De medicamenteuze behandeling tijdens en na het myocardinfarct


onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

Er zijn in de afgelopen jaren enkele belangrijke ontwikkelingen geweest op het gebied van de medicamenteuze behandeling en de secundaire preventie van het myocardinfarct. De belangrijkste ontwikkelingen waren echter op het niet-medicamenteuze gebied. Van de verschillende geneesmiddelengroepen kan steeds duidelijker worden aangegeven wat hun plaats is in de behandeling en de secundaire preventie (Gebu 2003; 37: 13-19).


Sinds de publicatie van Gebu 1995; 29: 123-129, waarin de medicamenteuze behandeling bij en na het myocardinfarct werd besproken, hebben zich op dit gebied diverse belangrijke ontwikkelingen voorgedaan. Met het beschikbaar komen van nieuwe en gevoeligere laboratoriumbepalingen voor de diagnostiek van een myocardinfarct, zoals de bepaling van myoglobine en troponine I en T, is onder meer de definitie van het myocardinfarct veranderd. Met de nieuwe bepalingsmethoden kan al beschadiging van een zeer geringe hoeveelheid myocardweefsel (<1 g necrose) worden vastgesteld.1 Hierdoor werd het echter onduidelijk vanaf welke ondergrens diende te worden gesproken van een myocardinfarct en ontstond de noodzaak van een nieuwe naamgeving. Onder het begrip 'acute coronaire syndromen' wordt het gehele palet samengevat van instabiele angina pectoris tot en met het transmurale myocardinfarct (zie figuur 1). In de nieuwe terminologie wordt gesproken van instabiele angina pectoris, NON-STEMI (non-ST-elevatie myocardinfarct) en STEMI (ST-elevatie myocardinfarct). Op basis van deze terminologie wordt risicostratificatie toegepast en de behandeling op basis hiervan aangepast, zoals gepubliceerd in de verschillende richtlijnen. Met de nieuwe naamgeving beoogt men vooral ook een meer adequate risicostratificatie te kunnen geven met betrekking tot de acute en langetermijnmortaliteit en -morbiditeit.
Voorts hebben zich belangrijke ontwikkelingen voorgedaan op het gebied van de antitrombotische therapie met de introductie van glycoproteïne IIb/IIIa-receptorantagonisten en clopidogrel (Gebu 2002; 36: 133-140), die beide aangrijpen op een verschillend onderdeel van de trombocyt.

 

Figuur 1. Nieuwe indeling van aute coronaire syndromen. De vet afgedrukte pijlen duiden op het meest frequente beloop.

 

 

 

Daarnaast worden de derdegeneratietrombolytica eerder toegepast bij de behandeling van het acute myocardinfarct. Over de traditionele medicatie zijn weinig ontwikkelingen te melden.
De afgelopen vijf jaar zijn richtlijnen verschenen met betrekking tot het myocardinfarct van zowel de Amerikaanse als de Europese en de Nederlandse cardiologieverenigingen.3-5 Hierin wordt steeds meer de nadruk gelegd op vroege detectie van myocardschade en niet-medicamenteuze therapie (zie kader) van het acute coronaire syndroom. Hiermee wordt een grotere vermindering van mortaliteit en morbiditeit verkregen dan wanneer de aandoening in een later stadium wordt gedetecteerd, waarin medicamenteuze behandeling noodzakelijk is. Bovendien vindt er veel onderzoek plaats met betrekking tot ondersteunende medicamenteuze therapie bij percutane interventies (PCI's), zoals de toepassing van glycoproteïne IIb/IIIa-receptorantagonisten en nabehandeling met clopidogrel.
In dit artikel zullen de belangrijkste inzichten in de medicamenteuze therapie bij het acute myocardinfarct en de periode daarna worden besproken. Achtereenvolgens komen aan de orde: trombolytica, antitrombotische therapie, nitraten, ß-blokkers, calciumantagonisten, ACE-remmers, anti-aritmica en lipidenverlagende middelen. Ten slotte volgt een plaatsbepaling.

Niet-medicamenteuze therapie voor behandeling van het myocardinfarct.
Bij de ontwikkeling van de behandeling van het acute myocardinfarct zijn de laatste jaren de grootste vorderingen gemaakt op het terrein van de niet-medicamenteuze therapie. De ontwikkelingen op het gebied van de percutane interventies (dotteren) zijn van dien aard dat in alle internationale en nationale richtlijnen de voorkeur wordt gegeven aan een dotterbehandeling boven volledig medicamenteuze therapie. De voorwaarde hiervoor is wel dat er tijdig (binnen 6 uur na ontstaan) kan worden ingegrepen en dat de hoeveelheid bedreigd hartspierweefsel de risico’s van een dotterbehandeling rechtvaardigt. De ontwikkelingen van de stents die bij een dotterbehandeling over het algemeen worden geplaatst en de plaatsingstechnieken hiervoor, zijn nog in volle gang. Hierbij poogt men de kans op nieuwe vernauwingen in de stent te verkleinen. Het bedekken van de stents met medicatie, zoals immunosupressiva, lijkt hierbij een succesvolle ontwikkeling.
Daarnaast zijn natuurlijk ook algemene maatregelen ter verkleining van de kans op een (recidief) myocardinfarct van groot belang. Stoppen met roken, gezonde voeding en voldoende lichaamsbeweging zijn hierbij van groot belang. In dit kader vallen natuurlijk ook de nieuw ontwikkelde cholesterolverlagende margarines


