De trombolytische behandeling van het acute herseninfarct


onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

De recente registratie van alteplase voor de fibrinolytische behandeling van het acute herseninfarct en andere ontwikkelingen vormende aanleiding om de stand van zaken met betrekking tot deze behandeling op een rij te zetten. Voor sommigen is deze toepassing nog steeds controversieel, anderen daarentegen zien bij een geprotocolleerde toepassing duidelijke voordelen van het middel (Gebu 2003; 37: 117-123).

 


Terug naar boven

Het cerebrovasculaire accident (CVA) is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en sterfte. De incidentie bedraagt 2 tot 4 per 1.000 patiënten per jaar.1 Boven de 65 jaar neemt de incidentie sterk toe. Ruim drie kwart van de patiënten die wordt getroffen door een beroerte is ouder dan 70 jaar.2 Van alle CVA's betreft 80% een herseninfarct, terwijl 20% berust op een intracerebrale bloeding.3
Het klinische beeld wordt gekenmerkt door het plotselinge optreden van neurologische uitvalsverschijnselen, zoals verlamming van ledematen en van de gelaatsmusculatuur, soms met taal- en visusstoornissen. Bewustzijnsverlies duidt doorgaans op een ernstig ziektebeeld.
Ongeveer 15% van de getroffen patiënten overlijdt in de eerste week. De functionele toestand aan het einde van de eerste week heeft een belangrijke prognostische betekenis voor het uiteindelijk te bereiken herstel.4 Na een jaar is een derde van de patiënten overleden en van de overlevenden is wederom een derde functioneel afhankelijk van anderen.5
In de afgelopen 10 jaar zijn resultaten van het effect van acute fasebehandeling van patiënten met een herseninfarct uitvoerig onderzocht en bekend geworden. Een drietal benaderingen worden momenteel in de dagelijkse klinische praktijk toegepast of ingevoerd. Het betreft respectievelijk opname op een 'stroke care unit' binnen 48 uur, starten van behandeling met acetylsalicylzuur 300 mg gedurende de eerste 14 dagen en behandeling met alteplase (rt-PA) binnen 3 uur na het ontstaan van de verschijnselen van een herseninfarct. Voor de eerste twee benaderingen komt het overgrote merendeel van de patiënten in aanmerking en is het aantal patiënten dat men moet behandelen om één geval van overlijden of afhankelijkheid te voorkomen ('Number Needed to Treat' (NNT)) respectievelijk 16 voor opname op een stroke care unit en 83 voor acute fasebehandeling met acetylsalicylzuur7. Behandeling met alteplase is slechts voor een minderheid van de patiënten mogelijk dan wel beschikbaar. Dit komt onder meer door het korte tijdsinterval waarbinnen behandeling moet worden gestart en de complexe logistiek rondom deze behandeling. Twijfel over effectiviteit, risico van bloedingcomplicatie en complexe logistiek zijn redenen tot langzame invoering van trombolyse in de dagelijkse praktijk en geven aanleiding tot debat (zie kader).
In Nederland wordt trombolyse op beperkte schaal toegepast. De beperkte tijdsduur waarbinnen de behandeling moet worden gestart en de deskundigheid die van een stroke-team wordt verwacht om te beslissen of een dergelijke risicovolle behandeling verantwoord is alsmede de organisatie die een dergelijke aanpak vereist, zijn waarschijnlijk de beperkende factoren.
Recent is de registratie van alteplase uitgebreid met de 'fibrinolytische behandeling van het acute herseninfarct' (Gebu 2003; 37: 90-91). Deze en andere ontwikkelingen vormen de aanleiding om na het artikel uit 1998 (Gebu 1998; 32: 55-60) opnieuw aandacht te besteden aan de behandeling van het herseninfarct, met name om artsen en apothekers een duidelijker beeld te schetsen over de indicatie voor en resultaten van behandeling met trombolyse. Achtereenvolgens komen aan de orde de onderzoeken naar het effect van behandeling met trombolyse, onderzoeken met alteplase, onderzoeken met streptokinase, meta-analyse trombolytische therapie, lokale intra-arteriële trombolyse en ervaringen in de klinische praktijk. Ten slotte wordt een plaatsbepaling gegeven.

