De medicamenteuze behandeling van vruchtbaarheids- en erectiestoornissen bij de man


 


Terug naar boven

Fertiliteit of vruchtbaarheid heeft betrekking op het vermogen van de vrouw, de man of het paar om een zwangerschap tot stand te brengen. In het algemeen is bij 80-85% van de paren binnen één jaar na het staken van contraceptieve middelen en het begin van onbeschermde geslachtsgemeenschap, een zwangerschap verwezenlijkt. 1 Men spreekt van subfertiliteit als na één jaar regelmatige en onbeschermde coïtus zwangerschap uitblijft. Als blijkt dat er geen enkele kans op zwangerschap bestaat, is er sprake van infertiliteit of onvruchtbaarheid bij één of beide partners. 2 Een huisarts komt gemiddeld een- tot tweemaal per jaar in aanraking met een patiënt of paar bij wie binnen één jaar de gewenste zwangerschap uitblijft, vooral in de leeftijdsgroep 25-45 jaar.3 Bij ongeveer een derde van de gevallen ligt de oorzaak uitsluitend bij de man, bij een derde alleen bij de vrouw en in een derde bij beiden; bij een minderheid van de gevallen wordt geen oorzaak gevonden.4 Er zijn verschillende onderzoeken waaruit blijkt dat de semenkwaliteit en de mannelijke vruchtbaarheid aan het afnemen is. 5 6 Vooralsnog kunnen de conclusies van dergelijke onderzoeken niet worden gegeneraliseerd, aangezien ze niet prospectief van opzet waren en niet verricht zijn in de algemene populatie.

Bij erectiestoornissen is coïtus meestal niet mogelijk en kan daarmee dus ook geen zwangerschap ontstaan. Deze stoornissen worden als een aparte groep in dit artikel besproken. Verder behandelt dit eerste artikel eerst de diagnostiek en de oorzaken van vruchtbaarheidsstoornissen bij de man. Vervolgens wordt nader ingegaan op aandoeningen waarvoor een medicamenteuze behandeling bestaat.

 


Terug naar boven

Een arts die wordt geconfronteerd met een paar bij wie zwangerschap ongewenst lang uitblijft, zal zich via anamnese, lichamelijk onderzoek en een beperkt aanvullend vruchtbaarheidsonderzoek een oordeel trachten te vormen over de kans op zwangerschap.

Bij de anamnese van de man wordt onder andere gevraagd naar doorgemaakte ziekten, urologische of abdominale operaties, intoxicaties, geneesmiddelengebruik, en omgevings- en beroepsfactoren. Tevens informeert men naar de puberteits- en seksuele ontwikkeling en naar de aanwezigheid van endocriene ziekten in de familie. In tabel 1 worden frequent in de literatuur genoemde oorzaken van fertiliteitsstoornissen samengevat.

Tab. 1 Belangrijke oorzaken van vruchtbaarheids- en/of potentiestoornissen bij de man

* leefstijl/omgevings-en beroepsfactoren (geneesmiddelen, drugs, stress, tabak, strakke kleding, radioactieve straling, zware metalen, pesticiden, insekticiden)
* Erectie- en ejaculatiestoornissen (neurologische ziekten/stoornissen, diabetes mellitus, psychogene factoren)
* Infectie (bof, epididymitis)
* Varicocle
* Operaties en traumata (TURP (waardoor mogelijk retrograde ejaculatie), orchidopexie, hernia inguinalis, torsio testis)
* Immunologische afwijkingen
* Congenitale enzym- chromosoomafwijkingen
* Endocriene stoornissen (hypogonadotroop hypogonadisme, hyperprolactinemie)
* Chronische ziekten (nierinsufficiëntie, levercirrose)
* Idiopathische oligozoöspermie en asthenozoöspermie

Bij het lichamelijk onderzoek van de man wordt gelet op afwijkingen van de penis, de inhoud van het scrotum en met name de grootte van de testikels, de habitus, het beharingspatroon en gynaecomastie.

