Gebu 1999; 33: 7).55 Entacapone is geregistreerd voor de behandeling, in combinatie met levodopa/benseraside of levodopa/carbidopa van wearing-off-verschijnselen (zogenoemde end-of-dose-verschijnselen) bij de ziekte van Parkinson. Het middel dient gelijktijdig te worden ingenomen met de dosis levodopa/benseraside of levodopa/carbidopa. Op theoretische gronden zou er met dit middel een minder fluctuerend beloop van de aandoening mogelijk zijn, vanwege de lange uitscheidingshalveringstijd.
Werkzaamheid. Er is een aantal gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken gedaan die het effect van entacapone, toegevoegd aan levodopa, hebben onderzocht bij patiënten met wearing-off-verschijnselen.56-58 Na 24 weken bleek dat het effect van levodopa met een COMT-remmer per dag 1-1,5 uur langer aanhield.56 57  De dosis levodopa kon gemiddeld met 16% worden gereduceerd in een onderzoek57 en met 18% in een ander onderzoek58.
Bijwerkingen. De bijwerkingen bij het gebruik van COMT-remmers zijn met name het gevolg van verhoogde beschikbaarheid van levodopa. COMT-remmers versterken daardoor de dopaminerge bijwerkingen van levodopa, zoals misselijkheid en braken, hypotensie, hallucinaties en dyskinesieën. Deze bijwerkingen verminderen als de dosis van de COMT-remmer of van levodopa wordt verlaagd. Een gele verkleuring van de urine komt frequent voor bij het gebruik van entacapone.4 6 58
Interacties.21 23-25  Gelijktijdig gebruik van MAO-remmers, tricyclische antidepressiva, noradrenaline-heropnameremmers, en middelen die door COMT worden gemetaboliseerd, zoals dopamine en apomorfine, wordt niet aangeraden door de fabrikant. Voor apomorfine geldt dit ook, maar uit één onderzoek komt naar voren dat dit geen praktisch probleem vormt.59 Voorzichtigheid is geboden met middelen die orthostatische hypotensie kunnen veroorzaken. Entacapone kan met ijzerpreparaten niet-resorbeerbare complexen vormen. Het wordt aangeraden de middelen om de 2-3 uur in te nemen.

 


Terug naar boven

Werkingsmechanisme. Selegiline is een irreversibele, selectieve remmer van het enzym mono-amino-oxidase-B (MAO-B), dat dopamine in de hersenen afbreekt. Selegiline verhoogt hierdoor de dopamineconcentratie in het centrale zenuwstelsel.4
Werkzaamheid.
Vroege therapie. De resultaten van een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek toonden dat bij behandeling van nieuwe patiënten met selegiline in het vroege stadium van de ziekte van Parkinson, de start van levodopatherapie met negen maanden kon worden uitgesteld in vergelijking met placebo.17 60-62 De vervolgonderzoeken toonden evenwel dat patiënten die aanvankelijk met selegiline waren gestart even vaak langetermijncomplicaties, zoals dyskinesieën, ontwikkelden als patiënten die levodopa hadden gekregen.62
Het effect van selegiline op de motorische complicaties is onderzocht bij 96 patiënten die levodopa gebruikten. De deelnemers werden gerandomiseerd naar een behandeling met selegiline plus levodopa of placebo plus levodopa. Verbetering van de verschijnselen van de ziekte van Parkinson werd gemeld door 29 (58%) selegilinegebruikers en door 12 (26%) van de patiënten die placebo kregen, hetgeen significant verschilde. De klinische relevantie van dit voordeel is echter beperkt. Er was geen significante verbetering in de objectieve kwaliteit van de on-tijd. De dagelijkse levodopadosis kon worden verlaagd met 17% in de selegiline- en met 7% in de placebogroep.63 De genoemde effecten van selegiline worden als bescheiden beoordeeld.
