De trombolytische behandeling van het acute herseninfarct

Terug naar boven

Het herstellen van de bloedvoorziening in een ischemisch gebied na een infarct door het oplossen van gevormde trombi en embolieën, lijkt de meest rationele therapie in de acute fase van het myocardinfarct. Het heeft echter bijna 40 jaar geduurd voordat deze vorm van therapie beschikbaar kwam voor het herseninfarct in de algemene dagelijkse praktijk. De vroegste behandelingen met trombolyse bij herseninfarcten dateren reeds uit 1958. Deze vroege trombolysebehandelingen uit het pre-CT-tijdperk hadden hoge percentages intracerebrale bloedingen tot gevolg. Onder meer omdat nog niet kon worden gedifferentieerd tussen patiënten met een infarct en een bloeding. Uit obductieverslagen bleek er sprake te zijn van een hoog percentage intracerebrale bloedingen. Pas tussen 1980 en 1990, toen de CT-scan algemeen beschikbaar kwam, zijn er opnieuw onderzoeken gestart naar het effect van trombolyse bij het herseninfarct. Dit werd mede ingegeven door het succes van trombolytische therapie bij het myocardinfarct. De resultaten van deze niet-gerandomiseerde onderzoeken toonden dat trombolyse bij patiënten met tekenen van een herseninfarct, toegepast binnen 90 minuten vanaf het begin van het herseninfarct bij 4%, en binnen 180 minuten vanaf het begin bij 10% van de patiënten intracerebrale bloedingen veroorzaakten.15  Gebaseerd op deze resultaten werd een nieuw onderzoek aangedurfd.

Terug naar boven

In de afgelopen acht jaar is een viertal grote gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken gepubliceerd naar het effect van systemische behandeling met alteplase bij patiënten met een acuut herseninfarct.16-19 Alhoewel slechts één onderzoek een positief eindresultaat behaalde (NINDS),16 is in een meta-analyse aangetoond dat behandeling met alteplase bij een acuut herseninfarct de kans op een gunstige afloop aanzienlijk vergroot. Hieronder zullen deze onderzoeken en de meta-analyse in detail worden besproken.
Het ‘National Institute of Neurological Disorders and Stroke’-onderzoek.Dit onderzoek werd georganiseerd door het Amerikaanse National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) en is gepubliceerd in 1995.16 In dit onderzoek werden 624 patiënten met een herseninfarct binnen 3 uur na het begin van de symptomen gerandomiseerd naar een behandeling met 0,9 mg/kg alteplase intraveneus (waarbij werd gestart met een bolusinjectie) gedurende een uur of naar een behandeling met placebo. Het onderzoek bestond uit twee delen. In het eerste deelonderzoek werd bij 291 patiënten de vraag onderzocht of behandeling met alteplase binnen 3 uur na het begin van de symptomen tot een vroege (binnen 24 uur) verbetering leidt. Verbetering werd gemeten aan de hand van de National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS). Een verbetering van 4 of meer punten op de NIHSS werd beschouwd als een respons op de behandeling. De resultaten toonden geen significante verschillen tussen de behandelingen. Opgemerkt moet worden dat de NIHSS symptomen meet en geen beperkingen of handicaps.
Aan het tweede deelonderzoek, dat al was gestart voordat de resultaten van het eerste deel bekend waren, namen 333 patiënten deel. De primaire uitkomstmaat was het percentage patiënten met geen of minimale beperkingen drie maanden na de behandeling. De neurologische restverschijnselen werden vastgesteld met een schaal die handicaps en beperkingen meet, de gemodificeerde Rankin-schaal (zie kader).20 21
De resultaten van dit deelonderzoek toonden dat de patiënten die met alteplase waren behandeld significant minder restverschijnselen hadden dan patiënten in de placebogroep: het absolute verschil bedroeg 13% meer patiënten (39% vs. 26% bij placebo) die vrijwel geheel waren hersteld (Rankin 0-1). De odds ratio voor een goede uitkomst (gedefinieerd als minimale of geen lichamelijke beperkingen (Rankin-score 0-1)) na behandeling met alteplase bedroeg 1,7 (95%BI=1,2-2,6). De resultaten van beide deelonderzoeken tezamen toonden eveneens een significante verbetering na behandeling met alteplase. Intracerebrale bloedingen traden echter significant vaker op na behandeling met alteplase: 6,4% versus 0,6% in de placebogroep. Het bleek dat twee variabelen significant waren geassocieerd met bloedingen: de ernst van de neurologische uitval (hogere score op NIHSS voor behandeling) en aanwijzingen voor hersenoedeem en massawerking op de CT-scan voor behandeling. Beide variabelen duidden op een groot herseninfarct. Ondanks dit verhoogde bloedingsrisico leidde dit niet tot een hogere morbiditeit en/of mortaliteit in de alteplasegroep na 3 maanden. De sterfte was in beide groepen nagenoeg vergelijkbaar (17% in de alteplase vs. 21% in de placebogroep).