Bij het aanvullende vruchtbaarheidsonderzoek verricht men een semenanalyse en een postcoïtumtest volgens sims-Huhner. Beide zijn in de huisartsenpraktijk uit te voeren.2 4 Een semenanalyse wordt verricht met een druppel vers geloosd ejaculaat. Men spreekt van azoöspermie als er geen spermatozo in het ejaculaat aanwezig zijn en van oligozoöspermie als het aantal spermatozo minder bedraagt dan 5 miljoen/ml (overeenkomend met 5 rechtlijnig voortbewegende zaadcellen per gezichtsveld met een vergroting van 400x bij microscopisch onderzoek).4 Er is dan veelal tevens een verminderde spermabeweeglijkheid en een verhoogd aantal morfologische afwijkende zaadcellen.

Als er geen afwijkingen worden gevonden, zal bij het merendeel per paren in de periode hierna alsnog een spontane zwangerschap optreden.

Indien na een periode van twee jaar onbeschermde coïtus nog geen zwangerschap tot stand is gebracht, hetgeen bij 10% van de paren het geval is,1 of indien de leeftijd van de vrouw daar aanleiding toe geeft (>35 jaar) kan worden besloten tot consulatie van de tweede lijn.

Verwijzing naar en aanvullend verder onderzoek in de tweede lijn kan soms een specifieke oorzaak van de mannelijke infertiliteit aan het licht brengen. 7 8 In het algemeen bestaan voor de meeste aandoeningen echter geen specifieke behandeling. Veel van de toegepaste therapieën zijn empirisch vastgesteld, waarbij de resultaten van goed vergelijkend onderzoek ontbreken. De aandoeningen uit tabel 1 waarbij mogelijkheden voor farmacotherapie aanwezig zijn, worden hieronder besproken.

 


Terug naar boven

De medische behandeling van erectiestoornissen in relatie tot onvruchtbaarheid bij de man bestaat uit het corrigeren van de gevolgen van neurolgische, endocrinologische, vasculaire en psychogene aandoeningen, alsmede die ten gevolge van het gebruik van geneesmiddelen. 9 10

Primaire erectiestoornissen komen zelden voor en berusten doorgaans op (congenitale) organische afwijkingen. Secundaire erectiestoornissen kunnen psychogene, organische of medicamenteuze oorzaken hebben. Ongeveer een derde van de erectiestoornissen zou zuiver psychogeen zijn, een derde organisch, en een derde een combinatie van beide. 2

Psychoseksuele therapie kan van nut zijn voor patiënten met psychogene om potentie. 11 Een Amerikaans onderzoek rapporteerde hoge initiële succespercentages bij patiënten met impotentie. 12 De resultaten van enkele langdurende onderzoeken suggereren echter een aanzienlijk aantal recidieven.13

Bij de behandeling van neurogene en vasculaire impotentie hebben vacuümapperatuur en injecties in de corpora cavernosa penis met vasodilatoire middelen aan populariteit gewonnen. Desondanks, zo blijkt uit een recent gepubliceerd onderzoek, 14 koos 79% van patiënten met potentiestoornissen, na informatie te hebben gekregen over de diverse therapieën, in eerste instantie voor orale medicamenteuze therapie.

In Nederland is papaverine niet geregistreerd voor de diagnostiek en behandeling van erectiestoornissen. Dit geldt wel voor de vaste combinatie van papaverine met fentolamine (Gebu 1994; 28: 48-49). Door het synergistisch effect van het combinatiepreparaat volstaat een lagere dosis papaverine dan bij de toepassing van papaverine alleen. De werking van papaverine en fentolamine berust op een remming van de sympathicus en een stimulatie van de relaxatie van het gladde spierweefsel van het corpus cavernosum. 15 Tot op heden zijn geen gerandomiseerde, dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken gepubliceerd over de werkzaamheid van papaverine/fentolamine bij de therapie van erectiestoornissen. In de gepubliceerde onderzoeken die veelal een open en niet-vergelijkende opzet hadden, worden hoge succespercentages gemeld van gemiddeld 70 %. 16 17

Alprostadil
Recent is prostaglandine E1,ofwel alprostadil in de handel gekomen voor de behandeling van erectiestoornissen. De werking van alprostadil is vergelijkbaar met die van papaverine en fentolamine. Het middel wordt met name toegepast bij neurologische potentiestoornissen, zoals na en dwarsleasie of bij diabetes mellitus, maar ook bij vasculiare en psychogene potentiestoornissen. Relatieve contra-indicaties voor deze injectietherapie zijn obesitas (waardoor mechanische belemmering bij het injecteren) en het gebruik van anticoagulantia.

