De systemische behandeling van oppervlakkige huidmycosen



Terug naar boven

Oppervlakkige mycosen worden veroorzaakt door dermatofyten (schimmels) of gisten die groeien in het verhoornde deel van de epidermis van de behaarde en de onbehaarde huid (stratum corneum), in de nagels en in de haren. Slechts bij uitzondering tasten zij ook dieper gelegen structuren aan, zoals bij patiënten met een verminderde afweer. 

Dermatomycosen van de huid, vooral van de voeten en de handen, komen veel voor, met name bij mensen in bepaalde beroepen (bv. veehouders, kappers, soldaten, verpleegkundigen en personeel van wasserijen). Daarnaast kan sporten, in het bijzonder zwemmen en paardrijden, het ontstaan van dermatomycosen bevorderen. Dit heeft te maken met het voortdurende contact met water en zeep en ook met infectieuze bronnen. 

Uit huid- en nagelinfecties worden in Nederland Trichophyton rubrum en T. mentagrophytes het meest geïsoleerd.1 Ook haarinfecties worden meestal veroorzaakt door Trichophyton-soorten en in enkele gevallen door Microsporum-species.2 Daarnaast komen de gisten Malassezia furfur (de vertakte en pathogene vorm van Pityrosporum-species) en Candida-organismen wijdverbreid voor. Pityrosporum-gisten veroorzaken de veel voorkomende pityriasis versicolor en Pityrosporum-folliculitis. Infecties met de dermatofyten T. verrucosum, M. canis en Epidermophyton floccosum zijn in Nederland wat zeldzamer. 

Van de oppervlakkige mycosen is de prevalentie van voetschimmel met circa 20% het hoogst. Trichomycosen omvatten alle mycosen van de haren. Tinea capitis is hier de meest voorkomende vorm van en wordt vooral bij kinderen gezien.2 Onychomycosen van de teennagels komen zes- tot achtmaal zoveel voor als van de vingernagels, althans volgens onderzoek in Groot-Brittannië.

De diagnose dermatomycose wordt meestal gesteld op het klinisch beeld en kan het beste worden bevestigd door de schimmel of het gist aan te tonen in een KOH-preparaat. Een kweek kan soms nodig zijn, met name bij atypische huidafwijkingen, zoals bij aidspatiënten, bij wie overigens ook wel eens resistentievorming wordt gezien.

In dit artikel komen achtereenvolgens aan de orde: de indicaties voor een orale behandeling van oppervlakkige mycosen en vervolgens de beschikbare geneesmiddelen met hun indicatie, werkingsmechanisme en bijwerkingen.

 


Terug naar boven

Over het algemeen zijn huidmycosen bij gezonde mensen vrij onschuldig en is er geen dwingende indicatie voor een systemische behandeling. De meeste oppervlakkige mycosen zijn goed te behandelen door een lokale applicatie van antimycotische middelen, en dit heeft dan ook de voorkeur (Gebu 1995; 29: 69-72). De recent gepubliceerde NHG-Standaard Dermatomycosen geeft hiervoor richtlijnen.6 Bij sommige oppervlakkige dermatomycosen geeft een lokale behandeling ook na een langdurige toepassing geen genezing en komt systemische behandeling in aanmerking. Met name bij een uitgebreide tinea corporis of pityriasis versicolor kan een systemische behandeling tot een beter resultaat leiden. Ook bij multipele recidieven is een systemische therapie te overwegen.7 De voordelen van zo'n behandeling moeten echter altijd worden afgewogen tegen de nadelen, waarvan de potentiële bijwerkingen, interacties en de aanzienlijke kosten de belangrijkste zijn. 

Een huidmycose van het behaarde hoofd is met lokale middelen niet adequaat te behandelen.8 Bij deze aandoening is altijd een orale behandeling aangewezen. Een onychomycose is niet op voorhand een reden voor een medicamenteuze behandeling. Indien daartoe echter wordt besloten, dan dient deze systemisch te zijn. Bij een onychomycose van de vingernagels, die soms een grote psychische belasting kan vormen, zal in het algemeen eerder tot een orale behandeling worden overgegaan dan bij een onychomycose aan de teennagels. Of deze laatste een indicatie vormt voor een orale behandeling, is afhankelijk van de klachten die de patiënt ervan heeft (pijn, cosmetische redenen, porte d'entrée voor bacteriën). 

