De medicamenteuze behandeling van overgewicht


Dit artikel is onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie tot stand gekomen.

Veel Nederlanders kampen met overgewicht. Overgewicht en de ernstigere vorm obesitas vergroten onder meer het risico op cardiovasculaire aandoeningen, bepaalde vormen van kanker en overlijden door deze aandoeningen. In dit artikel wordt een overzicht gegeven van de medicamenteuze behandeling van overgewicht, zowel van de middelen uit het (recente) verleden als van de middelen die mogelijk binnenkort beschikbaar komen (Gebu 2015; 49: 111-118).

CME-toets 
Bij de hoofdartikelen horen geaccrediteerde toetsvragen
(i.s.m. NTvG CME).
Maak toets


In de afgelopen dertig jaar is het aantal volwassenen en kinderen met overgewicht in Nederland toegenomen.1 Een omgeving waarin het eenvoudig is om calorierijk voedsel te eten, te weinig te bewegen en dus minder energie te verbruiken, een zogenoemde obesogene omgeving, draagt daar aan bij.2 De behandeling van overgewicht is een moeilijke zaak met vaak een beperkt resultaat. In de strijd hiertegen wendt de consument zich tot afvalprogramma’s of afslankmiddelen die hij bij reformwinkels, drogisterijen of in de apotheek kunnen kopen. Op het gebied van overgewicht verscheen in 2010 de standaard ’Obesitas’ van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG).3 Voor de medicamenteuze behandeling van overgewicht zijn in de afgelopen decennia diverse geneesmiddelen in de handel gebracht waarvan het merendeel in de jaren daarna ook weer uit de handel werd genomen. In dit artikel wordt een overzicht gegeven van de medicamenteuze behandeling van overgewicht. De chirurgische behandeling van overgewicht blijft buiten beschouwing.

Allereerst wordt in dit artikel aandacht besteed aan de definitie, de epidemiologie, de oorzaken en de risico’s van overgewicht. Daarna worden in het kort de niet-medicamenteuze behandelmogelijkheden, namelijk diëten en lichamelijke inspanning, besproken. In een historisch overzicht komen middelen, zoals aminorex en (dex)fenfluramine aan de orde, alvorens een uitgebreidere bespreking van rimonabant, sibutramine en orlistat volgt. Twee geneesmiddelen die wel al zijn geregistreerd maar (nog) niet in de handel zijn, naltrexon/bupropion en liraglutide, worden daarna besproken. Afgesloten wordt met een plaatsbepaling.


Definitie. Als maat voor overgewicht wordt de ’body mass index’ (BMI) gebruikt die is gedefinieerd als het lichaamsgewicht in kilogrammen gedeeld door de lichaamslengte in meters in het kwadraat:

BMI (kg/m2) = gewicht/(lengte x lengte)

Volgens de indeling van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) is bij een BMI van 25 tot 30 kg/m2 sprake van matig overgewicht en bij een BMI van 30 kg/m2 of hoger is sprake van ernstig overgewicht ofwel obesitas.4

Een aanvullende maat die wordt gebruikt is de middelomtrek, gemeten tussen de onderste rib en de bovenkant van de heup.

Epidemiologie. Sinds 1981, toen ongeveer één derde van de Nederlanders overgewicht had, is het percentage van kinderen en volwassenen met overgewicht fors gestegen.1 Volgens de gegevens van het Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS) had 43,8% van de Nederlanders in 2014 overgewicht.5 Bij mannen was dit percentage hoger dan bij vrouwen, namelijk 46,1 tegenover 41,1%. Bij personen ouder dan 40 jaar heeft zelfs meer dan 50% overgewicht. Ernstig overgewicht komt voor bij ruim 12% van de Nederlanders.5

Oorzaken. Gewichtstoename ontstaat door een langdurige onevenwichtigheid in de energiebalans, waarbij de energieopname groter is dan het energieverbruik. Een zittende leefstijl en de consumptie van hoogenergetische voeding bevorderen gewichtstoename en obesitas, terwijl regelmatige lichamelijke activiteit en laagenergetische voeding het risico verminderen. Voorts spelen omgevingsfactoren, individuele en genetische factoren een rol bij het ontstaan van overgewicht. Op cellulair niveau wordt obesitas gekenmerkt door veranderingen in de vetcellen waardoor hormonen en cytokinen worden geproduceerd die het glucose- en lipidenmetabolisme verstoren, alsmede invloed hebben op ontstekingsprocessen, de stolling, de bloeddruk en het eetgedrag.3

Risico’s. Overgewicht, weergegeven met de BMI of de middelomtrek, wordt onder meer in verband gebracht met een verhoogd risico op levercirrose, cardiovasculaire aandoeningen, bepaalde kankervormen en mortaliteit.3 In een apart kader is de wetenschappelijke onderbouwing hiervan uiteengezet (zie kader hieronder).


Diëten. Recent is een systematisch literatuuronderzoek en meta-analyse naar de werkzaamheid van in de Verenigde Staten (VS) beschikbare commerciële afvalprogramma’s gepubliceerd.6 Hierin werden onderzoeken ingesloten met een duur van ten minste 12 weken. In totaal werden 45 onderzoeken ingesloten waarin 11 afvalmethoden werden onderzocht, waaronder hypocalorische diëten of maaltijdvervangers met een (zeer) lage hoeveelheid calorieën. Van ’Weight Watchers’, een afvalprogramma dat ook in Nederland beschikbaar is en waarbij men een hypocalorisch dieet volgt en de inname van calorieën en lichaamsbeweging met een puntensysteem bijhoudt, werd in zes gerandomiseerde onderzoeken met 1.850 volwassenen (gem. 36-51 jr., 72-100% vrouw) gevonden dat na 12 maanden ten minste 2,6% meer gewichtsafname werd bereikt dan met de controlebehandeling bestaande uit voorlichting. Een ander frequent onderzochte afvalmethode was het koolhydraatarme dieet ’Atkins’. In zeven gerandomiseerde onderzoeken met in totaal ruim 1.000 volwassenen werd gevonden dat met Atkins na 12 maanden 0,1 tot 2,9% meer gewichtsverlies werd behaald in vergelijking met een controlebehandeling. ’SlimFast’ (hypocalorische maaltijdvervangers) werd in vier onderzoeken vergeleken met voorlichting of begeleiding. De resultaten liepen uiteen van geen verschil in gewichtsafname tot een verschil van 5% op basis van per-protocolanalysen.6 De verschillende afvalmethoden leidden tot een geringe gewichtsreductie, de langetermijneffecten zijn niet adequaat onderzocht.

Relatie tussen verschillende maten voor overgewicht, en morbiditeit en mortaliteit.

BMI en mortaliteit. De laatste jaren is een aantal (meta-analysen van) observationele onderzoeken gepubliceerd waarin de relatie tussen de BMI en mortaliteit is onderzocht.7-9 De uitkomsten van deze onderzoeken waren over het algemeen eensluidend. In een analyse van 57 observationele onderzoeken (ca. 900.000 volw., gem. vervolgduur 8 jr.) werd gevonden dat een BMI van 25 kg/m2 of hoger in vergelijking met een BMI van 15 tot 25 kg/m2 een groter sterfterisico gaf. Dat risico nam met 30% toe per vijf BMI-eenheden (benaderd relatief risico RR 1,29 [95%BI=1,27-1,32]).7 Het risico was zowel bij mannen als vrouwen verhoogd, in verschillende leeftijdscategorieën van 35 tot 89 jaar, en bij niet-rokers met een BMI hoger dan 25 kg/m2. Het risico op sterfte was het laagst in de groep met een BMI van 22,5 tot 25 kg/m2. Voor sterfte door ischemische hartziekte en CVA nam het risico met ongeveer 40% toe per 5 kg/m2 BMI-stijging (benaderd RR resp. 1,39 [1,34-1,44] en 1,39 [1,31-1,48]). Voor sterfte door diabetes mellitus of leveraandoeningen gold dit ook (benaderd RR resp. 2,16 [1,89-2,46] en 1,82 [1,59-2,09]).7 Deze uitkomsten stemden overeen met die van een analyse van 19 observationele onderzoeken met in totaal 1,46 miljoen volwassenen (med. 58 jr.).8 Na een mediane vervolgduur van tien jaar bleek dat het sterfterisico was verhoogd bij een hogere BMI (referentie 22,5-25 kg/m2).8 In een meta-analyse van 97 observationele onderzoeken (2,88 milj. volw.) werd gevonden dat het algehele sterfterisico was verhoogd bij personen met een BMI van 30 kg/m2 of hoger (benaderd RR 1,18 [1,12-1,25]) of van 35 kg/m2 of hoger (benaderd RR 1,29 [1,18-1,41]) in vergelijking met een normaal gewicht (18,5-25 kg/m2).9 Bij een te laag BMI was overigens ook sprake van een verhoogd sterfterisico.7-9