Er zijn geen dubbelblinde, gerandomiseerde en placebogecontroleerde onderzoeken gepubliceerd over alprostadil. De talrijke onderzoeken die wel zijn gepubliceerd over alprostadil,laten hoge succespercentages van gemiddeld 70% zien, maar voldoen niet aan de eisen die men stelt aan vergelijkend klinisch onderzoek.

Vergelijking papaverine/fentolamine met alprostadil
In enkele onderzoeken is papaverine en/of fentolamine vergeleken met alprostadil. Eén daarvan was een gerandomiseerd, dubbelblind gekruist onderzoek bij 15 mannen met impotentie door diabetes mellitus, neurologische of onbekende oorzaken. Van de 15 mannen hadden 9 een volledige erectie (gedefinieerd als een erectie met een adequate tumescentie en rigiditeit voor vaginale penetratie): vier zowel met papaverine als alprostadil, drie alleen met papaverine en twee alleen met alprostadil. De verschillen waren niet statistisch significant. 18

In een ander, dubbelblind gekruist onderzoek werden alprostadil en papaverine vergeleken bij 52 mannen met erectiestoornissen van diverse origine. Met alprostadil vertoonde 81% een positieve reactie, namelijk een erectie die langer dan twee uur aanhield, en met papaverine 63%. Dit verschil was statistisch significant (p=0,01). In de groep met alprostadil trad bij 11% lokale pijn op, die voor de patiënten evenwel acceptabel was. Bij papaverine trad bij 33% lokale pijn op, die bij 8%onacceptabel was. 19

Vergelijking van drie middelen
In de praktijk geven urologen doorgaans één middel, en vanwege de lagere prijs vaak de combinatie papaverine/fenolamine. Soms wordt gekozen voor een combinatie van drie werkzame vaso-actieve middelen om een optimale reactie te verkrijgen en om de kans op bijwerkingen van de afzonderlijke middelen te verminderen. In een dubbelblind onderzoek bij 20 patiënten met erectiestoornissen van diverse origine, werd papaverine/fentolamine vergeleken met de combinatie van papaverine/fentlamine plus alprostadil. 20 Van de patiënten kreeg 73% een volledige erectie met de combinatie van de drie middelen (gem. duur erectie 57 min.) en 28% met de combinatie van twee middelen (gem. duur erectie 34 min.). Drie patiënten met drie middelen klaagden over pijn, tegenover geen uit de groep met twee middelen.

Bijwerkingen
Priapisme (erectieduur > 6 uur), noduli, induraties, fibrose, hematomen en pijn komen zowel bij papaverine/fentlamine als bij alprostadil voor. 9 16 Van papaverine/fentlamine zijn verder de volgende bijwerkingen gemeld: infectie, vasovagale reacties en syncope, en leverfunctiestoornissen. Bijwerkingen treden in verschillende onderzoeken in ongeveer 30% van de gevallen op en vormen vaak een reden om de therapie te staken.

Overige middelen
Van pentoxifylline wordt beweerd dat het werkzaam zou zijn bij oudere mannen met potentiestoornissen op vasculaire basis. Er zijn echter geen goede dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken bekend waaruit een positief effect van dit middel blijkt. 21

In Gebu 1995; 29: 6 is gerapporteerd over yohimbine, een alfa2-blokker, die in Nederland in voedingssupplementen was verwerkt. Dit middel behoort internationaal waarschijnlijk tot de meest gebruikte orale middelen bij erectiestoornissen. Over de werkzaamheid ervan valt geen duidelijk oordeel te vellen. 9

Er zijn diverse onderzoeken verricht bij patiënten met erectiestoornissen met lokaal op de penis toegediende vasodilantantia, zoals nitroglycerine, alprostadil en een crème die de combinatie van aminofylline, isosorbidenitraat en co-dergocrine bevatte. Deze toedieningswijze lijkt elegant en in enkele gevallen werden ook positieve resultaten beschreven. 16 22 Ook voor deze middelen geldt dat de resultaten van verder onderzoek moeten worden afgewacht om een definitief oordeel te kunnen geven. De genoemde middelen zijn overigens in Nederland niet geregistreerd voor de indicatie erectiestoornissen.