Bij patiënten met een congenitale of verworven immunodeficiëntie is systemische therapie vaak de enige mogelijkheid om van een huidmycose af te komen en om te verhinderen dat verdere uitbreiding plaatsvindt.8

 



Terug naar boven

De bijwerkingen die kunnen optreden bij het gebruik van griseofulvine, de azolen en terbinafine, zijn weergegeven in tabel 1.

1. Mogelijke bijwerkingen van orale antimycotica 15-18

antimycoticum

mogelijke bijwerkingen

fluconazol 

maag-darmklachten, huidreacties, hoofdpijn, angio-oedeem en anafylactische reacties 

griseofulvine 

hoofdpijn, maag-darmklachten, allergische reacties, duizeligheid, slaperigheid, moeheid, verwardheid, depressie, prikkelbaarheid, droge mond 

zelden: reversibele leukopenie, hepatotoxiciteit, albuminurie, paresthesieën, angio-oedeem, oestrogene effecten bij kinderen, visus- en coördinatiestoornissen, systemische lupus erythematodes

itraconazol 

maag-darmklachten, hoofdpijn, duizeligheid, jeuk, voorbijgaande verhoging leverenzymwaarden, oedeem, hypokaliëmie, reversibel haarverlies, impotentie, allergische reacties, perifere neuropathie, Stevens-Johnson-syndroom 

ketoconazol 

maag-darmklachten, hoofdpijn, duizeligheid, exantheem, jeuk, anafylaxie, trombopenie, leukopenie, hemolytische anemie, onregelmatige menstruaties, leverfunctiestoornissen 

zelden: hepatitis, acute levernecrose

terbinafine 

maag-darmklachten, huidreacties, verhoogde leverenzymspiegels 

zelden: hoofdpijn, malaise, vermoeidheid, smaakveranderingen, neutropenie, cholestatische icterus, erythema multiforme, Stevens-Johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse

Het gebruik van fluconazol, griseofulvine, itraconazol en ketoconazol tijdens de zwangerschap wordt afgeraden. Van terbinafine zijn onvoldoende gegevens bekend om de mogelijke schadelijkheid te beoordelen. Van ketoconazol is niet bekend of het over gaat in de moedermelk. Het gebruik van de overige middelen tijdens de lactatie wordt ontraden.

Griseofulvine is in dierproeven teratogeen gebleken. Omdat het in vitro de chromosoomverdeling tijdens de celdeling kan verstoren, wordt mannen geadviseerd tijdens de therapie en tot zes maanden erna geen kinderen te verwekken. Er zijn overigens nog geen teratogene effecten gemeld van griseofulvine bij de mens. Momenteel wordt onderzocht wat de risico's zijn voor apotheekpersoneel bij het bereiden van griseofulvinesuspensies.

Ketoconazol brengt een risico van acute levercelnecrose met zich mee. Daarom is het advies het middel zo min mogelijk toe te passen.

In tabel 2 zijn de mogelijke interacties van orale antimycotica met andere geneesmiddelen weergegeven. Voor enkele combinaties van middelen geldt dat deze absoluut ongewenst zijn (Gebu 1997; 31: 87-94).

2. Mogelijke interacties van orale antimycotica 16 17 19

antimycoticum

geneesmiddelen waarmee interactie kan optreden

fluconazol 

ciclosporine, rifampicine, isoniazide, fenytoïne, sulfonylureumderivaten, cumarinen, orale anticonceptiva, valproïnezuur, cisaprideb 

griseofulvine 

barbituraten, cumarinen, orale anticonceptiva 

itraconazol 

ciclosporine, rifampicine, isoniazide, fenytoïne, sulfonylureumderivaten, cumarinen, terfenadine,a b astemizol, digoxine,c H2-antagonisten, midazolam, cisapride,b simvastatine, atorvastatine 

ketoconazol 

ciclosporine, rifampicine, isoniazide, fenytoïne, sulfonylureumderivaten, cumarinen, terfenadine,b astemizol, H2-antagonisten, midazolam, cisaprideb 

terbinafine 

cimetidine, rifampicine, orale anticonceptiva 

a Gebu 1993; 27: 41
b Absoluut ongewenste combinatie van geneesmiddelen
c Relatief ongewenste combinatie van geneesmiddelen

 


Terug naar boven

Voor elk middel bestaan specifieke indicaties. Tabel 3 geeft een overzicht van de diverse middelen en hun in vivo werkzaamheid bij de verschillende infecties.