Bijwerkingen. Selegiline kan euforie en slapeloosheid veroorzaken. Deze bijwerkingen worden verklaard door de amfetamine-achtige metabolieten van selegiline.64 Andere bijwerkingen van selegiline zijn hallucinaties, toename van dyskinesieën en verwardheid.
Het gebruik van selegiline is in verband gebracht met een verhoogde cardiovasculaire mortaliteit.65 Het onderzoek waaraan deze associatie werd ontleend, had echter een aantal tekortkomingen. Zo konden patiënten opnieuw worden gerandomiseerd, werd de doodsoorzaak niet vastgesteld, en was de statistische analyse niet juist uitgevoerd.66-68 Het gevolg van dit onderzoek was onder meer dat in Nederland het gebruik van selegiline sterk afnam. Sommige, latere onderzoeken vonden geen verband tussen het gebruik van selegiline en een verhoogde mortaliteit.69-72 Van belang is wel dat de mortaliteitsgegevens betrekking hadden op een populatie van fragiele ouderen en in dit opzicht beter de dagelijkse praktijk benadert65 dan de naar aanleiding van dit onderzoek verschenen meta-analyse71. Daarin werd namelijk gebruik gemaakt van onderzoekspopulaties waarin relatief gezonde patiënten met de ziekte van Parkinson waren ingesloten. In een ander overzichtsartikel van bijwerkingen van selegiline wordt geconcludeerd dat er wel sprake is van een verhoogd risico van cardiovasculaire bijwerkingen.73
Interacties.21 23-25 Gelijktijdig gebruik van sympathicomimetica, centraaldempende stoffen en alcohol wordt ontraden. Het middel dient niet te worden gecombineerd met serotonergwerkende antidepressiva (SSRIs, clomipramine, imipramine, trazodon en venlafaxine), MAO-remmers, pethidine en triptanen.

 


Terug naar boven

Werkingsmechanisme. Amantadine wordt toegepast bij influenza A, waarvan ooit bij toeval is ontdekt dat het een gunstig effect op de symptomen van de ziekte van Parkinson heeft.74 Amantadine is een N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-receptorantagonist met anticholinerge en dopaminerge effecten.75
Bij sommigen bestaat de indruk dat het effect van amantadine bij de ziekte van Parkinson hooguit negen maanden duurt. Dit is echter een misverstand en berust op een inadequate interpretatie van het eerste onderzoek waarin de gunstige werking van amantadine is beschreven.74 De auteurs hadden hun onderzoek na negen maanden gestopt en beschreven dat amantadine tot die tijd werkzaam was gebleken. Dit is later zodanig uitgelegd dat het middel niet langer werkzaam was. Inmiddels staat vast dat het effect van amantadine langer aanhoudt.76
Werkzaamheid. Monotherapie. Gebruik van amantadine leidt bij ongeveer twee derde van alle patiënten tot verbetering van de akinesie, rigiditeit en tremor.6 Dit gunstige effect is ook gevonden als amantadine wordt gecombineerd met levodopa.77
Bij het ontstaan van levodopageïnduceerde motorische complicaties speelt hyperactiviteit van NMDA-receptoren in het striatum een rol. In een dubbelblind placebogecontroleerd en gekruist onderzoek bij 18 patiënten bleek dat het gebruik van amantadine de dyskinesieën met 60% reduceerde.78 Ook de motorische complicaties, gebaseerd op dagboekscores van de deelnemers, verbeterden. Dit gunstige effect hield ten minste een jaar aan.79 Deze kleine onderzoeken suggereren dat langetermijncomplicaties verbeteren als amantadine wordt toegevoegd aan levodopa.78
Bijwerkingen. De belangrijkste bijwerkingen van amantadine zijn verwardheid, hallucinaties en slapeloosheid. De perifere neveneffecten zijn enkeloedeem en livedo reticularis, een marmerachtige paarsrode verkleuring van de huid. Droge mond en visusstoornissen kunnen ook optreden en zijn mogelijk een gevolg van het anticholinerge effect. Amantadine moet nooit abrupt worden gestaakt, omdat dit kan leiden tot een sterke verslechtering van de verschijnselen van de ziekte van Parkinson.6
Interacties.21 23-25  De bijwerkingen van anticholinergica en geneesmiddelen met anticholinerge werkingen (niet per se zijnde anticholinergica) kunnen worden versterkt.