Samenvatting
Aangezien psychische oorzaken een rol kunnen spelen bij erectiestoornissen, dienen middelen bestemd voor intraveneuze injectie altijd in gerandomiseerde , dubbelblinde onderzoeken te worden vergeleken met placebo of een referentiemiddel. Ze dienen bovendien in de normale thuissituatie van de patiënt te worden toegediend. in de gepubliceerde onderzoeken worden vaak geen eenduidige criteria gehanteerd voor het bepalen van een adequate erectie. De duur van een erectie na de injectie bedraagt vaak minimaal enkele uren.

Er zijn geen duidelijke aanwijzingen voor een verschil in werkzaamheid tussen alprostadil en papaverine/fentolamine. Het bijwerkingsprofiel van alprostadil steekt mogelijk wat gunstiger af vergeleken met papaverine/fentolamine.

Gezien het belastende karakter van de therapie en het hoge percentage bijwerkingen van patiënt en partner door de huisarts van groot belang.

 


Terug naar boven

Geneesmiddelen die oligozoöspermie of een abnormale spermatozoafunctie kunnen veroorzaken, dienen te worden gestaakt. Van de volgende middelen zijn deze bijwerkingen gemeld: cimetidine, corticosteroïden, cytostatica, neuroleptica, nitrofurantoïne en salazosulfapyridine. 23 Daarnaast zijn er geneesmiddelen die een negatieve invloed hebben via hormonale, vasculaire en neurologische factoren, hetgeen kan leiden tot potentiestoornissen door een negatieve invloed op de libido, erectie en ejaculatie. 24 In Gebu 1994; 28: 53-56 is een uitgebreid overzicht gegeven van genees- en genotmiddelen die een invloed op de seksuele functies hebben.

Het gebruik van androgenen in de vorm van anabole steroïden is populair bij verschillende sportbeoefenaren. Naast vermeende effecten op de sportieve prestaties door een toename van de spiermassa, hebben deze middelen ongewenste effecten op de vruchtbaarheid en seksuele functies. 25 De testosteronproduktie neemt af, het volume van de testes daalt en er treedt een sterke reductie op in de produktie van spermatozoa.

De arts dient zich te informeren over de mogelijkheid van beroepsmatige blootstelling aan insekticiden, fungiciden, radioactieve straling, amoebiciden en zware metalen. In geval van twijfel kan contact worden opgenomen met de bedrijfarts of een arts van de Bedrijfgeneeskundige dienst.

 



Terug naar boven

Antistoffen tegen zaadcellen kunnen bij de man in het semenplasma en op de spermatozoa voorkomen en bij de vrouw in het cervixslijm. Dergelijke antispermatozoa-antistoffen geven door een gestoorde interactie tussen de spermatozoa en het pre-ovulatoire cervixslijm in min of meerdere mate aanleiding tot subfertiliteit. 32 Ze komen vaak voor bij mannen die een hersteloperatie hebben ondergaan na vasectomie. Als behandeling wordt wel prednisolon toegepast. Recente gecontroleerde onderzoeken hebben evenwel de effectiviteit van deze behandeling niet bevestigd. Er zijn bovendien ernstige bijwerkingen beschreven, zoals necrose van de femurkop. Deze behandeling wordt dan ook niet vaak meer gegeven. Intra-uteriene inseminatie van gewassen spermatozoa en in-vitrofertilisatie (IVF) worden steeds vaker gebruikt om ondanks de immunologische onvruchtbaarheid bij mannen, toch zwangerschap tot stand te brengen. De resultaten daarvan zijn goed, vooral wanneer de spermatozoa in het ejaculaat een krachtige rechtlijnige voortbeweging hebben.

 


Terug naar boven

Een actieve infectie in de tractus genitalis wordt meestal veroorzaakt door Chlamydia trachomatis of Neisseria gonorrhoeae. Indien op klinische gronden de diagnose uretritis wordt gesteld, dient een behandeling met antibiotica te worden ingesteld tegen deze micro-organismen. 33 Hiervoor komen ciprofloxacine of ofloxacine in combinatie met doxycycline in aanmerking. Een alternatieve behandeling bestaat uit een eenmalige toediening van azitromycine. Zowel de patiënt als zijn partner moeten worden behandeld. Als een prostatitis wordt vermoed, is de toepassing van trimethoprim of amoxicilline aangewezen.