3. Werkzaamheid van systemische antimycotica20

antimycoticum

dermatofyten

Candida

Pityrosporum

fluconazol 

griseofulvine 

itraconazol 

ketoconazol 

terbinafine 

+ effectief; - niet effectief

Mede op basis van de gegevens over de werkzaamheid, is er een aantal mycotische infecties waarbij het vrij duidelijk is welk middel de voorkeur heeft. In tabel 4 en 5 zijn de dermatomycosen weergegeven die uitsluitend, respectievelijk eventueel oraal adequaat kunnen worden behandeld.

4. Mycotische aandoeningen die alleen oraal adequaat kunnen worden behandeld 

aandoening

therapiekeuze

behandelingsduur

tinea capitis 

itraconazol 

4-6 weken 

terbinafine 

bij kinderen:

griseofulvine 

terbinafine 

tinea unguum pedum 

terbinafine 

max. 4 maanden 

itraconazol 

max. 4 maanden of puls 

tinea unguum manuum* 

itraconazol 

6 weken of puls 

terbinafine 

* Afhankelijk van de kweekuitslag

5. Mycotische aandoeningen die eventueel oraal adequaat kunnen worden behandeld 

aandoening

therapiekeuze

behandelingsduur

Pityrosporum-folliculitis 

itraconazol 

1 week (optimale resultaat pas 

2-4 weken na staken zichtbaar) 

uitgebreide pityriasis versicolor 

itraconazol 

1 week (optimale resultaat pas 

2-4 weken na staken zichtbaar) 

uitgebreide tinea corporis 

itraconazol 

2-4 weken 

griseofulvine 

2-4 weken 

terbinafine 

2-4 weken 

recidiverende tinea pedis 

itraconazol 

2-6 weken 

terbinafine 

2-6 weken 

Pityrosporum-infecties
Indien bij uitgebreide pityriasis versicolor en Pityrosporum-folliculitis wordt besloten tot een orale behandeling verdient itraconazol de voorkeur. 

Candidiasis
Candida-infecties kunnen, als wordt besloten tot orale behandeling, het best met itraconazol of fluconazol worden behandeld.20 

Tinea capitis
Bij de orale behandeling van tinea capitis bij kinderen kan worden gekozen tussen griseofulvine en terbinafine. Itraconazol bleek in een vergelijkend onderzoek bij kinderen met tinea capitis even effectief als griseofulvine.21 Itraconazol is echter nog niet geregistreerd voor de behandeling van kinderen. 

Er is geen goed vergelijkend onderzoek beschikbaar over terbinafine en griseofulvine bij tinea capitis. Derhalve valt geen voorkeur uit te spreken voor een van beide middelen. Van terbinafine is enkele malen een geringere effectiviteit bij Microsporum-infecties van het behaarde hoofd beschreven.22 23 Indien met orale therapie wordt gestart op het moment dat de aard van de schimmel nog niet bekend is, verdient griseofulvine de voorkeur. Bij kinderen doet zich het probleem voor dat recent de griseofulvinetabletten van 125 mg uit de handel zijn genomen. Op artsenverklaring zijn ze echter nog wel verkrijgbaar. Daarnaast is de apotheek ook in staat een orale griseofulvinesuspensie te bereiden, maar dit heeft niet de voorkeur vanwege de mogelijke risico's bij het bereiden.24 

Onychomycosen
Voor tinea pedis en met name tinea unguum is de keuze moeilijker. Griseofulvine is duidelijk inferieur aan de andere middelen en ketoconazol wordt ontraden vanwege het risico van leverfunctiestoornissen. In de nationale en internationale literatuur wordt voor de behandeling van onychomycose van de tenen veelal een voorkeur uitgesproken voor terbinafine. Dit is gebaseerd op een tweetal vergelijkende onderzoeken met terbinafine en itraconazol.25 26 In het ene onderzoek bij 195 patiënten was na 12 weken het genezingspercentage, bepaald met microscopie en kweek, bij terbinafine (1 dd 250 mg) 81% en met itraconazol (1 dd 200 mg) 63%.25 Het verschil was statistisch significant. De resultaten werden echter niet volgens het 'intention to treat'-principe geanalyseerd.25 In het andere onderzoek werden 372 patiënten eveneens gedurende 12 weken behandeld met terbinafine (1 dd 250 mg) of itraconazol (1 dd 200 mg).26 Na 48 weken waren de genezingspercentages met terbinafine 73% en bij itraconazol 46%. Het verschil was statistisch significant.26 