BMI en kanker. In een Amerikaans cohort (ca. 900.000 volw., gem. 57 jr.) werd na een vervolgduur van 16 jaar gevonden dat het risico op sterfte door alle kankersoorten significant was verhoogd bij mannen en vrouwen met een BMI van respectievelijk 30 en 25 kg/m2 of hoger, en dat risico was het grootst in de groep met een BMI van ten minste 40 kg/m2 (RR resp. 1,52 [1,13-2,05] en 1,62 [1,40-1,87]).10 Dat gold ook voor specifieke kankervormen, zoals slokdarm-, colorectaal-, lever-, galblaas- en nierkanker, non-Hodgkin-lymfoom en multipel myeloom.10 In een Brits cohortonderzoek van 1,2 miljoen vrouwen (gem. 55-56 jr.) werd gevonden dat een BMI-stijging van tien eenheden het relatieve risico op het ontstaan van verschillende kankersoorten (bv. adenocarcinoom van de slokdarm (RR 2,38 [1,59-3,56]), endometriumcarcinoom (RR 2,89 [2,62-3,18])) en alle kankervormen (RR 1,12 [1,09-1,14]) verhoogde.11

BMI en levercirrose. In datzelfde Britse cohort werd eveneens het risico op levercirrose onderzocht en dat bleek significant te zijn verhoogd met een stijgende BMI (per 5 eenheden: RR 1,28 [1,19-1,38]).12

Middelomtrek en mortaliteit. In een cohortonderzoek van 44.636 vrouwen (vervolgduur 16 jr.) werd na correctie voor BMI en mogelijk verstorende factoren gevonden dat het risico op sterfte ongeacht de oorzaak (RR 1,79 [1,47-1,98]), cardiovasculaire sterfte (RR 1,99 [1,44-2,73]) en overlijden door kanker (RR 1,63 [1,32-2,01]) was verhoogd in het kwintiel met de grootste middelomtrek.13 In een cohort van ongeveer 360.000 volwassenen (gem. vervolgduur 9,7 jr.) werd gevonden dat niet alleen een verhoogde BMI, maar ook een grotere middelomtrek het risico op sterfte verhoogde (RR resp. 2,05 [1,80-2,33] en 1,78 [1,56-2,04] bij mannen en vrouwen).14 In een Amerikaans cohort van 48.500 mannen en 56.343 vrouwen (>50 jr.) was het sterfterisico verhoogd bij mannen (RR 2,02 [1,71-2,39], ≥120 vs. <90 cm) en vrouwen (RR 2,36 [1,98-2,82], ≥100 vs. <75 cm) met een grotere middelomtrek.15 In een meta-analyse van 11 cohortonderzoeken (650.368 pat.) werd na een mediane vervolgduur van negen jaar gevonden dat het overlijdensrisico significant groter was bij een grotere middelomtrek (≥110 vs. <90 cm) bij mannen (benaderd RR 1,52 [1,45-1,59]) en vrouwen (≥95 vs. <70 cm) (RR 1,80 [1,70-1,89]).16

Samenvatting. Overgewicht en obesitas, geobjectiveerd met een hoge BMI of grote middelomtrek, wordt in verband gebracht met een verhoogd kanker- en (cardiovasculair) sterfterisico. Het is niet duidelijk welk van beide parameters het geschiktst is om het risico mee te schatten. Overigens zijn de effecten van gewichtsverlies in deze onderzoeken niet onderzocht.

In 2007 is een meta-analyse gepubliceerd naar de werkzaamheid van voedings- en dieetadviezen op het lichaamsgewicht en de BMI.17 Daartoe werden 46 gerandomiseerde onderzoeken ingesloten. Bijna 6.400 patiënten kregen voedingsadviezen en ongeveer 5.500 een controlebehandeling (usual care ofwel de gebruikelijke zorg, waarvan niet duidelijk is of deze was gericht op afvallen). De voedingsadviezen waren divers maar over het algemeen gericht op een beperkte inname van vetten en calorieën. De gemiddelde leeftijd in de onderzoeken varieerde van 27 tot 68 jaar, de gemiddelde BMI van 25 tot 40 kg/m2. Na 12 maanden resulteerden voedingsadviezen in een afname van 1,9 BMI-eenheden (1,5-2,3), overeenkomend met een gering gewichtsverlies van ongeveer 6% (5 kg) ten opzichte van het uitgangsgewicht. Na langere tijd bleef dit effect echter niet behouden. Deze resultaten moeten echter met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd, omdat er sprake was van significante heterogeniteit tussen de onderzoeken. Voorts waren de onderzoeken van een slechte tot matige kwaliteit.17

Lichamelijke inspanning. In 2006 verscheen in de Cochrane-bibliotheek een systematisch literatuuroverzicht en meta-analyse naar de effecten van lichamelijke inspanning bij personen met overgewicht of obesitas.18 Gerandomiseerde onderzoeken werden ingesloten als het doel was het effect te onderzoeken van één of meer vormen van lichamelijke inspanning al dan niet in combinatie met diëten, waarbij de looptijd ten minste drie maanden was en de ’loss to follow-up’ minder dan 15% bedroeg. In totaal voldeden 43 onderzoeken (3-12 mnd.) met 3.476 volwassenen (gem. 42 jr.) aan de insluitcriteria. In deze onderzoeken werden diverse vormen van lichamelijke inspanning toegepast, waaronder looptraining, aerobics, joggen en traplopen. 15 onderzoeken met 2.247 patiënten konden statistisch worden samengevat ofwel gepoold en het bleek dat lichamelijke inspanning in combinatie met een dieet resulteerde in een iets grotere gewichtsafname dan alleen een dieet (gewogen gemiddeld verschil (WMD) -0,56 kg). Twee onderzoeken met 270 personen konden worden samengevat en het bleek dat lichamelijke inspanning in vergelijking met geen behandeling een geringe gewichtsafname gaf (WMD -2 kg). De auteurs plaatsen echter kanttekeningen bij deze bevindingen. Ze merken op dat zonder langetermijnonderzoeken het ware effect van lichamelijke inspanning op het lichaamsgewicht lastig is vast te stellen. De effecten van lichamelijke inspanning op mortaliteit zijn niet bekend.18

In 2014 verscheen een meta-analyse waarin de werkzaamheid van leefstijlinterventies gericht op het dieet en lichamelijke inspanning is onderzocht.19 In totaal werden 42 onderzoeken met een mediane duur van vier maanden ingesloten. 15 onderzoeken konden statistisch worden samengevat en het bleek dat na 12 maanden een gewichtsafname van 1,6 kg (0,9-2,3 kg) werd bereikt in vergelijking met controlebehandelingen (bv. geen adviezen over het dieet of lichamelijke inspanning). Na 18 maanden (7 ond.) bedroeg de afname 2 kg (1,2-2,7 kg). Na 24 maanden werd in twee onderzoeken nog een significante gewichtsafname van 1,5 kg (0,7-2,3 kg) gevonden, maar niet meer na 30 maanden.19

Praktisch advies. Met niet-medicamenteuze interventies, zoals adviezen over voeding en lichamelijke inspanning, zijn slechts geringe effecten vastgesteld. Personen met obesitas onderschatten nogal eens hun calorie-inname, en overschatten hun calorieverbruik.20 In de standaard ’Obesitas’ van het NHG wordt op basis van een hierboven beschreven meta-analyse17 geadviseerd een dieet te volgen passend bij de voedingsrichtlijnen van de Gezondheidsraad,3 namelijk onder meer veel groente, fruit en volkoren producten, en weinig vet.21 Voorts adviseert de huisarts lichamelijke activiteit, namelijk minimaal één uur per dag matig intensief bewegen.