 


Terug naar boven

Bij het merendeel van de mannen met een verminderde vruchtbaarheid wordt geen oorzaak gevonden en zij woprden geclassificeerd als idiopathisch. Bij deze subfertiel mannen zijn talrijke empirische behandelingen met hiervoor niet-geregistreerde middelen toegepast om de vruchtbaarheid te verbeteren. Voorbeelden hiervan zijn: parenteraal testosteron, gonadotrofinen, GnHR, clomifeen, tamoxifen, mesterolon, antibiotica, bromocriptine, pentoxifylline, vitaminen C en zink. 34 De meeste hiervan zijn na een korte periode van populariteit in diskrediet geraakt. De enkele behandelingen die zijn geëvalueerd in prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken bleken niet effectief te zijn. 35 Daarnaast worden er talloze middelen geleverd door de alternatieve sector.

De kans op spontane zwangerschap kan ook verminderd zijn door stoornissen in de spermakwaliteit in samenhang met prognostisch negatieve factoren bij de vrouw zoals een hoge leeftijd en een reeds langdurig bestaande onvruchtbaarheid. In dat geval dient men IVF en microgeassisteerde conceptietechnieken te overwegen. Deze zijn gebaseerd op de vaststelling dat bevruchting met een klein aantal spermatozoa die in nauw contact gebracht worden met oöcyten in een gunstig in-vitro milieu mogelijk is. Hiervoor kunnen ook spermatozoa met een verminderde kwaliteit worden gebruikt. Bij patiënten met een matige oligozoöspermie, kan men fertilisatiepercentages van 60-90% bereiken met geboortencijfers van 20-30% per behandelingscyclus. Patiënten met ernstige en multiple semendefecten hebben evenwel significant slechtere resultaten.

In de afgelopen jaren is gebleken dat met intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI), ofwel de injectie van één spermatozoön in het cytoplasma van een oöcyt, opmerkelijk hoge fertilisatie- en geboortencijfers kunnen worden bereikt (resp. 70 en 30%). Dit is zelfs gelukt met het meest abnormale semen. 36 37 Het verzamelen van epididymale of zelfs intratesticulaire spermatozoa of spermatiden door directe aspiratie gecombineerd met micro-injectie is eveneens met succes gebruikt om obstructieve azoöspermie bij een blokkade in de spermatogenese te overwinnen. 38 Het is nog niet duidelijk of intracytoplasmatische injecties met spermacyten/spermatiden die meerdere defecten vertonen, een verhoogde kans geeft op kinderen met een aangeboren afwijkingen. 39 Men dient paren die dergelijke procedures overwegen, te wijzen op deze onduidelijkheden.40 Een commissie van de Gezondheidsraad heeft de minister van WVS gerapporteerd over de stand van wetenschap inzake ICSI. 41 De commissie komt tot de slotsom dat de klinische toepassing van ICSI met geëjaculeerd sperma niet onverantwoord is. De toepassing van ICSI waarbij gebruik wordt gemaakt van sperma dat niet langs natuurlijke weg is verkregen, acht de commissie voorlopig niet verantwoord. De commissie stelt dat gedurende ten minste twintig jaar vervolgonderzoek nodig is om de veiligheid van deze behandeling vast te kunnen stellen.

 


Terug naar boven

Bij een deel van de patiënten die voor behandeling in aanmerking komen, zal toch niet het gewenste resultaat optreden. Daarnaast is een deel van de patiënten steriel op grond van een irreversibele primaire insufficiëntie van de tubuli seminiferi. Deze laatste groep kenmerkt zich onder meer door azoöspermie, kleine testes en een verhoogde FSH-concentratie. Al deze patiënten en hun partners moeten worden ingelicht omtrent hun prognose en dienen advies te krijgen over adoptie, donorseminatie of blijvende kinderloosheid.