 



1. Rijk MC de, Breteler MMB, Graveland GA, Ott A, Grobbee DE, Meche FG van de, et al. Prevalence of Parkinson's disease in the elderly: the Rotterdam study. Neurology 1995; 45: 2143-2146. 
2. Vijver DA van de, Roos RA, Jansen PA, Porsius AJ, Boer A de. Estimation of incidence and prevalence of Parkinson's disease in the elderly using pharmacy records. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2001; 10: 549-554. 
3. Zhang ZX, Roman GC. Worldwide occurrence of Parkinson's disease: an updated review. Neuroepidemiology 1993; 12: 195-208. 
4. Hilten JJ van, Roos RAC. Farmacotherapie bij de ziekte van Parkinson. Ned Tijdschr Geneeskd 1999; 143: 234-240. 
5. Eichhorn T, Moller J, Mrass G, Pohl M. Neuropsychiatric complications of Parkinson's disease. In: LeWitt P, Oertel W (eds.). Parkinson's disease. The treatment options. London: Martin Dunitz Ltd. 1999: 51-62. 
6. Olanow CW, Watts RL, Koller WC. An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson's disease (2001): treatment guidelines. Neurology 2001; 56: S1-S88. 
7. Pogarell O, Oertel W. Parkinsonian syndromes and Parkinson's disease: diagnosis and differential diagnosis. In: LeWitt P, Oertel W (eds.). Parkinson's disease. The treatment options. London: Martin Dunitz Ltd. 1999: 1-10. 
8. Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson's disease: a clinico- pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55: 181- 184. 
9. Hughes AJ, Daniel SE, Lees AJ. Improved accuracy of clinical diagnosis of body Parkinson's disease. Neurology 2001; 57: 1497-1499. 
10. Lang AE, Lozano AM. Parkinson's disease. First of two parts. N Engl J Med 1998; 339: 1044-1053. 
11. Oertel W, Hartmann A. The pathology of Parkinson's disease and its differentiation from other parkinsonian disorders. In: LeWitt P, Oertel W (eds.). Parkinson's disease. The treatment options. London: Martin Dunitz Ltd. 1999: 11-20. 
12. Checkoway H, Nelson LM. Epidemiologic approaches to the study of Parkinson's disease etiology. Epidemiology 1999; 10: 327-336. 
13. Tanner CM, Aston DA. Epidemiology of Parkinson's disease and akinetic syndromes. Curr Opin Neurol 2000; 13: 427-430. 
14. Calne DB. Treatment of Parkinson's disease. N Engl J Med 1993; 329: 1021-1027. 
15. Quinn N. Drug treatment of Parkinson's disease. BMJ 1995; 310: 575-579. 
16. Verhagen Metman L, Mouradian M. Levodopa therapy of Parkinson's disease and associated long-term response complications. In: LeWitt P, Oertel W (eds.). Parkinson's disease. The treatment options. London: Martin Dunitz Ltd. 1999: 117-139. 
17. Parkinson Study Group. Impact of deprenyl and tocopherol treatment on Parkinson's disease in DATATOP patients requiring levodopa. Ann Neurol 1996; 39: 37-45. 
18. Ahlskog JE. Medical treatment of later-stage motor problems of Parkinson disease. Mayo Clin Proc 1999; 74: 1239-1254. 
19. Young BK, Camicioli R, Ganzini L. Neuropsychiatric adverse effects of antiparkinsonian drugs. Characteristics, evaluation and treatment. Drugs Aging 1997; 10: 367-383. 
20. Factor SA, Molho ES, Podskalny GD, Brown D. Parkinson's disease: Drug-induced psychiatric states. Adv Neurol 1995; 65: 115-138. 