De medicamenteuze behandeling van overgewicht is niets nieuws (zie tab. 1, pag. 114) en hiervoor is door de jaren heen een groot aantal geneesmiddelen in de handel gebracht. Ruim 100 jaar geleden al werd het thyroïdhormoon als vermageringsmiddel ingezet.22 In de jaren dertig van de vorige eeuw werd dinitrofenol in de VS gebruikt als vermageringsmiddel totdat het in 1938 door de registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) uit de handel werd genomen vanwege ernstige bijwerkingen, zoals hyperthermie, cataract, agranulocytose, nierfalen en neuropathie.23 Aminorex kwam in de jaren zestig van de vorige eeuw beschikbaar en werd vanwege het risico op pulmonale hypertensie in 1972 van de markt gehaald (Gebu 1997; 31: 130-131).24-26 Van de amfetamine fenfluramine, een eetlustremmer die met de merknaam Ponderal® op de markt kwam, werd in Gebu 1974; 8: 1-4 al vastgesteld dat de toepassing onnodig en ongewenst was. In 1981 kwamen de eerste aanwijzingen uit casuïstische mededelingen dat dit middel pulmonale hypertensie kon veroorzaken.27 Dit werd later bevestigd in een dwarsdoorsnedeonderzoek van 73 patiënten met pulmonale hypertensie waarvan 15 ooit fenfluramine hadden gebruikt.28 In een patiëntcontrole-onderzoek (95 pat., 355 controlepers.) werd gevonden dat het risico op pulmonale hypertensie eveneens was verhoogd bij het gebruik van fenfluramine (odds ratio OR 6,3 [3,0-13,2]) (Gebu 1995; 29: 88-89).29

In 1989 werd de rechtsdraaiende isomeer dexfenfluramine (Isomeride®) op de markt gebracht en twee jaar later werd naar aanleiding van een melding over een fatale afloop bij de WHO gewaarschuwd voor het risico op pulmonale hypertensie (Gebu 1991; 25: 48). In Gebu 1992; 26: 23-26 werd vastgesteld dat met dexfenfluramine een beperkt gewichtsverlies van gemiddeld 2,6 kg werd bereikt na één jaar. Er waren op dat moment drie extra gevallen van (niet-fatale) pulmonale hypertensie bekend. Vanaf eind jaren negentig kwamen steeds meer aanwijzingen uit patiëntenseries en meldingen bij bijwerkingencentra dat patiënten die waren behandeld met (dex)fenfluramine, al dan niet in combinatie met een andere eetlustremmer fentermine (zie ook kader over topiramaat/fentermine), pulmonale hypertensie of een hartklepaandoening ontwikkelden.30-35

Topiramaat/fentermine.

De registratie van topiramaat in combinatie met fentermine voor de toepassing bij obesitas is afgewezen in Europa omdat er twijfels waren over de veiligheid op de lange termijn.36 Fentermine is eerder toegepast samen met fenfluramine en gaf destijds aanleiding tot pulmonale hypertensie en hartklepaandoeningen (zie hierboven). In de VS is topiramaat/fentermine wel geregistreerd.37

In navolging van deze berichten werden in 1998 drie onderzoeken gepubliceerd. In het eerste onderzoek werden de echocardiogrammen van 257 patiënten, die (dex)fenfluramine al dan niet in combinatie met fentermine hadden gebruikt, vergeleken met die van 239 controlepersonen die overeenkwamen wat betreft het geslacht, de leeftijd en het gewicht.38 Hartklepafwijkingen kwamen voor bij 1,3% van de controlepersonen en bij 22,7% van de patiënten (OR 22,6 [7,1-114,2]).38

Het tweede was een cohortonderzoek waarvan de gegevens afkomstig waren uit de ’General Practice Research Database’ (GPRD), een gegevensbestand van huisartsenpraktijken in het Verenigd Koninkrijk (januari 1988 tot en met juli 1996).39 In dat gegevensbestand werden 9.765 patiënten geselecteerd die ten minste één maal dexfenfluramine (6.532 pat.), fenfluramine (2.371 pat.) of fentermine (862 pat.) hadden gebruikt. Patiënten met cardiovasculaire aandoeningen in de voorgeschiedenis werden uitgesloten. Voorts werden 9.281 controlepersonen geselecteerd. Bij 11 patiënten werd een hartklepafwijking, voornamelijk aortaklepinsufficiëntie, vastgesteld, waarvan zes patiënten werden behandeld met dexfenfluramine en vijf met fenfluramine. Er werden geen afwijkingen gevonden in de fentermine- of controlegroep. De cumulatieve incidentie was significant hoger in beide groepen in vergelijking met de controlegroep, respectievelijk 9,4 per 10.000 (5,9-20,3) en 24,9 per 10.000 (11,1-58,1).39

In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek werd dexfenfluramine vergeleken met placebo.40 Het onderzoek was gaande toen in september 1997 de handelsvergunning van dexfenfluramine werd geschorst en het onderzoek werd gestaakt. Van de 1.212 gerandomiseerde patiënten werd bij 1.072 patiënten één maand na het staken van de behandeling een echocardiogram gemaakt. De prevalentie van aortaklepregurgitatie (17 vs. 11,8%) en mitralisklepregurgitatie (61,4 vs. 54,4%) was significant groter in de dexfenfluraminegroep dan in de placebogroep.40

In september 1997 werden dexfenfluramine en fenfluramine van de Amerikaanse markt gehaald.41

Het recentst zijn de middelen sibutramine, rimonabant en orlistat op de markt gekomen. Om in Europa een handelsvergunning te krijgen, eist de European Medicines Agency (EMA) geen onderzoek op harde eindpunten (zie kader Richtlijn EMA hieronder).42 Sibutramine en rimonabant zijn na enkele jaren vanwege bijwerkingen uit de handel genomen. Hierna worden de belangrijkste ontwikkelingen met deze drie middelen op een rij gezet. Er is daarna aandacht voor twee geneesmiddelen die al zijn geregistreerd maar op het moment van ter perse gaan van dit artikel nog niet in de handel zijn.

Richtlijn EMA voor beoordeling gewichtsreducerende geneesmiddelen.42

Voor het beoordelen van de werkzaamheid van vermageringsmiddelen dienen gerandomiseerde dubbelblinde fase III-onderzoeken te worden aangeleverd bij de EMA. Het gebruik van een placebogroep is noodzakelijk, omdat ook met niet-medicamenteuze maatregelen gewichtsvermindering tot stand kan worden gebracht. Om uitval te verminderen moet een adequate niet-medicamenteuze behandeling worden toegepast. Primair wordt de gewichtsafname onderzocht, vaak in kilogrammen of een andere maat (bv. BMI). De EMA beschouwt een afname van 10% ten opzichte van het uitgangsgewicht na 12 maanden als een valide en klinisch relevant effect en dit effect dient ten minste 5% groter te zijn dan met placebo wordt bereikt. Secundaire uitkomstmaten kunnen zijn de effecten op cardiovasculaire (surrogaat)parameters, zoals de bloeddruk en de cholesterol- en glucoseconcentratie.

Ten behoeve van de registratie is het niet noodzakelijk om effecten op morbiditeit en mortaliteit aan te tonen.

Tabel 1. Overzicht van geneesmiddelen voor de behandeling van obesitas die uit de handel zijn genomen vanwege ernstige bijwerkingen (overgenomen en bewerkt uit ref. 22).

  Geneesmiddel ernstige bijwerking
1893-1949 thyroïdhormoon hyperthyreoïdie
1933-1935 dinitrofenol cataract, neuropathie
1937-1971 amfetaminen verslaving, psychose
1965-1972 aminorex pulmonale hypertensie
1973-1997 (dex)fenfluramine + fentermine hartklepaandoening
2006-2009 rimonabant depressie, suïcidaliteit
1997-2010 sibutramine cardiovasculaire aandoeningen

Geregistreerde indicatie. In 2001 is sibutramine in Nederland geregistreerd voor de additionele therapie binnen een gewichtsbeheersingsprogramma bij patiënten met een BMI groter of gelijk aan 30 kg/m2, of een BMI groter of gelijk aan 27 kg/m2 indien sprake is van bijkomende risicofactoren (diabetes mellitus type 2 of dyslipidemie). Als na drie maanden onvoldoende gewichtsverlies (afname <5% van uitgangsgewicht) werd bereikt, moest de behandeling worden gestaakt. De maximale behandelduur bedroeg één jaar (Gebu 2001; 35: 81-82).