Bij onychomycosen worden in een groot aantal gevallen naast dermatofyten ook Candida-species aangetroffen. Er zijn aanwijzingen dat deze laatste bij onychomycosen van de tenen als verontreinigingen moeten worden beschouwd.27 

Itraconazol is ook geregistreerd voor de behandeling van onychomycose in pulsvorm, dat wil zeggen eens per vier weken één week 2 dd 200 mg. In totaal worden drie pulsen gegeven (Gebu 1996; 30: 33-34)

Er zijn geen degelijke onderzoeken bij onychomycose van de vingers verricht waarin itraconazol en terbinafine met elkaar zijn vergeleken. Een voorkeur voor een van beide middelen kan daarom niet worden aangegeven.

Samenvatting en conclusie
Oppervlakkige mycosen worden veroorzaakt door schimmels of gisten die groeien in het stratum corneum van de huid, in de nagels en in de haren. Deze infecties zijn vrijwel altijd onschuldig en meestal goed te behandelen met lokale antimycotische middelen. De uitgebreidheid van tinea corporis en pityriasis versicolor, en het frequent optreden van recidief infecties, zijn redenen om toch voor een orale behandeling te kiezen. Voorts komt een dermatomycose van het behaarde hoofd voor een systemische behandeling in aanmerking. Voor onychomycosen is een eventuele orale behandeling afhankelijk van de klachten, terwijl deze geïndiceerd is bij patiënten met stoornissen in het afweersysteem. 

De mogelijkheden tot systemische behandeling van dermatomycosen zijn de laatste jaren aanzienlijk verbeterd. De keuze van het antimycoticum is afhankelijk van de plaats waar de dermatofyt of het gist aanwezig is en van het organisme dat de infectie veroorzaakt. 

Voor de orale therapie van dermatomycosen staan griseofulvine, ketoconazol, terbinafine, itraconazol en fluconazol ter beschikking. Vanwege het risico van acute levercelnecrose wordt het gebruik van ketoconazol ontraden. Bij Pityrosporum-infecties verdient itraconazol de voorkeur. Candida-infecties kunnen het best worden behandeld met itraconazol of fluconazol. Voor tinea capitis bij kinderen zijn griseofulvine en terbinafine geschikte middelen. Bij onychomycosen van de tenen gaat de voorkeur uit naar terbinafine boven itraconazol. Voor onychomycose van de vingers kan worden gekozen uit itraconazol en terbinafine. 

Stofnaam

Merknaam®

gem. dagdosis

kosten 7 dagen

fluconazol 

Diflucan 

150 mg 

140,40*-155,00 

griseofulvine 

merkloos, div. fabr. 

500 mg 

3,40 

itraconazol 

Trisporal 

100 mg 

37,60*-39,55 

ketoconazol 

Nizoral 

200 mg 

13,60*-13,95 

terbinafine 

Lamisil 

250 mg 

33,10*-34,10 

* parallel geïmporteerd / bron: KNMP-taxe november 1997 

Overige stofnamen

Merknamen®

astemizol 

Hismanal 

atorvastatine 

Lipitor 

ciclosporine 

Neoral, Sandimmune 

cimetidine 

merkloos, div. fabr., Tagamet 

digoxine 

merkloos, div. fabr., Lanoxin 

fenytoïne 

merkloos, div. fabr., Diphantoïne Z 

isoniazide 

merkloos, div. fabr. 