 


Terug naar boven

Onvruchtbaarheid bij de man kan velerlei oorzaken hebben. De arts zal zich na anamnese, lichamelijk onderzoek en een beperkt aanvullend vruchtbaarheidsonderzoek een oordeel moeten vormen over de kans op onderliggende aandoeningen. Slechts in een klein aantal gevallen is de oorzaak te identificeren, zoals bij erectiestoornissen, endocrinologische afwijkingen, infecties en bij geneesmiddelengebruik. 

Indien geen afwijkingen worden gevonden, is een afwachtend beleid gerechtvaardigd. In de meeste gevallen zal in de navolgende jaren een zwangerschap tot stand komen. Patiënten worden doorverwezen indien men afwijkingen vindt of als na twee jaar onbeschermde coïtus geen zwangerschap tot stand is gebracht.

Geneesmiddelen die onvruchtbaarheid, libido-, erectie- of ejaculatiestoornissen kunnen veroorzaken, dienen zo mogelijk te worden gestaakt en/of vervangen. Men dient tevens alert te zijn op beroepsmatige blootstelling aan radioactieve straling, insekticiden, zware metalen en andere chemische verbindingen.

Bij erectiestoornissen spelen in meer dan de helft van de gevallen psychogene factoren een rol. Alvorens men een medicamenteuze therapie overweegt of de patiënt verwijst, dienen deze factoren uitgebreid te worden besproken met de patiënt. De indicatie voor medicamenteuze behandeling van erectiestoornissen gebeurt door de uroloog. Deze heeft hiervoor de beschikking over middelen, zoals papaverine, fentolamine en alprostadil. De onderzoeken die tot op heden hiermee zijn gepubliceerd, werden verricht in kleine geselecteerde patiëntenpopulaties, waren niet placebogecontroleerd en veelal niet geblindeerd. In het algemeen worden in dergelijke onderzoeken hoge effectiviteitpercentages gemeld. Gefundeerde uitspraken over de effectiviteit bij grote patiëntengroepen zijn op basis hiervan echter niet mogelijk. Een aanzienlijk deel van de mannen staakt vroegtijdig de behandeling vanwege de bijwerkingen of wegens gebrek aan effectiviteit, maar meer nog vanwege het mechanistische karakter van de intraverneuze injectie. Er zijn geen bewijzen voor een verschil in werkzaamheid tussen alprostadil en papaverine/ fentolamine. Wel kan men uit de gepubliceerde onderzoeken opmaken dat, tenminste in de eerste maanden, in een opmerkelijk aantal gevallen adequate erecties mogelijk zijn. Men dient waarschijnlijk rekening te houden met een aanzienlijk placebo-effect. Gezien het belastende karakter van de therapie en het hoge percentage bijwerkingen is begeleiding van patiënt en partner door de huisarts van groot belang.

De behandeling van vruchtbaarheidsstoornissen bij hypogonadotroop hypogonadisme geschiedt met HCG, HMG of GnRH en deze is van lange duur. De kans op zwangerschap is uiteindelijk ongeveer 50%. Vruchtbaarheidsstoornissen bij hypoprolactinemie worden behandeld met bromocriptine.

Voor de medicamenteuze behandeling van auto-immuuninfertilitiet zijn geen middelen beschikbaar.

Indien de klinische diagnose uretritis wordt vastgesteld, start men een behandeling met ciprofloxacine of ofloxacine in combinatie met doxycycline. Een alternatief is een eenmalige behandeling met azitromycine.

Bij idiopathische verminderde vruchtbaarheid is en empirische medisch/hormonale behandeling niet geïndiceerd.

Recente vorderingen in de microgeassisteerde conceptietechnieken kunnen de kans op zwangerschap aanzienlijk vergroten bij partners van mannen met de slechtste vruchtbaarheidkansen. In de toekomst zal moeten blijken wat de veiligheid en de genetische consequenties van deze behandeling zijn.