21. Dukes MNG, Aronson JK (eds.). Meyler’s side effects of drugs. Amsterdam: Elsevier, 2000. 
22. Miller LG, Jankovic J. Metoclopramide-induced movement disorders. Clinical findings with a review of the literature. Arch Intern Med 1989; 149: 2486-2492. 
23. Hansten PhD, Horn JR (eds.). Drug Interactions Analysis and Management. Vancouver: Applied Therapeutics, 2000. 
24. Stockley IH. Drug Interactions 5e ed. London: Pharmaceutical Press; 1999. 
25. Informatorium Medicamentorum. 's-Gravenhage: WINAp/KNMP, 2003. 
26. Frankel JP, Lees AJ, Kempster PA, Stern GM. Subcutaneous apomorphine in the treatment of Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990; 53: 96-101. 
27. Hughes AJ, Bishop S, Kleedorfer B, Turjanski N, Fernandez W, Lees AJ, et al. Subcutaneous apomorphine in Parkinson's disease: response to chronic administration for up to five years. Mov Disorder 1993; 8: 165-170. 
28. Lees AJ, Montastruc JL, Turjanski N, Rascol O, Kleedorfer B, Peyron, et al. Sublingual apomorphine and Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989; 52: 1440. 
29. Laar T van, Neef C, Danhof M, Roon KI, Roos RA. A new sublingual formulation of apomorphine in the treatment of patients with Parkinson's disease. Mov Disord 1996; 11: 633-638. 
30. Laar T van, Jansen EN, Neef C, Danhof M, Roos RA. Pharmacokinetics and clinical efficacy of rectal apomorphine in patients with Parkinson's disease: a study of five different suppositories. Mov Disord 1995; 10: 433-439. 
31. Geest R van der, Laar T van, Gubbens-Stibbe JM, Bodde HE, Danhof M. Iontophoretic delivery of apomorphine II: an in vivo study in patients with Parkinson’s disease. Pharm Res 1997; 14: 1804-1810. 
32. Laar T van, Jansen ENH, Essink AWG, Neef C. Intranasal apomorphine in parkinsonian on-off fluctuations. Arch Neurol 1992; 49 :482-484. 
33. Dewey RBjr, Maraganore DM, Ahlskog JE, Matsumoto JY. Intranasal apomorphine rescue therapy for parkinsonian 'off'-periods. Clin Neuropharmacol 1999; 22: 193-201 
34. Rascol O, Brooks DJ, Korczyn AD, De Deyn PP, Clarke CE, Lang AE. A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson's disease who were treated with ropinirole or levodopa. 056 Study Group. N Engl J Med 2000; 342: 1484-1491. 
35. Parkinson Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for parkinson disease: a randomized controlled trial. JAMA 2000; 284: 1931-1938. 
36. Hilten JJ van, Horstink MWIM, Hovestadt A, Jansen Steur ENJ, Roos RAC, Speelman JD, et al. Richtlijnen diagnostiek en behandeling van patiënten met de ziekte van Parkinson. Utecht: Commissie Kwaliteitsbevordering van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie, 2002. 
37. Ramaker C, van Hilten JJ. Bromocriptine/Levodopa combined versus levodopa alone in early Parkinson's disease. The Cochrane Library Update Software, 2002: issue 4. 
38. Clarke CE, Deane KH. Cabergoline for levodopa-induced complications in Parkinson's disease. Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2002: issue 4. 
39. Clarke CE, Deane KHO. Ropinirole for levodopa-induced complications in Parkinson's disease. Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2002: issue 4. 
40. Clarke CE, Speller JM, Clarke JA. Pramipexole for levodopa-induced complications in Parkinson's disease. Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2002: issue 4. 
41. Clarke CE, Speller JM. Lisuride for levodopa-induced complications in Parkinson's disease. Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2002: issue 4. 
42. Clarke CE, Speller JM. Pergolide for levodopa-induced complications in Parkinson's disease. Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2002: issue 4. 