Werkingsmechanisme. Sibutramine verhoogt het verzadigingsgevoel en dit leidt tot een verminderde voedselinname (Gebu 2001; 35: 81-82).

Registratieprocedure. Aanvankelijk werd de aanvraag tot registratie van sibutramine in Nederland teruggetrokken, omdat het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) meende dat de werkzaamheid en veiligheid niet overtuigend waren aangetoond. De Commissie Farmaceutische Hulp (CFH) van het College voor Zorgverzekeringen (CVZ) concludeerde in maart 2002 dat voor sibutramine geen plaats was bij de behandeling van obesitas.43 De Italiaanse registratieautoriteit besloot dezelfde maand de handelsvergunning van sibutramine te schorsen op basis van 50 meldingen van bijwerkingen, waaronder zeven ernstige, inclusief twee fatale gevallen door cardiovasculaire complicaties (myocardinfarct).44 Hierna begon de fabrikant een arbitrageprocedure bij de EMA. Uiteindelijk werd een positief oordeel gegeven onder de voorwaarde dat de registratiehouder een langetermijnonderzoek zou verrichtten bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico met als primair eindpunt cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit (Gebu 2001; 35: 81-82).

Werkzaamheid. De markttoelating van sibutramine was gebaseerd op zes onderzoeken met bijna 2.000 patiënten (BMI >30 kg/m2) met overgewicht die na 12 maanden gemiddeld een grotere gewichtsafname hadden dan placebo (7,6 vs. 3,1 kg). Bij het voortzetten van de behandeling gedurende twee jaar bleef de gewichtsafname gehandhaafd, terwijl bij de patiënten die overgingen op een placebo sprake was van een geleidelijke en geringe gewichtsstijging (Gebu 2001; 35: 81-82).

In een meta-analyse van gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken (≥1 jr.), die in 2007 werd gepubliceerd, is onder meer de werkzaamheid van sibutramine onderzocht.45 De resultaten van tien onderzoeken (2.348 pat.) konden worden samengevat en de gemiddelde gewichtsafname was 4,2 kg (3,6-4,7 kg) in vergelijking met placebo. Ten opzichte van het uitgangsgewicht bedroeg de gewichtsafname met sibutramine 4,3% (3,7-5%) (8 ond., 1.725 pat.).45

Bijwerkingen. Slapeloosheid, misselijkheid, een droge mond en obstipatie werden vaker gemeld bij gebruikers van sibutramine dan in de placebogroep (7-20%).39 Verder verhoogde sibutramine de systolische en diastolische bloeddruk (gem. 1,7 en 2,4 mm Hg in 7 ond., 1.906 pat.) en eveneens de hartfrequentie (gem. 4,5 per min. in 7 ond., 1.658 pat.) in geringe mate.44 Dit vormde de aanleiding tot het verplicht uitvoeren van het hieronder genoemde ’Sibutramine Cardiovascular OUTcomes’ (SCOUT)-onderzoek.

Plaatsbepaling en afloop. In het SCOUT-onderzoek zijn 10.744 patiënten van 55 jaar en ouder met hart- en vaatziekten of risicofactoren daarvoor, diabetes mellitus of beide gerandomiseerd naar een behandeling met sibutramine of placebo (Gebu 2010; 44: 34-35).46 De primaire uitkomstmaat was een ernstig cardiovasculair incident, namelijk een niet-fataal myocardinfarct, niet-fataal CVA, reanimatie na hartstilstand of overlijden door cardiovasculaire oorzaken. Na een gemiddelde behandelduur van 3,4 jaar had bij 11,4% van de patiënten in de sibutraminegroep zich een ernstig cardiovasculair incident voorgedaan tegenover 10% in de placebogroep (benaderd relatief risico RR 1,16 [1,03-1,31], Number Needed to Harm NNH 71), een significant verschil. Het gewichtsverlies dat na de open inloopfase van zes weken werd behaald met sibutramine bedroeg 1,7 kg tegenover een toename van 0,7 kg in de placebogroep.46 Op basis van de resultaten van dat onderzoek is besloten om alle handelsvergunningen voor sibutraminebevattende geneesmiddelen binnen de Europese Unie (EU) te schorsen.47 48


Geregistreerde indicatie. Rimonabant is geregistreerd voor de additionele therapie binnen een gewichtsbeheersingsprogramma bij patiënten met een BMI groter of gelijk aan 30 kg/m2, of een BMI groter of gelijk aan 27 kg/m2 indien sprake is van bijkomende risicofactoren (diabetes mellitus type 2 of dyslipidemie) (Gebu 2007; 41: 72-73).49 Het middel moest worden gebruikt in combinatie met een licht hypocalorisch dieet.50

Werkingsmechanisme. Op basis van dierexperimenteel onderzoek werd aangenomen dat rimonabant een cannabinoïde-1 (CB1) receptorantagonist is en via dit mechanisme de eetlust en voedselinname beïnvloedde.

Registratieprocedure. In 2007 besloot de FDA dat rimonabant niet voor registratie in aanmerking kwam vanwege onduidelijkheid over de veiligheid van het middel (Gebu 2007; 41: 98-99).51 Zorgwekkend waren de neurologische (bv. motorische beperkingen) en psychiatrische bijwerkingen (bv. angst en depressieve klachten) en het twee maal verhoogde risico op suïcidaliteit in vergelijking met placebo, ondanks het uitsluiten van patiënten met een ernstige depressieve stoornis en eerdere suïcidepogingen of langdurig gebruik van psychofarmaca. In Nederland kwam het middel in 2006 wel op de markt.51

Werkzaamheid. Ten behoeve van de registratie zijn vier gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd waarin rimonabant is vergeleken met placebo.52-55 Alle patiënten volgden gedurende het onderzoek een licht hypocalorisch dieet en kregen adviezen om de lichamelijke activiteit te verhogen. Patiënten met psychiatrische aandoeningen en patiënten met een cardiovasculair incident in de voorafgaande zes maanden werden uitgesloten van de onderzoeken. In een meta-analyse zijn deze vier onderzoeken (4.099 pat.) samengevat en werd gevonden dat bij het gebruik van rimonabant sprake was van een statistisch significante gewichtsafname van gemiddeld 4,7 kg (4,1-5,3 kg) vergeleken met placebo.56 De uitval in de vier onderzoeken liep uiteen van 34 tot 64%, maar verschilde niet tussen beide groepen.52-55

Bijwerkingen. De voornaamste bijwerking van rimonabant was een toegenomen incidentie van psychiatrische stoornissen (depressie, angst, prikkelbaarheid, agressie). In de eerder beschreven meta-analyse kwamen deze bijwerkingen bij 6% van de patiënten voor die met rimonabant werden behandeld. De kans hierop was 3% (2-5%, NNH 33) groter in de groep die met rimonabant werd behandeld in vergelijking met placebo.55

Plaatsbepaling en afloop. De (tijdelijke) gewichtsvermindering bij het gebruik van rimonabant lijkt klinisch niet relevant. Een positief effect op de morbiditeit en de mortaliteit is voor dit middel nooit aangetoond. Een effect op de complicaties van diabetes mellitus type 2 is evenmin aangetoond. Langetermijngegevens over de werkzaamheid en de bijwerkingen van een gebruiksperiode van meer dan twee jaar ontbraken destijds (Gebu 2007; 41: 72-73). De handelsvergunning van rimonabant is in 2008 ingetrokken door de EMA omdat de voordelen niet (langer) opwogen tegen de risico’s (Gebu 2009; 43: 2).50 De bijwerkingen, vooral depressieve stoornissen, kwamen vaker voor dan verwacht. Het effect van rimonabant op de vermindering van het lichaamsgewicht is matig en het middel heeft weinig effect op de vermindering van de cardiovasculaire risico’s omdat patiënten het middel over het algemeen slechts kort gebruiken.56


Geregistreerde indicatie. Orlistat is in 1998 geregistreerd voor de behandeling van patiënten met obesitas (BMI ≥30 kg/m2) of overgewicht (BMI ≥28 kg/m2) in combinatie met risicofactoren naast een licht tot matig hypocalorisch dieet.57 Voorheen was orlistat ook zonder recept verkrijgbaar (Alli®, 60 mg), maar dit product is door de fabrikant uit de handel genomen. Als het middel na 12 weken onvoldoende effect (gewichtsafname <5%) heeft, dient de behandeling te worden gestaakt.57

Werkingsmechanisme. Orlistat remt in het maag-darmkanaal het enzym lipase waardoor het de omzetting van triglyceriden in vrije vetzuren en monoglyceriden onderdrukt. Dit vermindert de vetopname met circa 30%.58

Registratieprocedure. Op basis van een secundaire analyse van de bij de registratie beoordeelde onderzoeken,59-62 besloot de EMA het middel goed te keuren voor een beperkte indicatie (zie Geregistreerde indicatie hierboven).