rifampicine 

Rifadin, Rimactan 

simvastatine 

Zocor 

terfenadine 

merkloos, div. fabr., Allergin, Triludan 

valproïnezuur 

merkloos, div. fabr., Convulex, Depakine, Propymal 


  1. Kuijpers AF, Tan CS. Schimmels en gisten gevonden bij mycologisch onderzoek van de huid- en nagelinfecties in Nederland, 1992-1993. Ned Tijdschr Geneeskd 1996; 140: 1022-1025. 
  2. Schouten MA, Jong EMGJ de, Meis JFGM. Tinea capitis. Ned Tijdschr Geneeskd 1996; 140: 1581-1584. 
  3. Staats CC, Vermeer BJ, Korstanje MJ. Zwemmerseczeem: intertrigo, erythrasma of een infectie met een gist of schimmel? Ned Tijdschr Geneeskd 1994; 138: 2343-2345. 
  4. Roberts DT. Prevalence of dermatophyte onychomycosis in the United Kingdom: results of an omnibus survey. Br J Dermatol 1992; 126: S39: 23-27. 
  5. Algy R, Berger T. Common superficial fungal infections in patients with AIDS. Clin Infect Dis 1996; 22 (suppl 2): 128-132. 
  6. Kock CA de, Duyvendak RJP, Jaspar AHJ, Krol SJ, Hoeve JAC van, Romeijnders ACM et al. NHG-Standaard Dermatomycosen. Huisarts Wet 1997; 40: 541-552. 
  7. Champion RH, Burton JL, Ebling FJG (eds.). Textbook of dermatology. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1992. 
  8. Elewski BE. Cutaneous mycoses in children. Br J Dermatol 1996; 134 suppl 46: 7-11. 
  9. De Carli L, Larizza L. Griseofulvin. Mutat Res 1988; 195: 91126. 
  10. Degreef HJ, DeDoncker PRG. Current therapy of dermatophytosis. J Am Acad Dermatol 1994; 31: S25-S30. 
  11. Jones HE. Problems of resistent dermatophytes. J Am Acad Dermatol 1990; 23: 779-781. 
  12. Pigrard GE, Arrese JE, DeDoncker P. Antifungal activity of itraconazole and terbinafine in human stratum corneum: a comparative study. J Am Acad Dermatol 1995; 32: 429-435. 
  13. Sanglard D, Kuchler K, Ischer F, Pagani JL, Monod M, Bille J. Mechanisms of resistance to azole antifungal agents in Candida albicans isolates from AIDS patients involve specific multidrug transporters. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 2378-2386. 
  14. Ryder NS. Terbinafine: Mode of action and properties of the squalene epoxidase inhibition. Br J Dermatol 1992; 126 (suppl.): 2-7. 
  15. Kuy A van der (red.). Farmacotherapeutisch Kompas 1997. Amstelveen, Ziekenfondsraad. 
  16. Commentaren Medicatiebewaking Pharmacom en Medicom. Haarlem: Stichting Health Base, 1996. 
  17. Hansten PD, Horn JR. Drug Interactions & Updates Quarterly. Vancouver: Applied Therapeutics Inc., 1997. 
  18. Vonk HN, Bemt PMLA van den. Bijwerkingen van antimycotica. REB-Bulletin 1994; 9: 13-15. 
  19. Elewski BE, Hay RJ. Update on the management of onychomycosis: highlights of the third annual international summit on cutaneous antifungal therapy. Clin Infect Dis 1996; 23: 305-313. 
  20. Elewski BE. Mechanisms of action of systemic antifungal agents. J Am Acad Dermatol 1993; 28: S28-S34. 
  21. Lopez-Gomez S, Palacio A del, Cutsem J van, Cuétara MS, Iglesias L, Rodriguez-Noriega A. Itraconazole versus griseofulvin in the treatment of tinea capitis: a double-blind randomized study in children. Int J Dermatol 1994; 33: 743-747. 
  22. Strobos MA, Oranje AP. Falen van de behandeling met terbinafine bij 2 kinderen met tinea capitis. Ned Tijdschr Geneeskd 1996; 140: 1611-1612. 
  23. Nejjam F, Zagula M, Cabiac MD, Guessous N, Humbert H, Lakhdar H. Pilot study of terbinafine in children suffering from tinea capitis: evaluation of efficacy, safety and pharmacokinetics. Br J Dermatol 1995; 132: 98-105. 
  24. Boer Y. LNA-mededeling no.66: Hoofdschimmel bij kinderen. Den Haag: LNA, 1997. 
  25. Bräutigam M, Nolting S, Schopf RE, Weidinger G. Randomised double blind comparison of terbinafine and itraconazole for treatment of toenail tinea infection. BMJ 1995; 311: 919-923. 
  26. De Backer M, De Vroey C, Lesaffre E, Scheys I, De Keyser P. Twelve weeks of continuous oral therapy for toenail onychomycosis due to dermatophytes: a double-blind comparative trial of terbinafine 250 mg/day vs itraconazole 200 mg/day. JAAD, in druk. 
  27. Ellis DH, Watson AB, Marley JE, Williams TG. Non-dermatophytes in onychomycosis of the toenails. Br J Dermatol 1997; 136: 490-493.

Auteurs

  • dr J.H. Sillevis Smitt, dr J.J.E. van Everdingen