Het debat.
Behandeling met alteplase in de acute fase van een herseninfarct is door verschillende beroepsverenigingen met de hoogste bewijsklasse in hun richtlijn opgenomen. Onder meer door de American Academy of Neurology, American Heart Association, European Stroke Initiative Recommendations for Stroke management, en in Nederland het advies van de stroke-care unit voor ziekenhuizen namens de Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN). Deze aanbeveling heeft echter zowel in Noord-Amerika, West–Europa, maar ook in Nederland tot kritische reacties geleid. De Canadese Vereniging voor Emergency Physician’s heeft haar leden geadviseerd behandeling met alteplase voor het herseninfarct alleen in onderzoeksverband toe te passen, vanwege onvoldoende wetenschappelijke onderbouwing.8 In de Engelse literatuur werd door een medisch onderzoeksjournaliste in een artikel beschreven hoe de American Heart Association tot haar besluit is gekomen op grond van optimistische interpretaties en gesuggereerde financiële belangenverstrengeling.9 Hierop volgde een openhartig commentaar voor opstellers van richtlijnen10 en werd een 'meta-analyse' gepubliceerd waaruit zou blijken dat behandeling met alteplase de kans op een gunstige uitkomst duidelijk vergroot.11 De wetenschappelijke waarde van deze meta-analyse werd in Nederland naar aanleiding van een artikel12 door sommigen weer in twijfel getrokken13, omdat deze niet voldeed aan de eisen die men aan een dergelijk onderzoek stelt. Een andere reactie op dit artikel pleitte ervoor trombolyse alleen toe te passen in een beperkt aantal centra met specifieke deskundigheid voor cerebrovasculaire aandoeningen.14

 


Terug naar boven

Het herstellen van de bloedvoorziening in een ischemisch gebied na een infarct door het oplossen van gevormde trombi en embolieën, lijkt de meest rationele therapie in de acute fase van het myocardinfarct. Het heeft echter bijna 40 jaar geduurd voordat deze vorm van therapie beschikbaar kwam voor het herseninfarct in de algemene dagelijkse praktijk. De vroegste behandelingen met trombolyse bij herseninfarcten dateren reeds uit 1958. Deze vroege trombolysebehandelingen uit het pre-CT-tijdperk hadden hoge percentages intracerebrale bloedingen tot gevolg. Onder meer omdat nog niet kon worden gedifferentieerd tussen patiënten met een infarct en een bloeding. Uit obductieverslagen bleek er sprake te zijn van een hoog percentage intracerebrale bloedingen. Pas tussen 1980 en 1990, toen de CT-scan algemeen beschikbaar kwam, zijn er opnieuw onderzoeken gestart naar het effect van trombolyse bij het herseninfarct. Dit werd mede ingegeven door het succes van trombolytische therapie bij het myocardinfarct. De resultaten van deze niet-gerandomiseerde onderzoeken toonden dat trombolyse bij patiënten met tekenen van een herseninfarct, toegepast binnen 90 minuten vanaf het begin van het herseninfarct bij 4%, en binnen 180 minuten vanaf het begin bij 10% van de patiënten intracerebrale bloedingen veroorzaakten.15  Gebaseerd op deze resultaten werd een nieuw onderzoek aangedurfd.

 