Werkzaamheid. In Gebu 1999; 33: 17-18 werden twee gerandomiseerde onderzoeken (>1 jr.) besproken naar de werkzaamheid van orlistat (3 dd 120 mg) die voor de registratie waren ingediend.59 60 In het eerste onderzoek (743 pat., BMI 28-47 kg/m2 (gem. 100 kg)) bedroeg een jaar na de aanvang van het onderzoek de gewichtsafname 10,3 kg met orlistat en 6,1 kg met placebo, een statistisch significant verschil.59 In het tweede onderzoek (391 pat. met diabetes mellitus type 2, BMI 28-47 kg/m2) was na één jaar sprake van een geringe maar significante gewichtsafname die 1,9% groter was dan bij placebo.60 In beide onderzoeken werden therapieontrouwe patiënten in verrijkingsfasen uitgesloten van deelname, hetgeen het effect heeft overschat.59 60

In een meta-analyse uit 2007 werden 15 gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken met in totaal 9.833 patiënten (BMI gem. 32-38 kg/m2) ingesloten.45 De gemiddelde afname van het gewicht in vergelijking met placebo was 2,9 kg (2,5-3,2 kg), een statistisch significant verschil.45

Bijwerkingen. Bij meer dan 10% van de patiënten komt het lekken van olieachtige druppels uit het rectum voor, flatulentie al dan niet met ontlasting, fecale aandrang, een toegenomen defecatiefrequentie, diarree, een vettige of olieachtige ontlasting, pijn of een onaangenaam gevoel in de buik, hoofdpijn, infecties van de bovenste luchtwegen, hypoglykemie en vatbaarheid voor influenza.58 In de hierboven beschreven meta-analyse werd gevonden dat gastro-intestinale bijwerkingen significant vaker voorkwamen bij het gebruik van orlistat in vergelijking met placebo (risicoverschil RV 0,24 [0,20-0,29]) (14 ond., 8.938 pat.). Deze bijwerkingen leidden significant vaker tot het staken van deelname aan de onderzoeken.55

Plaatsbepaling en afloop. Orlistat vermindert bij zeer gemotiveerde patiënten met overgewicht als ondersteuning van een dieet het gewicht slechts in geringe mate meer dan placebo. Het is de vraag of dat opweegt tegen de vaak optredende gastro-intestinale bijwerkingen en de onzekerheid over de mogelijke bijwerkingen bij chronisch gebruik. Orlistat is niet vergeleken met andere vermageringsmiddelen. Evenmin is het effect op de morbiditeit en mortaliteit onderzocht.

De FDA gaf in augustus 2009 aan dat het 32 meldingen heeft gekregen van ernstige leverschade.63 Het betrof onder meer zes gevallen van leverfalen, en verder geelzucht, zwakte en buikpijn. Ziekenhuisopname was noodzakelijk bij 27 patiënten. De FDA stelde nader onderzoek in en gaf aan dat geen zekere relatie is aangetoond tussen het gebruik van orlistat en deze leverafwijkingen.63


Geregistreerde indicatie. Liraglutide is in een onderhoudsdosering van 1,2 tot 1,8 mg in Nederland sinds 2009 geregistreerd voor de behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2 in combinatie met andere bloedglucoseverlagende middelen (Gebu 2010; 44: 49-55). In januari van dit jaar is liraglutide onder de merknaam Saxenda® (onderhoudsdosering 3 mg) geregistreerd voor de behandeling van obesitas bij volwassenen, maar het is niet in Nederland in de handel.64 In de VS is liraglutide eerder geregistreerd voor de behandeling van volwassenen met een BMI van 30 kg/m2 of hoger, of volwassenen met een BMI van 27 kg/m2 of hoger en risicofactoren (bv. dyslipidemie, hypertensie).65

Werkingsmechanisme. Liraglutide behoort tot de groep van glucagonachtige peptide (GLP)-1-agonisten. GLP-1-agonisten stimuleren de insulinesecretie, vertragen de maaglediging en verminderen de eetlust.58

Werkzaamheid. Recent is een gerandomiseerd dubbelblind door de industrie gesponsord onderzoek gepubliceerd waarin de werkzaamheid van liraglutide is vergeleken met placebo bij volwassenen met obesitas in combinatie met een hypocalorisch dieet en lichaamsbeweging.66 De drie coprimaire eindpunten waren de gewichtsverandering, en het percentage patiënten met een gewichtsafname van meer dan 5% of 10% ten opzichte van het uitgangsgewicht. Patiënten met diabetes mellitus, pancreatitis, psychiatrische aandoeningen en schildkliertumoren in de voorgeschiedenis werden uitgesloten. In totaal werden 3.731 patiënten gerandomiseerd (2.487 pat. liraglutide, 1.244 pat. placebo, gem. 106 kg). Na 56 weken bleek dat liraglutide significant werkzamer was dan placebo op alle drie coprimaire eindpunten. De gemiddelde gewichtsafname bedroeg 8,4 kg in de liraglutidegroep en 2,8 kg in de placebogroep (verschil 5,6 kg). Het percentage patiënten met ten minste 5% gewichtsafname bedroeg respectievelijk 63,2 en 27,1% in de liraglutide- en placebogroep, en het percentage patiënten met ten minste 10% gewichtsafname respectievelijk 33,1 en 10,6%. Kanttekening is dat de onderzoekers de ’Last Observation Carried Forward’ (LOCF)-methode gebruikten. Die methode is niet de meest voor de hand liggende als sprake is van aanzienlijke uitval (resp. 28,1 en 35,6% in de liraglutide- en placebogroep). Ofschoon in de beschrijving van de onderzoeksmethode wordt aangegeven dat patiënten in de liraglutidegroep na 56 weken werden gerandomiseerd naar een vervolgbehandeling met liraglutide of placebo gedurende 12 weken, worden de resultaten hiervan niet besproken.66 In een aanvullend commentaar worden deze gegevens wel gepresenteerd. Patiënten die na 56 weken het gebruik van liraglutide staakten kwamen gemiddeld 2,9 kg aan.66 In het commentaar wordt gesteld dat ondanks het gebruik van liraglutide de meeste patiënten obees bleven.67 Een tweede gerandomiseerd onderzoek naar de werkzaamheid van liraglutide blijft in dit artikel onbesproken, omdat daarin een subgroep van patiënten met diabetes mellitus is onderzocht.

Bijwerkingen. In het hierboven beschreven gerandomiseerde onderzoek kwamen gastro-intestinale bijwerkingen (misselijkheid (40,2 vs. 14,7%), diarree (20,9 vs. 9,3%), obstipatie (20 vs. 8,7%) en braken (16,3 vs. 4,1%)) significant vaker voor in de liraglutidegroep.66 In de liraglutidegroep staakten meer patiënten het onderzoek vanwege bijwerkingen (246/2.487 (9,9%)) dan in de placebogroep (47/1.244 (3,8%)). Cholelithiasis en cholecystitis kwamen vaker voor bij het gebruik van liraglutide dan placebo (0,8 vs. 0,4 en 0,5 vs. 0%).66 In 2007 werd al gewaarschuwd voor mogelijk fatale pancreatitis bij het gebruik van middelen die ingrijpen op het incretinesysteem, zoals de GLP-1-agonisten, en dat werd in 2013 bevestigd (Gebu 2013; 47: 83-85). In het hierboven beschreven onderzoek werd vier maal acute pancreatitis gemeld in de liraglutidegroep, deze bijwerking kwam niet voor in de placebogroep. Patiënten met pancreatitis in de voorgeschiedenis werden van deelname uitgesloten. Het aantal nieuwe gevallen van borstkanker was groter in de liraglutide- dan in de placebogroep (10 vs. 3 pat.).66 Daarnaast heeft liraglutide in de VS een ’boxed warning’ omdat het middel in dierexperimenteel onderzoek tumoren van de schildklier veroorzaakte.68 De FDA eist dat de fabrikant in postmarketingonderzoek onder meer het mogelijke risico op borstkanker en schildklierkanker registreert.