Het gunstige effect na de behandeling met alteplase bleek ook na een vervolgduur van een jaar te blijven bestaan: 13% meer patiënten vrijwel hersteld (Rankin-score 0-1) in de alteplasegroep in vergelijking met de placebogroep.22 Er was een jaar na behandeling geen significant verschil in mortaliteit tussen beide groepen (24% in de alteplasegroep vs. 28% in de placebogroep). Naar aanleiding van de resultaten van het NINDS-onderzoek volgde kort hierop in 1996 registratie in de VS.
De ‘European Cooperative Acute Stroke Study’ I en II. In de eerste European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS I) werd een behandeling met alteplase binnen 6 uur na het ontstaan van de eerste symptomen van een herseninfarct met een dosering van 1,1 mg/kg, vergeleken met placebo.17 Aan dit onderzoek namen 620 patiënten deel en de resultaten werden eveneens in 1995 gepubliceerd. Naast klinische uitsluitcriteria voor een groot herseninfarct, zoals volledige paralyse met gedaald bewustzijn en dwangstand van hoofd en ogen, vormden radiologische aanwijzingen voor een groot infarct uitsluitcriteria. Deze laatste waren gebaseerd op vroege tekenen van infarct op de CT-scan. Men beoogde hiermee patiënten met een totale afsluiting van de arteria cerebri media niet te behandelen vanwege de te verwachten bloedingscomplicaties. De primaire uitkomstmaten in dit onderzoek waren een stijging van 15 punten of meer op de Barthel-index (een maat voor beperkingen in het algemeen dagelijks leven), of een verschil van 1 punt of meer op de Rankin-score, 3 maanden na de behandeling. De resultaten toonden dat behandeling met alteplase geen verschil opleverde voor beide uitkomstmaten in de gehele onderzoeksgroep. Er was na 30 dagen geen significant verschil in mortaliteit en de incidentie van intracerebrale bloedingen tussen beide groepen. Echter, ernstige bloedingen traden significant vaker op in de met alteplase behandelde groep (19,8% vs. 6,5% in de placebogroep). In een post-hocanalyse bleek dat 109 patiënten (17% van de totale populatie) ten onrechte in het onderzoek waren ingesloten. De belangrijkste reden hiervan was een verkeerde beoordeling van de CT-scan met betrekking tot vroege-infarcttekenen. Wanneer deze patiënten buiten beschouwing werden gelaten, bleek dat 41% van de alteplasegroep vrijwel geheel was hersteld (Rankin 0-1) versus 29% in de placebogroep, hetgeen significant verschilde. Andere, vooraf gedefinieerde secundaire eindpunten, zoals gecombineerde Rankin-score en Barthel-index, snelheid van neurologisch herstel en duur van opname in het ziekenhuis, waren eveneens in het voordeel van de met alteplase behandelde groep. Slechts 92 patiënten werden binnen 3 uur in het onderzoek ingesloten, zodat hierover geen betrouwbare uitspraak kon worden gedaan. De mediane insluittijd was 4,3 uur. De onderzoekers concludeerden dat indien strikte insluitcriteria, zowel klinisch als radiologisch, werden gehanteerd, behandeling met alteplase veilig en effectief was. Door anderen werd hier tegenin gebracht dat verkeerde beoordelingen van CT-scans deel uitmaken van de normale dagelijkse praktijk.

De registratie van alteplase is recent uitgebreid met de 'fibrinolytische behandeling van het acute herseninfarct binnen drie uur na het ontstaan'.