Terug naar boven

In de afgelopen acht jaar is een viertal grote gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken gepubliceerd naar het effect van systemische behandeling met alteplase bij patiënten met een acuut herseninfarct.16-19 Alhoewel slechts één onderzoek een positief eindresultaat behaalde (NINDS),16 is in een meta-analyse aangetoond dat behandeling met alteplase bij een acuut herseninfarct de kans op een gunstige afloop aanzienlijk vergroot. Hieronder zullen deze onderzoeken en de meta-analyse in detail worden besproken.
Het ‘National Institute of Neurological Disorders and Stroke’-onderzoek.Dit onderzoek werd georganiseerd door het Amerikaanse National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) en is gepubliceerd in 1995.16 In dit onderzoek werden 624 patiënten met een herseninfarct binnen 3 uur na het begin van de symptomen gerandomiseerd naar een behandeling met 0,9 mg/kg alteplase intraveneus (waarbij werd gestart met een bolusinjectie) gedurende een uur of naar een behandeling met placebo. Het onderzoek bestond uit twee delen. In het eerste deelonderzoek werd bij 291 patiënten de vraag onderzocht of behandeling met alteplase binnen 3 uur na het begin van de symptomen tot een vroege (binnen 24 uur) verbetering leidt. Verbetering werd gemeten aan de hand van de National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS). Een verbetering van 4 of meer punten op de NIHSS werd beschouwd als een respons op de behandeling. De resultaten toonden geen significante verschillen tussen de behandelingen. Opgemerkt moet worden dat de NIHSS symptomen meet en geen beperkingen of handicaps.
Aan het tweede deelonderzoek, dat al was gestart voordat de resultaten van het eerste deel bekend waren, namen 333 patiënten deel. De primaire uitkomstmaat was het percentage patiënten met geen of minimale beperkingen drie maanden na de behandeling. De neurologische restverschijnselen werden vastgesteld met een schaal die handicaps en beperkingen meet, de gemodificeerde Rankin-schaal (zie kader).20 21
De resultaten van dit deelonderzoek toonden dat de patiënten die met alteplase waren behandeld significant minder restverschijnselen hadden dan patiënten in de placebogroep: het absolute verschil bedroeg 13% meer patiënten (39% vs. 26% bij placebo) die vrijwel geheel waren hersteld (Rankin 0-1). De odds ratio voor een goede uitkomst (gedefinieerd als minimale of geen lichamelijke beperkingen (Rankin-score 0-1)) na behandeling met alteplase bedroeg 1,7 (95%BI=1,2-2,6). De resultaten van beide deelonderzoeken tezamen toonden eveneens een significante verbetering na behandeling met alteplase. Intracerebrale bloedingen traden echter significant vaker op na behandeling met alteplase: 6,4% versus 0,6% in de placebogroep. Het bleek dat twee variabelen significant waren geassocieerd met bloedingen: de ernst van de neurologische uitval (hogere score op NIHSS voor behandeling) en aanwijzingen voor hersenoedeem en massawerking op de CT-scan voor behandeling. Beide variabelen duidden op een groot herseninfarct. Ondanks dit verhoogde bloedingsrisico leidde dit niet tot een hogere morbiditeit en/of mortaliteit in de alteplasegroep na 3 maanden. De sterfte was in beide groepen nagenoeg vergelijkbaar (17% in de alteplase vs. 21% in de placebogroep).

Gemodificeerde Rankin-score
0 = geen klachten
1 = niet-invaliderende klachten die geen beperking inhouden van de alledaagse activiteiten 
2 = geringe invaliditeit: de patiënt kan niet meer alle vroegere activiteiten uitvoeren, is wel in staat zichzelf te verzorgen 
3 = matige invaliditeit: de patiënt wordt duidelijk belemmerd in het dagelijks leven, of is niet meer geheel onafhankelijk 
4 = matige tot ernstige invaliditeit, de patiënt is afhankelijk en heeft verpleging nodig, maar niet ieder uur van de dag 
5 = ernstige invaliditeit: de patiënt is voortdurend verpleegbehoeftig, ieder uur van de dag (bedlegerig of rolstoelpatiënt)