Plaatsbepaling. Van liraglutide kan een beperkte gewichtsafname worden verwacht en dat effect verdwijnt na het staken van het gebruik van het middel. Daartegenover staat een risico op bijwerkingen, waarvan mogelijk ernstige en fatale bijwerkingen. Onderzoek op harde eindpunten ontbreekt. Voorts is liraglutide niet vergeleken met andere vermageringsmiddelen zodat er geen plaatsbepaling kan worden opgemaakt.


Geregistreerde indicatie. De EMA heeft eind 2014 positief geoordeeld over de combinatie naltrexon/bupropion voor de behandeling van overgewicht.69 Het middel is in Nederland geregistreerd, maar nog niet in de handel.

Werkingsmechanisme. Bupropion remt de heropname van noradrenaline en dopamine. Naltrexon is een selectieve opioïdeantagonist. Het mechanisme waarmee zij gewichtsafname induceren, is niet opgehelderd.58

Werkzaamheid. Voor de registratie van de combinatie naltrexon/bupropion zijn vier industriegesponsorde gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken ingediend bij de registratieautoriteit.70-73 Ze waren in opzet voor het grootste deel gelijksoortig. Patiënten (18-65 jr.) werden ingesloten als zij overgewicht hadden (BMI 30-45 kg/m2, of 27-45 kg/m2 met hypertensie of dyslipidemie). Patiënten met diabetes mellitus, met cerebrovasculaire, cardiovasculaire, hepatische of renale ziekte, of insulten of psychiatrische aandoeningen in de voorgeschiedenis werden uitgesloten.69-71 In het vierde onderzoek werd de werkzaamheid onderzocht bij patiënten met diabetes mellitus type 2.73 De behandelingen werden gecombineerd met (intensieve) gedragstherapie en adviezen over een caloriearm dieet en lichamelijke activiteit. De coprimaire eindpunten waren het lichaamsgewicht en het percentage patiënten dat ten minste 5% van het lichaamsgewicht was kwijtgeraakt. In het eerste onderzoek was vooraf vastgesteld dat ten minste 800 patiënten moesten deelnemen om voldoende statistische zeggingskracht (power) te hebben, maar werden slechts 793 patiënten gerandomiseerd.70 In het kleinste onderzoek werden 505 patiënten ingesloten,73 in het grootste 1.74271. Na 56 weken, en in één onderzoek na 28 weken,72 was er sprake van een statistisch significante grotere gewichtsafname van ongeveer vier tot vijf kilogram in het voordeel van naltrexon/bupropion. Dit kan worden beschouwd als een geringe gewichtsafname voor patiënten die bij de aanvang van het onderzoek ongeveer 100 kg wogen. Dit resultaat werd bereikt door de resultaten te analyseren met de LOCF-methode, een methode die leidt tot een overschatting van het effect als sprake is van aanzienlijke uitval. De uitval varieerde van 23,7%70 tot 50%71 en was telkens het grootst in naltrexon/bupropion-groep.

Bijwerkingen. Bijwerkingen kwamen vaker voor in de groep die met naltrexon/bupropion werd behandeld. Het frequentst en significant vaker dan in de placebogroep werden misselijkheid (27,2-42,3%), obstipatie (15,8-24,1%), duizeligheid (7,2-14,6%), hoofdpijn (13,8-17,5%), braken (6,3-18,3%), diarree (15,6%) en een droge mond (6,3-9,1%) gemeld.70-74 In één onderzoek kwamen psychiatrische bijwerkingen in het algemeen (20,7 vs. 15,2%) en hypertensie (9,9 vs. 4,1%) vaker voor in de naltrexon/bupropion-groep.73

Plaatsbepaling. De combinatie naltrexon/bupropion geeft na 56 weken een geringe gewichtsafname (ca. 4-5 kg) in vergelijking met placebo bij patiënten met overgewicht die verder gezond zijn. Door de analysemethode vielen deze resultaten waarschijnlijk gunstiger uit. De klinische relevantie is twijfelachtig. Bijwerkingen, zoals maag-darmklachten, duizeligheid en een droge mond, kwamen vaker voor bij het gebruik van naltrexon/bupropion. In een commentaar wordt gewaarschuwd voor de bijwerkingen van de afzonderlijke middelen, zoals een verhoogde bloeddruk en hartfrequentie, insulten, agitatie, angst en mogelijk zelfs suïcidaliteit bij het gebruik van bupropion, en een verhoogde bloeddruk, angst, nervositeit, slaapproblemen en hoofdpijn bij het gebruik van naltrexon. Er zijn meer gegevens nodig over de cardiovasculaire bijwerkingen van naltrexon/bupropion.22 De balans van werkzaamheid en bijwerkingen is negatief.

Kruidenpreparaten met ephedra.

Van het kruidenmiddel ephedra is in een meta-analyse van gerandomiseerd onderzoek een geringe gewichtsafname (ca. 0,9 kg vergeleken met placebo) vastgesteld in kortdurende onderzoeken.74 Ephedra bevat onder meer efedrine (merkloos) en veroorzaakt cardiovasculaire (bv. hypertensie, ritmestoornissen, myocardinfarct) en centrale bijwerkingen. Om die reden is het verhandelen van preparaten met ephedra, zoals Ma huang (Ephedra sinica of Zeedruif), in 2004 door de overheid verboden (Gebu 2004; 38: 70-71). Ook in de VS is het sinds 2004 op last van de FDA niet meer toegestaan om preparaten met ephedra te verhandelen.75


Bij mensen met overgewicht is het risico op cardiovasculaire aandoeningen, bepaalde vormen van kanker en overlijden door deze aandoeningen vergroot. Of afvallen, bijvoorbeeld door het gebruik van geneesmiddelen, dat risico verlaagt, is nooit op adequate wijze onderzocht. Voor wetenschappers en gezondheidszorgwerkers is dat echter wel de meest klinisch relevante vraag. Tot op heden blijft die vraag onbeantwoord. Registratieautoriteiten nemen nog steeds genoegen met middelen die een statistisch significante maar in absolute zin geringe gewichtsafname geven in vergelijking met placebo, vaak slechts enkele kilogrammen. Dat geringe effect valt weg na het staken van het gebruik. Het valt te betwijfelen of deze verschillen klinisch relevant zijn. Overigens is het voor de consument waarschijnlijk belangrijker dat een middel een cosmetisch relevante gewichtsafname geeft.

 

De werkwijze van de registratieautoriteiten, namelijk om een vermageringsmiddel tot de markt toe te laten op basis van bovenstaande criteria, roept vragen op, vooral ook omdat de (recente) geschiedenis heeft laten zien dat deze middelen soms ernstige en fatale bijwerkingen kunnen veroorzaken. Deze bijwerkingen vormden de aanleiding om ze vervolgens uit de handel te nemen. Aminorex kwam in de jaren zestig van de vorige eeuw beschikbaar en gaf aanleiding tot pulmonale hypertensie, (dex)fenfluramine in de jaren zeventig tot hartklepaandoeningen. Vanwege ernstige en soms fatale cardiovasculaire bijwerkingen is de handelsvergunning van sibutramine in 2010 geschorst. De handelsvergunning van rimonabant is in 2008 ingetrokken, voornamelijk vanwege de psychiatrische bijwerkingen. De balans van werkzaamheid en bijwerkingen van orlistat, thans het enige geregistreerde en beschikbare vermageringsmiddel, is evenmin positief. Het middel is slechts gering werkzaam en geeft zeer vaak aanleiding tot gastro-intestinale bijwerkingen. Voorts is bij het gebruik van orlistat een risico op zeldzame maar ernstige leverschade.