43. Hilten JJ van, Ramaker C, Beek WJT van de, Finken MJJ. Bromocriptine for levodopa-induced motor complications in Parkinson's disease. Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2002: issue 4. 
44. Clarke CE, Speller JM. Lisuride versus bromocriptine for levodopa-induced complications in Parkinson's disease. Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2002: issue 4. 
45. Poewe W, Wenning GK. Apomorphine: an underutilized therapy for Parkinson's disease. Mov Disord 2000; 15: 789-794. 
46. Clarke CE, Deane KD. Cabergoline versus bromocriptine for levodopa-induced complications in Parkinson's disease. Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2002: issue. 
47. Clarke CE, Speller JM. Pergolide versus bromocriptine for levodopa-induced complications in Parkinson's disease. Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2002: issue 4. 
48. Clarke CE, Speller JM, Clarke JA. Pramipexole versus bromocriptine for levodopa-induced complications in Parkinson's disease. Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2002: issue 4. 
49. Clarke CE, Deane KHO. Ropinirole versus bromocriptine for levodopa-induced complications in Parkinson's disease. Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2002: issue 4. 
50. Montastruc JL, Rascol O, Senard JM. Current status of dopamine-agonists in Parkinson's disease management. Drugs 1993; 46: 384-393. 
51. Jansen PAF, Herings RMC, Samson MM, Vreede PL de, Schuurmans-Daemen LMPJ, Hovestadt A, et al. Quick titration of pergolide in cotreatment with domperidone is safe and effective. Clin Neuropharmacol 2001; 24: 177-180. 
52. Shaunak S, Wilkins A, Pilling JB, Dick DJ. Pericardial, retroperitoneal, and pleural fibrosis induced by pergolide. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 66: 79-81.
53. Frucht S, Rogers JD, Greene PE, Gordon MF, Fahn S. Falling asleep at the wheel: motor vehicle mishaps in persons taking pramipexole and ropinirole. Neurology 1999; 52: 1908-1910. 
54. Hobson DE, Lang AE, Martin WR, Razmy A, Rivest J, Fleming J. Excessive daytime sleepiness and sudden-onset sleep in Parkinson disease: a survey by the Canadian Movement Disorders Group. JAMA 2002; 287: 455-463. 
55. Assal F, Spahr L, Hadengue A, Rubbia-Brandt L, Burkhard PR. Tolcapone and fulminant hepatitis [letter]. Lancet 1998; 352: 958. 
56. Parkinson Study Group. Entacapone improves motor fluctuations in levodopa-treated Parkinson's disease patients. Ann Neurol 1997; 42: 747-755. 
57. Rinne UK, Larsen JP, Siden A, Worm-Petersen J. The Nomecomt Study Group. Entacapone enhances the response to levodopa in parkinsonian patients with motor fluctuations. Neurology 1998; 51: 1309-1314. 
58. Fénelon G, Giménez-Roldán S, Montastruc JL, Bermejo F, Durif F, Bourdeix I, et al. Efficacy and tolerability of entacapone in patients with Parkinson’s disease treated with levodopa plus a dopamine agonist and experiencing wearing-off motor fluctuations. A randomized, double-blind, multicentre study. J Neural Transm 2003; 110: 239-251. 
59. Geest R van der, Laar T van, Kruger PP, Gubbens-Stibbe JM, Bodde HE, Roos RA, et al. Pharmacokinetics, enantiomer interconversion, and metabolism of R-apomorphine in patients with idiopathic Parkinson's disease. Clin Neuropharmacol 1998; 21: 159-168. 
60. The Parkinson Study Group. Effect of deprenyl on the progression of disability in early Parkinson's disease. N Engl J Med 1989; 321: 1364-1371. 
61. The Parkinson Study Group. Effects of tocopherol and deprenyl on the progression of disability in early Parkinson's disease. N Engl J Med 1993; 328: 176-183. 
62. Parkinson Study Group. Impact of deprenyl and tocopherol treatment on Parkinson's disease in DATATOP subjects not requiring levodopa. Ann Neurol 1996; 39: 29-36. 