Het gunstige effect na de behandeling met alteplase bleek ook na een vervolgduur van een jaar te blijven bestaan: 13% meer patiënten vrijwel hersteld (Rankin-score 0-1) in de alteplasegroep in vergelijking met de placebogroep.22 Er was een jaar na behandeling geen significant verschil in mortaliteit tussen beide groepen (24% in de alteplasegroep vs. 28% in de placebogroep). Naar aanleiding van de resultaten van het NINDS-onderzoek volgde kort hierop in 1996 registratie in de VS.
De ‘European Cooperative Acute Stroke Study’ I en II. In de eerste European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS I) werd een behandeling met alteplase binnen 6 uur na het ontstaan van de eerste symptomen van een herseninfarct met een dosering van 1,1 mg/kg, vergeleken met placebo.17 Aan dit onderzoek namen 620 patiënten deel en de resultaten werden eveneens in 1995 gepubliceerd. Naast klinische uitsluitcriteria voor een groot herseninfarct, zoals volledige paralyse met gedaald bewustzijn en dwangstand van hoofd en ogen, vormden radiologische aanwijzingen voor een groot infarct uitsluitcriteria. Deze laatste waren gebaseerd op vroege tekenen van infarct op de CT-scan. Men beoogde hiermee patiënten met een totale afsluiting van de arteria cerebri media niet te behandelen vanwege de te verwachten bloedingscomplicaties. De primaire uitkomstmaten in dit onderzoek waren een stijging van 15 punten of meer op de Barthel-index (een maat voor beperkingen in het algemeen dagelijks leven), of een verschil van 1 punt of meer op de Rankin-score, 3 maanden na de behandeling. De resultaten toonden dat behandeling met alteplase geen verschil opleverde voor beide uitkomstmaten in de gehele onderzoeksgroep. Er was na 30 dagen geen significant verschil in mortaliteit en de incidentie van intracerebrale bloedingen tussen beide groepen. Echter, ernstige bloedingen traden significant vaker op in de met alteplase behandelde groep (19,8% vs. 6,5% in de placebogroep). In een post-hocanalyse bleek dat 109 patiënten (17% van de totale populatie) ten onrechte in het onderzoek waren ingesloten. De belangrijkste reden hiervan was een verkeerde beoordeling van de CT-scan met betrekking tot vroege-infarcttekenen. Wanneer deze patiënten buiten beschouwing werden gelaten, bleek dat 41% van de alteplasegroep vrijwel geheel was hersteld (Rankin 0-1) versus 29% in de placebogroep, hetgeen significant verschilde. Andere, vooraf gedefinieerde secundaire eindpunten, zoals gecombineerde Rankin-score en Barthel-index, snelheid van neurologisch herstel en duur van opname in het ziekenhuis, waren eveneens in het voordeel van de met alteplase behandelde groep. Slechts 92 patiënten werden binnen 3 uur in het onderzoek ingesloten, zodat hierover geen betrouwbare uitspraak kon worden gedaan. De mediane insluittijd was 4,3 uur. De onderzoekers concludeerden dat indien strikte insluitcriteria, zowel klinisch als radiologisch, werden gehanteerd, behandeling met alteplase veilig en effectief was. Door anderen werd hier tegenin gebracht dat verkeerde beoordelingen van CT-scans deel uitmaken van de normale dagelijkse praktijk.

De registratie van alteplase is recent uitgebreid met de 'fibrinolytische behandeling van het acute herseninfarct binnen drie uur na het ontstaan'.

De resultaten van een vervolgonderzoek, de ECASS II, werden in 1998 gepubliceerd.18 In dit onderzoek werden in totaal 800 patiënten binnen 6 uur na het ontstaan van symptomen van een herseninfarct behandeld met alteplase 0,9 mg/kg of placebo. Ook in dit onderzoek waren vroege-infarcttekenen op de CT-scan een uitsluitcriterium. Voorafgaand aan dit onderzoek waren in de deelnemende centra trainingen gegeven in het interpreteren van vroege CT-scans om verkeerde insluitingen te verminderen. Dit bleek effect te hebben: het aantal ten onrechte ingesloten patiënten op verkeerd geïnterpreteerde CT-scan werd sterk gereduceerd tot 4,6%. Een positieve primaire uitkomst van de behandeling was gedefinieerd als een Rankin-score 0-1 na 3 maanden, en als ongunstig als deze Rankin-score 2 of hoger was na 3 maanden. In een 'intention-to-treat'-analyse bereikte 40,3% in de alteplasegroep een gunstige afloop tegenover 36,3% in de placebogroep. Dit verschil was niet statistisch significant. In een post-hocanalyse werd onderzocht wat de resultaten van de behandeling waren op een (gemodificeerde) Rankin-score, waarbij een score van 0, 1 en 2 werd beschouwd als een indicatie voor zelfstandig functioneren. Het bleek dat 54,3% van de patiënten in de alteplasegroep tegenover 46% in de placebogroep zelfstandig functioneerden na 90 dagen. Dit absolute verschil van 8,3% was significant. De resultaten verschilden niet wanneer de behandeling werd gestart binnen 3 uur of tussen 3 en 6 uur na het ontstaan van de symptomen. Er was geen verschil in de mortaliteit na 3 maanden: 10,5% in de alteplasegroep versus 10,7% in de placebogroep. Symptomatische intracerebrale bloedingen kwamen significant vaker voor in de alteplasegroep dan in de placebogroep (8,8% vs. 3,4%).