Recent hebben twee middelen een handelsvergunning voor de behandeling van overgewicht gekregen: naltrexon/bupropion en liraglutide, dat al is geregistreerd voor de behandeling van diabetes mellitus. Ook nu volstond een geringe gewichtsafname van ongeveer vier tot vijf kilogram voor registratie. Als de risico’s (op de lange termijn) worden meegewogen, hebben ook deze middelen een negatieve balans van werkzaamheid en bijwerkingen. Het zou voor gezondheidszorgwerkers en patiënten fijn zijn als er een werkzaam en veilig vermageringsmiddel zou bestaan, maar de medicamenteuze behandeling van overgewicht blijft vooralsnog een illusie. Daar brengen deze twee ’innovaties’ geen verandering in. Het beschikbaar komen van geneesmiddelen voor de behandeling van overgewicht en obesitas heeft tot op heden slechts een mager resultaat gehad. Ofschoon van niet-medicamenteuze interventies, zoals adviezen over voeding en lichamelijke inspanning, slechts geringe effecten zijn vastgesteld, blijven ze de eerstekeuzebehandeling. De oplossing van het obesitasprobleem ligt niet in de spreekkamer van de arts of in de apotheek, maar moet worden gezocht in de preventie ervan. Hier is onder meer een rol weggelegd voor de voedingsmiddelenindustrie en de overheid.

Tabel 2. Stof- en merknamen.

Stofnaam merknaam® DDD* prijs per 30 dg. (€)**
orlistat merkloos
Xenical
0,36 g 64,28
78,50

* ’Defined Daily Dose’ (DDD). ** Prijzen zijn vergoedingsprijzen exclusief BTW.

Tabel 3. Overige stof- en merknamen

Stofnaam merknaam®
bupropion Wellbutrin, Zyban
efedrine merkloos
liraglutide Victoza
naltrexon merkloos
topiramaat merkloos, Topamax

Trefwoorden: overgewicht, obesitas, vermageringsmiddelen, sibutramine, rimonabant, orlistat, registratieautoriteit, liraglutide, naltrexon, bupropion, efedrine