Overige stofnamen  Merknamen®
amoxicilline merkloos, div fabr., Clamoxyl, Flemoxin
azitromycine Zithromax
bromocriptine merkloos, div. fabr., Parlodel
ciprofloxacine Ciproxin
clomifeen merkloos, div. fabr., Clomid, Serophene
doxycycline merkloos, div. fabr., Dagracycline, Doxymycin, Dumoxin, Neo-Dagracycline, Unidox, Vibramycin, Vibra S
prednisolon merkloos, div. fabr., Prednisolon inj.vlst. FNA
trimethroprim merkloos, div. fabr., Monotrim, Wellcoprim

<hr />

  1. Kremer J. Verwijzingsbeleid bij ongewenst lang uitblijven van de zwangerschap. Ned Tijdsch Geneeskd 1992; 136: 70-72. 
  2. Treffers PE, Heintz APM, Keirse MJNC, Rolland R (red.). Obstetrie en gynaecologie. Utrecht: Bunge, 1995. 
  3. Lisdonk EH van, Bosch WJHM van den, Huygen FJA, Lagro-Janssen ALM (red.). Ziekten in de huisartsenpraktijk. Tweede druk. Utrecht, Bunge 1994. 
  4. Voorn T, Wempe PA, Dubelaar JM, Flikweert S, Moors JPC, Ponsioen BP. NHG-standaard Subfertiliteit. Huisarts en Wetenschap 1992; 32: 398-403. 
  5. Auger J, Kunstmann JM, Czyglik F, Jouannet P. Decline in semen quality among fertile men in Paris during the past 20 years. N Engl J Med 1995; 332: 281-285. 
  6. Carlsen E, Giwercman A, Keiding N, Skakkebaek NE. Evidence for decreasing quality of semen during past 50 years. BMJ 1992; 305: 609-613. 
  7. Kremer J. Bilateral regressie van de gang van Wolff, een weinig bekende doch vaak voorkomende oorzaak van obstructieve azoöspermie. Ned Tijdsch 1967; 111: 2120-2125. 
  8. Weber RFA, Dohle GR, Roijen Jhvan, Velde ER te, Kooij RJ van, Vreeburg JTM. De rol van andrologie bij diagnostiek en behandeling van fertiliteitsstoornissen. Ned Tijdsch Geneeskd. 1995; 139: 922-925. 
  9. Krane RJ, Goldstein I, Tejada IS de. Impotence. N Engl J Med 1989; 321: 1648-1659. 
  10. Meuleman EJH, Drenth J, Driel MF van, Lycklama Nijeholt AAB. Richtlijnen voor diagnoistiek en behandeling van erectiestoornissen. Ned Tijdsch Geneeskd 1995; 139: 1874- 1879. 
  11. Slob AK, Vink CW, Moors JPC, Everaerd W. Seksuologie voor de arts. Tweede, herziene druk. Houten: Bohn Stafleu Van Loghum, 1992. 
  12. Masters WH, Johnson VE. Human sexual inadequacy. Boston: Little Brown, 1970. 
  13. Hengeveld MW. Erectile dysfunction: a sexuological and psychiatric review. World J Urol 1883; 1: 227-232. 
  14. Jarow JP, Nana-SinkamP, Sabbagh M, Eskew A. Outcome analysis of goal directed therapy for impotence. J Urol 1996; 155: 1609-1612. 
  15. Lipschultz LI. Injection therapy for erectile dysfunction. N Engl J Med 1996;334: 913-914. 
  16. Porst H. The rationale for prstaglandine E1 in erectile failure: a survey of worldwide experience. J Urol 1996; 155: 802-815. 
  17. Zentgraft M, Baccouche M, Jünemann KP. Diagnosis and therapy of erectile dysfunction using papaverine and phentolamine. Urol Int 1988; 43: 65-75. 
  18. Sarosdy MF, Hudnall CH, Erikson DR, Hardin TC, Novicki DE. A prospective double-blind trial of intracorporeal papaverine versus prostaglandin E1 in the treatment of impotence J Urol 1989; 141: 551-553. 
  19. Mahmoud KZ, El Dakhli MR, Fahmi IM, Abbel-Aziz ABA. Comparative value of prostaglandini E1 and papaverine in treatment of erectile failure: double-blind crossover study among egyptian patients. J Urol 1992; 147: 623-626. 
  20. Shenfield O, Hanani J, Shalvay A, Vardi Y, Goldwasser B. Papaverine-phentolamine and prostegalndin E1 versus papaverine-phentolamine alone for intracorporeal injection therapy: a clinical double-blind study. J Urol 1995; 154: 1017-1019. 