De fabrikant van alteplase is verplicht tot het uitvoeren van een actief postmarketingsurveillance-onderzoek.

Het 'Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke’-onderzoek. Het Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke-onderzoek (ATLANTIS) werd in 1991 gestart met aanvankelijk een tijdsinterval voor het starten van behandeling van minder dan 6 uur (deel A). Vanwege veiligheidsreden werd het onderzoeksprotocol in 1993 gewijzigd waarbij een behandelingsinterval <5 uur na het eerste ontstaan van de verschijnselen werd aangehouden (deel b).19 In 1996 werd de registratie verkregen voor behandeling binnen 3 uur, en werd deel B gewijzigd in een behandelingsinterval tussen 3 en 5 uur na het ontstaan van de eerste verschijnselen. Behoudens het tijdsinterval voor behandeling was het protocol hetzelfde als de NINDS. Door alle wijzingen werd uiteindelijk besloten om alleen de groep tussen 3 en 5 uur na het eerste ontstaan van verschijnselen te analyseren, de zogenoemde doelpopulatie. Deze groep bevatte 547 patiënten. Het onderzoek werd in 1998 na een interimanalyse gestaakt, omdat het hoogst onwaarschijnlijk werd geacht dat behandeling met alteplase binnen 3 tot 5 uur na het ontstaan van de symptomen een gunstig effect zou hebben. Na 3 maanden was er geen significant verschil tussen de uitkomsten (Rankin 0-1) in beide groepen: 32% in de placebogroep versus 34% in de alteplasegroep. Het percentage symptomatische bloedingen was in de alteplasegroep echter significant hoger, namelijk 7% versus 1,1% in de placebogroep. Een intention to treat-analyse leverde dezelfde resultaten op. De conclusie van de onderzoekers was dat behandeling met alteplase >3 uur na het ontstaan van de symptomen niet effectief was. De mediane insluittijd in het ATLANTIS-onderzoek bedroeg ruim vier en half uur.

Tabel 1. Resultaten van vier grote onderzoeken met alteplase.15

Onder-
zoek
N Dosis 
mg/kg 
Tijd
uren 
%
bloe-
ding
alte-
plase 
%
bloe-
ding
pla-
cebo 

sterfte
alte-
plase 

sterfte
pla-
cebo 
Dood/
afhan-
kelijk*
OR
(95%BI) 
NINDS 629  0,9 < 3 6,4 0,6 17,4 20,6
(3 mnd.) 
 0,49
(0,35- 0,69) 
ECASS 1 620  1,1 < 6 19,8 6,5 22 15,6
(30 dgn.) 
 0,68
(0,55- 0,95)
ECASS 2 800  0,9 < 6 8,8 3,4 10,5 10,7
(3 mnd.) 
 0,72
(0,55- 0,95)
ATLAN-
TIS-B
547 0,9 3-5 7,0 1,1  11  6,9
(3 mnd.) 
 1,04 (-)* 

 


Terug naar boven

In een systematisch literatuuroverzicht uit de Cochrane-bibliotheek zijn drie grote gerandomiseerde placebogecontroleerde23-25 en een klein onderzoek26 opgenomen naar de effectiviteit van streptokinase.27 Twee van de drie grote onderzoeken waren dubbelblind uitgevoerd.24 25 In de drie grote onderzoeken werd streptokinase gestart binnen 6 uur na het ontstaan van symptomen van een herseninfarct. Vanwege veiligheidsredenen zijn deze drie onderzoeken gestaakt. In deze onderzoeken werd dezelfde dosering streptokinase (1,5 milj. U i.v.) toegediend binnen een tijdsinterval van 6 uur na het ontstaan van de eerste symptomen, onderzocht. Er was in alle drie onderzoeken een duidelijke stijging van het optreden van symptomatische intracraniale bloedingen (waaronder ook fatale) in de behandelende groep (streptokinasegroep 13% vs. 1,9% in de placebogroep) en een stijging van de mortaliteit (alle oorzaken) na 10 dagen (streptokinasegroep 37% vs. 29% placebogroep).27 Vooral patiënten die de combinatie streptokinase met acetylsalicylzuur ontvingen, hadden de slechtste uitkomst.
Geconcludeerd kan worden dat er op dit moment geen plaats is voor de systemische behandeling met intraveneus streptokinase in de acute fase van het herseninfarct vanwege het veelvuldig optreden van intracraniale bloedingen en een toename van de vroege mortaliteit.