De resultaten van een vervolgonderzoek, de ECASS II, werden in 1998 gepubliceerd.18 In dit onderzoek werden in totaal 800 patiënten binnen 6 uur na het ontstaan van symptomen van een herseninfarct behandeld met alteplase 0,9 mg/kg of placebo. Ook in dit onderzoek waren vroege-infarcttekenen op de CT-scan een uitsluitcriterium. Voorafgaand aan dit onderzoek waren in de deelnemende centra trainingen gegeven in het interpreteren van vroege CT-scans om verkeerde insluitingen te verminderen. Dit bleek effect te hebben: het aantal ten onrechte ingesloten patiënten op verkeerd geïnterpreteerde CT-scan werd sterk gereduceerd tot 4,6%. Een positieve primaire uitkomst van de behandeling was gedefinieerd als een Rankin-score 0-1 na 3 maanden, en als ongunstig als deze Rankin-score 2 of hoger was na 3 maanden. In een 'intention-to-treat'-analyse bereikte 40,3% in de alteplasegroep een gunstige afloop tegenover 36,3% in de placebogroep. Dit verschil was niet statistisch significant. In een post-hocanalyse werd onderzocht wat de resultaten van de behandeling waren op een (gemodificeerde) Rankin-score, waarbij een score van 0, 1 en 2 werd beschouwd als een indicatie voor zelfstandig functioneren. Het bleek dat 54,3% van de patiënten in de alteplasegroep tegenover 46% in de placebogroep zelfstandig functioneerden na 90 dagen. Dit absolute verschil van 8,3% was significant. De resultaten verschilden niet wanneer de behandeling werd gestart binnen 3 uur of tussen 3 en 6 uur na het ontstaan van de symptomen. Er was geen verschil in de mortaliteit na 3 maanden: 10,5% in de alteplasegroep versus 10,7% in de placebogroep. Symptomatische intracerebrale bloedingen kwamen significant vaker voor in de alteplasegroep dan in de placebogroep (8,8% vs. 3,4%).

De fabrikant van alteplase is verplicht tot het uitvoeren van een actief postmarketingsurveillance-onderzoek.

Het 'Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke’-onderzoek. Het Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke-onderzoek (ATLANTIS) werd in 1991 gestart met aanvankelijk een tijdsinterval voor het starten van behandeling van minder dan 6 uur (deel A). Vanwege veiligheidsreden werd het onderzoeksprotocol in 1993 gewijzigd waarbij een behandelingsinterval <5 uur na het eerste ontstaan van de verschijnselen werd aangehouden (deel b).19 In 1996 werd de registratie verkregen voor behandeling binnen 3 uur, en werd deel B gewijzigd in een behandelingsinterval tussen 3 en 5 uur na het ontstaan van de eerste verschijnselen. Behoudens het tijdsinterval voor behandeling was het protocol hetzelfde als de NINDS. Door alle wijzingen werd uiteindelijk besloten om alleen de groep tussen 3 en 5 uur na het eerste ontstaan van verschijnselen te analyseren, de zogenoemde doelpopulatie. Deze groep bevatte 547 patiënten. Het onderzoek werd in 1998 na een interimanalyse gestaakt, omdat het hoogst onwaarschijnlijk werd geacht dat behandeling met alteplase binnen 3 tot 5 uur na het ontstaan van de symptomen een gunstig effect zou hebben. Na 3 maanden was er geen significant verschil tussen de uitkomsten (Rankin 0-1) in beide groepen: 32% in de placebogroep versus 34% in de alteplasegroep. Het percentage symptomatische bloedingen was in de alteplasegroep echter significant hoger, namelijk 7% versus 1,1% in de placebogroep. Een intention to treat-analyse leverde dezelfde resultaten op. De conclusie van de onderzoekers was dat behandeling met alteplase >3 uur na het ontstaan van de symptomen niet effectief was. De mediane insluittijd in het ATLANTIS-onderzoek bedroeg ruim vier en half uur.

Tabel 1. Resultaten van vier grote onderzoeken met alteplase.15

Terug naar boven

In een systematisch literatuuroverzicht uit de Cochrane-bibliotheek zijn drie grote gerandomiseerde placebogecontroleerde23-25 en een klein onderzoek26 opgenomen naar de effectiviteit van streptokinase.27 Twee van de drie grote onderzoeken waren dubbelblind uitgevoerd.24 25 In de drie grote onderzoeken werd streptokinase gestart binnen 6 uur na het ontstaan van symptomen van een herseninfarct. Vanwege veiligheidsredenen zijn deze drie onderzoeken gestaakt. In deze onderzoeken werd dezelfde dosering streptokinase (1,5 milj. U i.v.) toegediend binnen een tijdsinterval van 6 uur na het ontstaan van de eerste symptomen, onderzocht. Er was in alle drie onderzoeken een duidelijke stijging van het optreden van symptomatische intracraniale bloedingen (waaronder ook fatale) in de behandelende groep (streptokinasegroep 13% vs. 1,9% in de placebogroep) en een stijging van de mortaliteit (alle oorzaken) na 10 dagen (streptokinasegroep 37% vs. 29% placebogroep).27 Vooral patiënten die de combinatie streptokinase met acetylsalicylzuur ontvingen, hadden de slechtste uitkomst.
Geconcludeerd kan worden dat er op dit moment geen plaats is voor de systemische behandeling met intraveneus streptokinase in de acute fase van het herseninfarct vanwege het veelvuldig optreden van intracraniale bloedingen en een toename van de vroege mortaliteit.