63. Golbe LI, Lieberman AN, Muenter MD, Ahlskog JE, Gopinathan G, Neophytides AN, et al. Deprenyl in the treatment of symptom fluctuations in advanced Parkinson's disease. Clin Neuropharmacol 1988; 11: 45-55. 
64. LeWitt PA. Extending the action of levodopa's effects. In: LeWitt PA, Oertel WH (eds.). Parkinson's disease. The treatment options. London: Martin Dunitz Ltd. 1999. 
65. Lees AJ. Comparison of therapeutic effects and mortality data of levodopa and levodopa combined with selegiline in patients with early, mild Parkinson's disease. BMJ 1995; 311: 1602-1607. 
66. Silva MT, Watts PM, Jenner P. Effect of adding selegeline to levodopa in early, mild Parkinson's disease. Parkinson's disease is rarely a primary cause of death [letter]. BMJ 1996; 312: 703; author reply 704-705. 
67. Gerlach M, Riederer P, Vogt H. 'On treatment' rather than intention to treat analysis should have been used [letter]. BMJ 1996; 312: 704. 
68. Jellinger KA. Causes of death need confirmation [letter]. BMJ 1996; 312: 704. 
69. Donnan PT, Steinke DT, Stubbings C, Davey PG, MacDonald TM. Selegiline and mortality in subjects with Parkinson's disease. A longitudinal community study. Neurology 2000; 55: 1785-1789.
70. Vijver DAMC van de, Boer A de. Een omstreden geneesmiddel. Effect van selegiline op mortaliteit in patiënten met de ziekte van Parkinson. Pharm Weekbl 1999; 134: 1602-1603. 
71. Olanow CW, Myllylä VV, Sotaniemi KA, Larsen JP, Pålhagen S, Przuntek H, et al. Effect of selegiline on mortality in patients with Parkinson's disease. A meta-analysis. Neurology 1998; 51: 825-830.
72. Parkinson Study Group. Mortality in DATATOP: a multicenter trial in early Parkinson's disease. Ann Neurol 1998; 43: 318-325. 
73. Montastruc JL, Chaumerliac C, Desboeuf K, Manika M, Bagheri H, Rascol O, et al. Adverse drug reactions to selegiline: a review of the French pharmacovigilance database. Clin Neuropharmmacol 2000; 23: 271-275. 
74. Schwab RS, England AC, Poskanzer DC, Young RR. Amantadine in the treatment of Parkinson's disease. JAMA 1969; 208: 1168-1170. 
75. Moresco RM, Volonte MA, Messa C, Gobbo C, Galli L, Carpinelli A, et al. New perspectives on neurochemical effects of amantadine in the brain of parkinsonian patients: a PET - [11-C] raclopride study. J Neural Transm 2002; 109: 1265-1274. 
76. Factor SA, Molho ES. Transient benefit of amantadine in Parkinson's disease: the facts about the myth. Mov Disord 1999; 14: 515-517. 
77. Parkes JD, Baxter RCH, Curzon G, Knill-Jones RP, Knott PJ, Marsden CD, et al. Treatment of Parkinson's disease with amantadine and levodopa. A one-year study. Lancet 1971; 1: 1083-1086.
78. Verhagen Metman L, Del Dotto P, Munckhof P van den, Fang J, Mouradian MM, Chase TN. Amantadine as treatment for dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson's disease. Neurology 1998; 50: 1323-1326. 
79. Verhagen Metman L, Del Dotto P, LePoole K, Konitsiotis S, Fang J, Chase TN. Amantadine for levodopa-induced dyskinesias. A 1-year follow-up study. Arch Neurol 1999; 56: 1383-1386. 
80. Loenen A van (red.). Farmacotherapeutisch Kompas. Amstelveen: College voor zorgverzekeringen, 2003. 

Auteurs

  • dr D.A.M.C. van de Vijver, dr T. van Laar