  1. Neemt het aantal mensen met overgewicht toe of af? [document op het internet]. Nationaal Kompas Volksgezondheid. Via: http://www.nationaalkompas.nl/gezondheidsdeterminanten/persoonsgebonden/overgewicht/trend/.
  2. Jansen A, Nederkoorn C, Roefs A, Martijn C, Havermans R, Mulkens S. Waarom obesitas in de GGZ behandeld moet worden. GZ-psychologie 2009; 1: 38-44.
  3. Binsbergen JJ van, Langens FNM, Dapper ALM, Halteren MM van, Glijsteen R, Cleyndert GA, et al. NHG-Standaard ’Obesitas.’ Huisarts Wet 2010; 53: 609-625.
  4. Obesity [document op het internet]. World Health Organization (WHO). Via: http://www.who.int/topics/obesity/en/.
  5. Leefstijl en (preventief) gezondheidsonderzoek; persoonskenmerken [document op het internet]. Centraal Bureau voor de Statistiek. Via: http://statline.cbs.nl/Statweb/publication/?DM=SLNL&PA=83021NED&D1=18-23&D2=0-13,37-42&D3=0&D4=l&HDR=T&STB=G1,G2,G3&VW=T.
  6. Whitlock G, Lewington S, Sherliker P, Clarke R, Emberson J, Halsey J, et al. Body-mass indexand cause-specificmortality in 900.000 adults: collaborative analyses of 57 prospective studies. Lancet 2009; 373: 1083-1096.
  7. Berrington de GonzalezAHartge PCerhan JRFlint AJHannan LMacInnis RJ, et al. Body-mass index and mortality among 1,46 million white adults. N Engl J Med 2010; 363: 2211-2219.
  8. FlegalKMKit BKOrpana HGraubard BI. Association of all-cause mortality with overweight and obesity using standard body mass index categories: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2013; 309: 71-82.
  9. Calle EERodriguez CWalker-Thurmond KThun MJ. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N Engl J Med 2003; 348: 1625-1638.
  10. Reeves GK, Pirie K, Beral V, Green J, Spencer E, Bull D. Cancer incidence and mortality in relation to body mass index in the Million Women Study: cohort study. BMJ 2007; 335: 1134.
  11. Liu BBalkwill AReeves GBeral V. Body mass index and risk of liver cirrhosis in middle aged UK women: prospective study. BMJ 2010; 340: c912.
  12. ZhangCRexrode KMvan Dam RMLi TYHu FB. Abdominal obesity and the risk of all-cause, cardiovascular, and cancer mortality: sixteen years of follow-up in US women. Circulation 2008; 117: 1658-1667.
  13. PischonTBoeing HHoffmann KBergmann MSchulze MBOvervad K, et al. General and abdominal adiposity and risk of death in Europe. N Engl J Med 2008; 359: 2105-2120.
  14. JacobsEJNewton CCWang YPatel AVMcCullough MLCampbell PT, et al. Waist circumference and all-cause mortality in a large US cohort. Arch Intern Med 2010; 170: 1293-1301.
  15. CerhanJRMoore SCJacobs EJKitahara CMRosenberg PSAdami HO, et al. A pooled analysis of waist circumference and mortality in 650.000 adults. Mayo Clin Proc 2014; 89: 335-345.
  16. Gudzune KA, Doshi RS, Mehta AK, Chaudry ZW, Jacobs DK, Vakil RM, et al. Efficacy of commercial weight-loss programs. Ann Intern med 2015; 162: 501-512.
  17. Dansinger MLTatsioni AWong JBChung MBalk EM. Meta-analysis: the effect of dietary counseling for weight loss. Ann Intern Med 2007; 147: 41-50.
  18. Shaw KA, Gennat HC, O’Rourke P, Del Mar C. Exercise for overweight or obesity. Cochrane Database Syst Rev 2006: CD003817.
  19. Dombrowski SU,Knittle K,Avenell AAraújo-Soares VSniehotta FF. Long term maintenance of weight loss with non-surgical interventions in obese adults: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ 2014; 348: g2646.
  20. LichtmanSW,Pisarska KBerman ERPestone MDowling HOffenbacher E, et al. Discrepancy between self-reported and actual caloric intake and exercise in obese subjects. N Engl J Med 1992; 327: 1893-1898.
  21. Richtlijn goede voEding 2006 [document op het internet]. Gezondheidsraad. Via: http://www.gezondheidsraad.nl/sites/default/files/200621n.pdf.
  22. Astrup A. Is cardiometabolic risk improved by weight-loss drugs? Lancet 2010; 376: 567-568.
  23. Phillips L, Singer MA. Peripheral neuropathy due todinitrophenolused for weight loss: something old, something new. Neurology 2013; 80: 773-774.
  24. Fishman AP. Aminorex to fen/phen: an epidemic foretold. Circulation 1999; 99: 156-161.
  25. Follath F, Burkart F, Schweizer W. Drug-induced pulmonary hypertension? BMJ 1971; 1(5743) :265-266.
  26. Curfman GD. Diet pills redux. N Engl J Med 1997; 337: 629-630.
  27. Douglas JG, Munro JF, Kitchin AH, Muir AL, Proudfoot AT. Pulmonary hypertension and fenfluramine. BMJ (Clin Res Ed) 1981? 283: 881-883.
  28. BrenotF, Herve P, Petitpretz P, Parent F, Duroux P, Simonneau G. Primary pulmonary hypertensionand fenfluramine use. Br Heart J 1993; 70: 537-541.
  29. Abenhaim L, Moride YBrenot FRich SBenichou JKurz X, et al. Appetite-suppressant drugs and the risk of primary pulmonary hypertension. International Primary Pulmonary Hypertension Study Group. N Engl J Med 1996; 335: 609-616.
  30. Connolly HMCrary JLMcGoon MDHensrud DDEdwards BSEdwards WD, et al. Valvular heart disease associated with fenfluramine-phentermine. N Engl J Med 1997; 337: 581-588.
  31. Graham DJGreen L. Further cases of valvular heart disease associated with fenfluramine-phentermine. N Engl J Med 1997; 337: 635.
  32. Kurz XVan Ermen A. Valvular heart diseaseassociated with fenfluramine-phentermine. N Engl J Med 1997; 337: 1772-1773.
  33. Rasmussen SCorya BCGlassman RD. Valvular heart disease associated with fenfluramine-phentermine. N Engl J Med 1997; 337: 1773.
  34. Gardin JMSchumacher DConstantine GDavis KDLeung CReid CL. Valvular abnormalities and cardiovascular status following exposure to dexfenfluramine or phentermine/fenfluramine. JAMA 2000; 283: 1703-1709.
  35. Kurz XErmen A van. Valvular heart disease associated with fenfluramine-phentermine [letter]. N Engl J Med 1997; 337: 1772-1773.
  36. Refusal of the marketing authorisation for Qsiva (phentermine / topiramate) [document op het internet]. European Medicines Agency. Via: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/002350/WC500139215.pdf.
  37. FDA approves weight-management drug Qsymia [document op het internet]. US Food and Drug Administration. Via: http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm312468.htm.
  38. KhanMA, Herzog CA, St Peter JV, Hartley GG, Madlon-Kay R, Dick CD, et al. The prevalence of cardiac valvular insufficiency assessed by transthoracic echocardiography in obese patients treated with appetite-suppressant drugs. N Engl J Med1998; 339: 713-718.
  39. Jick H,Vasilakis C,Weinrauch LAMeier CRJick SSDerby LE. A population-based study of appetite-suppressant drugs and the risk of cardiac-valve regurgitation. N Engl J Med 1998; 339: 719-724.
  40. WeissmanNJ, Tighe JF Jr, Gottdiener JS, Gwynne JT. An assessment of heart-valve abnormalities in obese patients taking dexfenfluramine, sustained-releasedexfenfluramine, or placebo. Sustained-Release Dexfenfluramine Study Group. N Engl J Med 1998; 339: 725-732.
  41. FDA announces withdrawal fenfluramine and dexfenfluramine (fen-phen) [document op het internet]. US Food and Drug Administration. Via: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm179871.htm.
  42. Guideline on clinical evaluation of medicinal products used in weight control [document op het internet]. European Medicines Agency. Via: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003264.pdf.
  43. CFH-rapport sibutramine (Reductil®). Diemen: College voor zorgverzekeringen, 2002.
  44. Handel in het vermageringsmiddel Reductil geschorst in Italië; Nederland volgt niet. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, 13 maart 2002.
  45. Drucker DPadwal RLi SKCurioni CLau DC. Long term pharmacotherapy for obesity and overweight: updated meta-analysis. BMJ 2007; 335: 1194-1199.
  46. James WP,Caterson ID,Coutinho WFiner NGaal LF van, Maggioni AP, et al. Effect of sibutramine on cardiovascular outcomes in overweight and obese subjects. N Engl J Med 2010; 363: 905-917.
  47. Vragen en antwoorden inzake de schorsing van sibutraminebevattende geneesmiddelen [document op het internet]. European Medicines Agency. Via: http://www.ema.europa.eu/docs/nl_NL/document_library/Referrals_document/Sibutramine_107/WC500094238.pdf.
  48. Abbott schort verkoop van obesitasgeneesmiddel op [document op het internet]. Abbott Nederland. Via: http://www.abbottnederland.nl/nieuws/abbott-schort-verkoop-van-obesitasgeneesmiddel-op.
  49. Productinformatie rimonabant (Acomplia®), via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
  50. CFH-rapport rimonabant (Acomplia®), via: www.zorginstituutnederland.nl, publicaties, geneesmiddelbeoordelingen.
  51. NDA 21-888. Zimulti (rimonabant) tablets, 20 mg, Sanofi Aventis, Advisory Committee – June 13, 2007 [document op het internet]. US Food and Drug Administration. Via: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/AC/07/briefing/2007-4306b1-fda-backgrounder.pdf.
  52. Gaal LF van, Rissanen AM,Scheen AJ,Ziegler ORössner S. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe Study Group. Lancet 2005; 365: 1389-1397.
  53. Despres JP, Golay A, Sjöström L. Rimonabant in obesity-lipids study group. Effects of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia. N Engl J Med 2005; 353: 2121-2134.
  54. Pi-Sunyer FX, Aronne LJ,Heshmati HM,Devin JRosenstock J. Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients. JAMA 2006; 295: 761-775.
  55. Scheen AJ, Finer NHollander PJensen MDGaal LF van. Efficacy and tolerability of rimonabant in overweight or obese patients with type 2 diabetes. Lancet 2006; 368: 1660-1672.
  56. The European Medicines Agency recommends suspension of the marketing authorisation of Acomplia [document op het internet]. European Medicines Agency. Via: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2009/11/WC500014774.pdf.
  57. Productinformatie orlistat (Xenical®), via:ema-europa.eu, human medicines, EPAR’s.
  58. Informatorium Medicamentorum. Den Haag: KNMP, 2015.
  59. Sjöström LRissanen AAndersen TBoldrin MGolay AKoppeschaar HP, et al. Randomised placebo-controlled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients. European Multicentre Orlistat Study Group. Lancet 1998; 352: 167-173.
  60. Hollander PAElbein SCHirsch IBKelley DMcGill JTaylor T, et al. Role of orlistat in the treatment of obese patients with type 2 diabetes. A 1-year randomized double-blind study. Diabetes Care 1998; 21: 1288-1294.
  61. Drent MLLarsson IWilliam-Olsson TQuaade FCzubayko FBergmann K von, et al. Orlistat (Ro 18-0647), a lipase inhibitor, in the treatment of human obesity: a multiple dose study. Int J Obesity 1995; 19: 221-226.
  62. Gaal LF van, Broom JIEnzi GToplak H. Efficacy and tolerability of orlistat in the treatment of obesity: a 6-month dose-ranging study. Orlistat Dose-Ranging Study Group. Eur J Clin Pharmacol 1998; 54: 125-132.
  63. Orlistat (marketed as Alli and Xenical): early communication about an ongoing safety review. [document op het internet]. US Food and Drug Administration. Via: http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm180025.htm.
  64. Saxenda recommended for approval in weight management in adults [document op het internet]. European Medicines Agency. Via: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2015/01/news_detail_002255.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1.
  65. FDA approves weight-management drug Saxenda [document op het internet]. US Food and Drug Administration (FDA). Via: http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm427913.htm.
  66. Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, Greenway F, Halpern A, Krempf M,et al. A Randomized, controlled trial of 3,0 mg of liraglutide in weight management. N Engl J Med 2015; 373: 11-22.
  67. Siraj ES,Williams KJ. Another agent for obesity ? Will this time be different? N Engl J Med2015; 373: 82-83.
  68. Victoza (Liraglutide [rDNA orgin]) injection [document op het internet]. US Food and Drug Administration. Via: http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/ucm352110.htm.
  69. Mysimba (combinatie naltrexone/bupropion) voor behandeling van overgewicht [document op het internet]. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. Via: http://www.cbg-meb.nl/actueel/nieuws/2014/12/22/mysimba-combinatie-naltrexone---bupropion-voor-behandeling-van-overgewicht.
  70. Wadden TA, Foreyt JP, Foster GD, Hill JO, Klein S, O’Neil PM, et al. Weight loss withnaltrexoneSR/bupropion SR combination therapy as an adjunct to behavior modification: the COR-BMOD trial. Obesity 2011; 19: 110-120.
  71. Greenway FL, Fujioka K, Plodkowski RA, Mudaliar S, Guttadauria M, Erickson J, et al. Effect ofnaltrexoneplus bupropion on weight loss in overweight and obese adults (COR-I): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2010; 376: 595-605.
  72. Apovian CMAronne LRubino DStill CWyatt HBurns C, et al. A randomized, phase 3 trial of naltrexone SR/bupropion SR on weight and obesity-related risk factors (COR-II). Obesity 2013; 21: 935-943.
  73. Hollander PGupta AKPlodkowski RGreenway FBays HBurns C, et al. Effects of naltrexone sustained-release/bupropion sustained-release combination therapy on body weight and glycemic parameters in overweight and obese patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2013; 36: 4022-4029.
  74. Shekelle PGHardy MLMorton SCMaglione MMojica WASuttorp MJ, et al. Efficacy and safety of ephedra and ephedrine for weight loss and athletic performance: a meta-analysis. JAMA 2003; 289: 1537-1545.
  75. Zell-Kanter MQuigley MALeikin JB. Reduction in ephedra poisonings after FDA ban. N Engl J Med 2015; 372: 2172-2174.