 


Terug naar boven

Het opzetten en uitvoeren van onderzoek naar het effect van trombolytische therapie in de acute fase van het herseninfarct is moeilijk en gecompliceerd. Daardoor zijn de onderzoeken van trombolytische therapie onderwerp geweest van een systematische literatuuroverzicht en een meta-analyse waarin wordt geprobeerd de uiteenlopende uitkomsten van de onderzoeken te verklaren. Een punt dat vergelijkingen compliceert, is dat er verschillende eindpunten worden gebruikt voor de werkzaamheid van het middel. Over het algemeen worden als eindpunten gebruikt dood, afhankelijkheid (Rankin-score >3) en bloedingscomplicatie.
Samenvattende meta-analyse van trombolytische therapie. In een meta-analyse waarin zowel de streptokinase- als de alteplase-onderzoeken zijn betrokken, blijkt dat er een significante toename is van sterfte (alle oorzaken) binnen 7-10 dagen na behandeling met een trombolyticum (OR 1,81 [95%BI=1,46-2,24]).27 Er was ook een significante toename van symptomatische intracraniale bloedingen (waaronder fatale) binnen 7-10 dagen bij behandeling met een trombolyticum (OR 3,37 [95%BI=2,88-4,22]). Opvallend echter is dat er een significante reductie optreedt van overlijden of afhankelijkheid na 3 maanden bij behandeling met een trombolyticum (OR 0,84 [95%BI=0,75-0,95]). Dit effect berust voornamelijk op de uitkomsten van de alteplase-onderzoeken.

Er is geen plaats voor de systemische behandeling met intraveneus streptokinase in de acute fase van het herseninfarct

Meta-analyse van alteplase-onderzoeken. In tabel 2 zijn de resultaten van de belangrijkste eindpunten samengevat van de meta-analyse (uit de Cochrane-bibliotheek) naar het effect van behandeling met alteplase versus placebo.27  Behandeling met alteplase gestart binnen 3 uur vergroot de kans op overlijden niet, maar wel indien deze wordt gestart tussen 3 en 6 uur. Behandeling met alteplase geeft voorts in vergelijking met placebo een significant groter risico van symptomatische intracraniale bloedingen. De absolute risicoreductie (ARR) van overlijden of afhankelijkheid na behandeling met alteplase binnen 3 uur gestart, bedraagt ruim 9% (95%BI=-2–20) (deze uitkomsten zijn berekend m.b.v. het programma Metaview, dat beschikaar is in de Cochrane-bibliotheek). Dit betekent dat men 11 (sterk geselecteerde) patiënten moet behandelen om bij 1 patiënt overlijden of afhankelijkheid te voorkomen (NNT=11) (hierin zijn de bloedingscomplicaties meegerekend bij het bepalen van overlijden of afhankelijkheid). Deze waarde is overigens statistisch niet significant.
De auteurs van de meta-analyse concluderen dat de resultaten van behandeling met alteplase wel wat beloven en het gebruik van het middel zouden kunnen ondersteunen bij sterk geselecteerde patiënten in centra met ervaring die een licentie hebben om het middel te mogen toepassen.27 De resultaten tot nu toe ondersteunen de toepassing van trombolyse op grote schaal in de dagelijkse praktijk niet. Er was sprake van statistische heterogeniteit tussen bepaalde uitkomsten van de onderzoeken, hetgeen erop duidt dat de resultaten niet in dezelfde richting wijzen. Voorts is niet duidelijk wat de meest optimale criteria zijn om patiënten te identificeren met de grootste kans op succes en de minste kans op schade, het tijdstip van toediening en de dosering van het middel.