Terug naar boven

Het opzetten en uitvoeren van onderzoek naar het effect van trombolytische therapie in de acute fase van het herseninfarct is moeilijk en gecompliceerd. Daardoor zijn de onderzoeken van trombolytische therapie onderwerp geweest van een systematische literatuuroverzicht en een meta-analyse waarin wordt geprobeerd de uiteenlopende uitkomsten van de onderzoeken te verklaren. Een punt dat vergelijkingen compliceert, is dat er verschillende eindpunten worden gebruikt voor de werkzaamheid van het middel. Over het algemeen worden als eindpunten gebruikt dood, afhankelijkheid (Rankin-score >3) en bloedingscomplicatie.
Samenvattende meta-analyse van trombolytische therapie. In een meta-analyse waarin zowel de streptokinase- als de alteplase-onderzoeken zijn betrokken, blijkt dat er een significante toename is van sterfte (alle oorzaken) binnen 7-10 dagen na behandeling met een trombolyticum (OR 1,81 [95%BI=1,46-2,24]).27 Er was ook een significante toename van symptomatische intracraniale bloedingen (waaronder fatale) binnen 7-10 dagen bij behandeling met een trombolyticum (OR 3,37 [95%BI=2,88-4,22]). Opvallend echter is dat er een significante reductie optreedt van overlijden of afhankelijkheid na 3 maanden bij behandeling met een trombolyticum (OR 0,84 [95%BI=0,75-0,95]). Dit effect berust voornamelijk op de uitkomsten van de alteplase-onderzoeken.

Er is geen plaats voor de systemische behandeling met intraveneus streptokinase in de acute fase van het herseninfarct

Meta-analyse van alteplase-onderzoeken. In tabel 2 zijn de resultaten van de belangrijkste eindpunten samengevat van de meta-analyse (uit de Cochrane-bibliotheek) naar het effect van behandeling met alteplase versus placebo.27  Behandeling met alteplase gestart binnen 3 uur vergroot de kans op overlijden niet, maar wel indien deze wordt gestart tussen 3 en 6 uur. Behandeling met alteplase geeft voorts in vergelijking met placebo een significant groter risico van symptomatische intracraniale bloedingen. De absolute risicoreductie (ARR) van overlijden of afhankelijkheid na behandeling met alteplase binnen 3 uur gestart, bedraagt ruim 9% (95%BI=-2–20) (deze uitkomsten zijn berekend m.b.v. het programma Metaview, dat beschikaar is in de Cochrane-bibliotheek). Dit betekent dat men 11 (sterk geselecteerde) patiënten moet behandelen om bij 1 patiënt overlijden of afhankelijkheid te voorkomen (NNT=11) (hierin zijn de bloedingscomplicaties meegerekend bij het bepalen van overlijden of afhankelijkheid). Deze waarde is overigens statistisch niet significant.
De auteurs van de meta-analyse concluderen dat de resultaten van behandeling met alteplase wel wat beloven en het gebruik van het middel zouden kunnen ondersteunen bij sterk geselecteerde patiënten in centra met ervaring die een licentie hebben om het middel te mogen toepassen.27 De resultaten tot nu toe ondersteunen de toepassing van trombolyse op grote schaal in de dagelijkse praktijk niet. Er was sprake van statistische heterogeniteit tussen bepaalde uitkomsten van de onderzoeken, hetgeen erop duidt dat de resultaten niet in dezelfde richting wijzen. Voorts is niet duidelijk wat de meest optimale criteria zijn om patiënten te identificeren met de grootste kans op succes en de minste kans op schade, het tijdstip van toediening en de dosering van het middel.

Tabel 2. Resultaten van de belangrijkste eindpunten (van meta-analyse) naar het effect van behandeling met alteplase versus placebo ((OR (95%BI), NNT en NNH).27

* exclusief het NINDS-onderzoek.
** <7-10 dagen.
NNH = het aantal patiënten waarbij men tijdens een actieve behandeling bij één extra persoon een bijwerking zou induceren ten op zichte van een controlebehandeling.