  21. Korenman SG, Viosca SP. Treatment of vasculogenic sexual dysfunction with pentoxifylline. J Am Geriatr Soc 1993; 41: 363-366. Voor commentaar zie MFM 1994; 32: 293. 
  22. Gomaa A, Shalaby M, Osman M, Eissa M, Eizat A, Mahmoud M et al. Topical treatment of erectile dysfunction: randomised double blind placebo controlled trial of cream containing aminophylline, isosorbide dinitrate,and co-dergocrine mesylate. BMJ 1996; 312: 1512-1515. 
  23. Dukes MNG (ed.). Meyler’s side effects of drugs Amsterdam: Elsevier,1992. 
  24. Meinhardt W, Ottervanger JP, Lycklama Nijeholt AAB,Zwartendijk J. Erectiestoornissen en priapisme door geneesmiddelen. Ned Tijdsch Geneeskd 1995; 139: 1871-1873. 
  25. Polderman KH, Gooren LJG. Gebruik en misbruik van androgenen;bijwerkingen en risico’s. Ned Tijdsch Geneeskd 1990; 134: 2233-2237. 
  26. Schopohl J, Mehltretter G, Zumbusch R von, Eversmann T, Werder K von. Comparison of gonadotropin-releasing hormone and gonadotropin therapy in male patients with idiopathic hypothalamic hypogonadism. Fertil Steril 1991;56: 1143-1150. 
  27. Finkel DM, Phillips JL, Snyder PJ. Stimulation of spermatogenesis by gonadotropins in men with hypogonadotropic hypogonadism. N Engl J Med 1985; 313: 651-655. 
  28. Whitcomb RW, Crowly WF. Diagnosis and treatment of isolated gonadotropinreleasing hormone defiency in men. J Clin Endocr Metab 1990; 70: 3-7. 
  29. Aulitzky W, Frick J, Hadziselimovic F. Pulsatile LHRH therapy un patients with gozoospermia and disturbed LH pulsatility. Int J Androl 1989; 12: 265-272. 
  30. Laufer N, Yaffe H, Margalioth EJ, Livshin J, Ben-David M, Schenker JG. Effect of bromocryptine treatment on male infertility associated with hyperprolactinemia. Arch Androl 1981; 6: 343-346. 
  31. Modebe O. Hyperprolactinemia in ologospermic Nigerian Males: effect of bromocriptine treatment. Int J Fertil 1994; 39: 95-99. 
  32. Jager S. Immunoglobulin class of antispermatozoal amtibodies and inhibition of sperma penetration into cervical mucus. Academisch Proefschrift Groningen, 1981. 
  33. Wigersma L, Fokke HE, Malenstein MM van, Bosch AJ, Dijksta RH, Rosmalen CFH. NHG-standaard Urethritis bij mannen. Huisarts en Wetenschap 1996; 39: 177-183. 
  34. Howards SS. Treatment of male inferility. N Engl J Med 1995; 312-317. 
  35. Hargreave RTB (ed.). Male inferility, 2nd ed. Berlin: Springer-Verlag, 1994. 
  36. Palermo G, Joris H, Devory P, Steirteghem AC van. Pregnancies after intracytoplasmatic injection of single spermatozoa into an oocyte. Lancet 1992; 340: 1718. 
  37. Scholtes MCW, Schoutziguer AP, Zeilmaker GH. Intracytoplasmatische zaadcelinjectie, een wezenlijke verbetering van de behandeling van mannelijke subfertiliteit. Ned Tijdsch Geneeskd 1995;139: 554-558. 
  38. Silber SJ, Steirteghem AC van, Liu J, Nagy Z,Tournaye H, Devrouy P. High fertilization and pregnancy rate intracytoplasmatic sperm injection with spermatozoa obtained from testicle biopsy. Hum Reprod 1995; 10: 148-152. 
  39. Silbr SJ, Nagy Z, Liu H, Lissens W, Ferec Cet al. The use of epididymal and testicular spermatozoa for intracytoplasmatic sperm injection: the genetic implications for male inferility.Hum Reprod 1995; 10: 2031-2043. 
  40. Hollanders JMG, Meuleman EJH, Wetzels AMM. Risico’s van intracytoplasmatische zaadcelinjectie voor het nageslacht? Ned Tijdsch Geneeskd 1996; 140: 9-11. 
  41. ICSI. Rapport van de Gezondheidsraad, nummer 1996/06, Den Haag.