Tabel 2. Resultaten van de belangrijkste eindpunten (van meta-analyse) naar het effect van behandeling met alteplase versus placebo ((OR (95%BI), NNT en NNH).27

Tijd
in uren 
Sterfte/
afhanke-
lijkheid,
Rankin >3
(einde
vervolg-
periode)
[NNT]
Bloeding
(sympto-
matisch)
[NNH]
Sterfte,
einde
vervolg-
periode
[NNT]
Sterfte,
7-10 dagen
[NNT]
 
<3 uur  0,64
(0,50-0,83)
[10]
3,40
(1,48-7,84)
[NNH 10]* 
0,97
(0,69-1,36)
[11]
 - 
3-6 uur 0,88
(0,73-1,06)
[33]* 
3,14
(2,21-4,47)
[NNH 13]* 
1,38
(1,05-1,82)
[-]*
 - 
Totaal
0-6 uur
0,80
(0,69-0,93)
[18]
3,13
(2,34-4,19)
[NNH 14]**
1,17
(0,95-1,45)
[56]
1,24
(0,85-1,81)
[67] 

* exclusief het NINDS-onderzoek.
** <7-10 dagen.
NNH = het aantal patiënten waarbij men tijdens een actieve behandeling bij één extra persoon een bijwerking zou induceren ten op zichte van een controlebehandeling.

 




1. Lamberts H. In het huis van de huisarts. Leystad: Meditekst, 1991.
2. Meer K van de, Smith RJA. CVA-patiënten in de huisartspraktijk. Huisarts Wet 1990; 33: 141-144.
3. Herman B, Leyten AC, Luijk JH van, Frenken CW, Coul AAW op de, Schulte BP. Epidemiology of stroke in Tilburg, the Netherlands. Stroke 1982; 13: 629-634. 
4. Schuling J. Stroke patients in general practice [academisch proefschrift]. Groningen: Styx publications, 1993. 
5. Schuling J. Het cerebrovasculair accident: beloop en handelen van huisartsen. Hartbulletin 1994; 25: 222-228. 
6. Langhorne P, Williams BO, Gilchrist W. Do stroke units save lives? Lancet 1993; 342: 395-398. 
7. Algra A, Gijn J van. Aspirin at any dose above 30 mg offers only modest protection after cerebral ischaemia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 60: 197-199. 
8. Hoffman JR. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke: is the CAEP postion statement too negative? Thrombolytic therapy for acute ischemic stroke. CJEM JCMU 2001; 3: 183-185. 
9. Lenzer J. Alteplase for stroke: money and optimistic claims buttress the 'brain attack' campaign. BMJ 2002; 324: 723-726. 
10. Warlow C. Who pays the guideline writers ? BMJ 2002; 324: 726-727. 
11. Saver JL, Kidwell CS, Starkmans S. Thrombolysis in stroke: it works! BMJ 2002; 324: 727-729. 
12. Kappelle LJ, Frijns CJM. Behandeling van patiënten met een TIA of een herseninfarct. Ned Tijdschr Geneeskd 2002; 146: 1678- 1681. 
13. Wiersma TJ, Assendelft WJJ, Meijer LJ, Verhoeven S. Ingezonden reactie op 'Behandeling van patiënten met een TIA of een herseninfarct'. Ned Tijdschr Geneeskd 2002; 46: 2384-2385. 
14. Vogels OJM, Mauser HM. Ingezonden reactie op 'Behandeling van patiënten met een TIA of een herseninfarct'. Ned Tijdschr Geneeskd 2002; 46: 2385-2386. 
15. Albers GW, Amerenco P, Easton JD, Sacco RL, Teal P. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke. Chest 2001; 119: 300S-320S. 
16. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 1581-1587. 
17. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, Toni D, Lesaffre E, Kummer R von, et al. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA 1995; 274: 1017-1025. 
18. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, Kummer R von, Davalos R, Meier D, et al. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Second European-Australian Acute Stroke Study Investigators. Lancet 1998; 352: 1245-1251. 
19. Clark WM, Wissman S, Albers GW, Jhamandas JH, Madden KP, Hamilton S. Recombinant tissue-type plasminogen activator (Alteplase) for ischemic stroke 3 to 5 hours after symptom onset. The ATLANTIS Study: a randomized controlled trial. Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke. JAMA 1999; 282: 2019-2026. 
20. Swieten JC van, Koudstaal PJ, Visser MC, Schouten HJ, Gijn J van. Interobserver agreement for the assessment of handicap in stroke patients. Stroke 1988; 19: 604-607. 
21. Bamford JM, Sandercock PA, Warlow CP, Slattery J. Interobserver agreement for the assessment of handicap in stroke patients [letter]. Stroke 1989; 20: 828. 
22. Kwiatkowski TG, Libman RB, Frankel M, Tilley BC, Morgenstern LB, Lu M, et al. Effects of tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke at one year. National Institute of Neurological Disorders and Stroke Recombinant Tissue Plasminogen Activator Stroke Study Group. N Engl J Med 1999; 340: 1781-1787. 
23. Multicenter Acute Stroke Trial-Italy (MAST-I) Group. Randomised controlled trial of streptokinase, aspirin, and combination of both in treatment of acute ischemic stroke. Lancet 1995; 346: 1509-1514. 
24. The Multicenter Acute Stroke Trial-Europe Study Group. Thrombolytic therapy with streptokinase in acute ischemic stroke. N Engl J Med 1996; 335: 145-150. 
25. Donnan GA, Davis SM, Chambers BR, Gates PC, Hankey GJ, McNeil JJ, et al. Streptokinase for acute ischemic stroke with relationship to time of administration. The Australian Streptokinase (ASK) Trial Study Group. JAMA 1996; 276: 961-966. 
26. Morris AD, Ritchie C, Grosset DG, Adams FG, Lees KR. A pilot study of streptokinase for acute cerebral infarction. Q J Med 1995; 88: 727-731. 
27. Wardlaw JM, Zoppo G del, Yamaguchi T, Berge E. Thrombolysis for acute ischemic stroke. Oxford: The Cochrane Library. Update Software, 2003: issue 3. 
28. Furlan AF, Higashida F, Wechsler L, Gent M, Rowley H, Kase C, et al. Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II study: a randomized controlled trial. JAMA 1999; 282: 2003-2011. 
29. Zoppo GJ del, Higashida RT, Furlan AJ, Pessin MS, Rowley HA, Gent M. PROACT: a phase II randomized trial of recombinant pro-urokinase by direct arterial delivery in acute middle cerebral artery stroke. Stroke 1998; 29: 4-11. 
30. Albers GW, Bates VE, Clark WM, Bell R, Verro P, Hamilton SA. Intravenous tissue-type plasminogen activator for treatment of acute stroke: the standard treatment with alteplase to reveil stroke (STARS) study. JAMA 2000;283:1189-1191 (Comment). 
31. Grond M, Stenzel C, Schmulling S, Rudolf J, Neveling M, Lechleuth A, et al. Early intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke in a community-based approach. Stroke 1998;29:1544-1549. 
32. Grotta JC, Burgin WS, El-Mitwalli A, Long M, Campbell M, Morgenstern LB, et al. Intravenous tissue-type plasmogen activator therapy for ischemic stroke: Houston experience 1996 to 2000. Arch Neurol. 2001;58:2009-2013. 
33. Katzan IL, Furlan AJ, Lloyd LE, Frank JI, Harper DL, Hinchey JA, et al. Use of tissue-type plasminogen activator for acute ischemic stroke: the Cleveland area experience. JAMA 2000; 283: 1151-1158. 
34. Lindsberg PJ, Kaste M. Thrombolysis for acute stroke. Curr Opin Neurol 2003; 16: 73-80. 
35. Patel SC, Levine SR, Tilley BC, Grotta JC, Lu M, Frankel M, et al. Lack of clinical significance of early ischemic changes on computed tomography in acute stroke. JAMA 2001; 286: 2830-2838. 
36. Demchuk AM, Tanne D, Hill MD, Kasner SE, Hanson S, Grond M, et al. Predictors of good outcome after intravenous tPA for acute ischemic stroke. Neurology 2001; 57: 474-480.

   

  

Auteurs

  • dr J. Schuling, Drs G.J.R. Luijckx