Fibrinolyse is het proces dat ervoor zorgt dat een eenmaal gevormd stolsel (van fibrinetrombi) na enige tijd weer wordt afgebroken. Men spreekt van trombolyse als men de werking op een specifieke plaats bedoelt. Diverse onderzoeken met betrekking tot trombolyse in de acute fase van het myocardinfarct hebben laten zien dat iedere patiënt met een myocardinfarct voordeel heeft bij deze behandeling, ondanks een iets verhoogd risico van intracraniële bloeding.6-11
Het risico dat het gebruik van trombolyse met zich mee brengt moet worden afgewogen tegen de te verwachten winst die is te behalen door beperking van myocardschade. Als de myocardschade, gebaseerd op elektrocardiografische criteria, niet groot zal zijn, is de te verwachten winst niet groot en is behandeling met trombolyse derhalve niet zinvol.
Het voordeel van het gebruik van trombolytica wordt groter bij patiënten met een voorwandinfarct, diabetes mellitus, lage bloeddruk (<100 mm hg systolisch) en hoge hartfrequentie. hoe eerder wordt gestart met de therapie, groter winst. meeste winst is te behalen in eerste drie uur (en dan vooral het uur, ook buiten ziekenhuis: driemaal minder doorgezette myocardinfarcten12) na het ontstaan van de klachten. Maar ook 3-6 uur na het ontstaan van de klachten is behandeling met trombolytica nog zinvol. Voor alteplase en streptokinase is aangetoond dat ook 6-12 uur na het ontstaan van de klachten behandeling zinvol is.8 13-16 Een meta-analyse van negen onderzoeken bij ruim 58.000 patiënten waarin de werkzaamheid van behandeling met trombolytica is onderzocht, liet een absolute mortaliteitsreductie zien van 1,8% na 35 dagen (NNT 56).13
Een belangrijke voorwaarde voor trombolyse is ST-elevatie op het elektrocardiogram (ECG). Ook oudere patiënten hebben voordeel bij behandeling, maar zij hebben een groter risico van bijwerkingen. In een onderzoek bij ruim 70.000 patiënten (periode 1994-1996) bij wie trombolyse met alteplase vanwege een acuut myocardinfarct was uitgevoerd, werd van 673 patiënten (0,95%) gerapporteerd dat zij een intracraniële bloeding hadden gehad. Het risico nam duidelijk toe met de leeftijd: in vergelijking met patiënten jonger dan 65 jaar was de OR 2,71 voor patiënten van 65-74 jaar en voor patiënten van 75 jaar en ouder was de OR 4,34.17 Patiënten met alleen ST-depressie hebben geen baat bij trombolyse.13 18
Streptokinase is een trombolyticum van de eerste generatie en is relatief goedkoop en veilig, met als nadeel dat er allergische reacties kunnen voorkomen. Streptokinase werkt relatief langzaam en aspecifiek. Ofschoon het middel nog wel wordt toegepast, heeft het in Nederlandse en internationale richtlijnen geen plaats meer.
Nieuwere trombolytica, zoals het tweedegeneratiemiddel alteplase (recombinant tissue Plasminogen Activator (rt-PA)), werken sneller en specifieker dan streptokinase en zijn bewezen werkzamer. Deze grotere werkzaamheid gaat gepaard met een geringe statistisch significante stijging in het voorkomen van intracraniële bloeding.19-22 In een onderzoek bij ruim 40.000 patiënten met een zich ontwikkelend myocardinfarct werd de werkzaamheid vergeleken van streptokinase (met heparine intraveneus of subcutaan toegediend), alteplase, en de combinatie van beide middelen.19 Na 30 dagen bleek dat de mortaliteit na behandeling met streptokinase 7,2% (met heparine s.c.) was en 7,4% (met heparine i.v.), met versneld toegediend rt-PA (en heparine i.v.) 6,3% en met de combinatie van streptokinase en rt-PA 7,0%.19 Behandeling met rt-PA geeft een absolute mortaliteitsreductie van circa 1% (NNT ca. 100). Bij respectievelijk 0,49%, 0,54%, 0,72% en 0,94% van de patiënten trad een intracraniële bloeding op.
Reteplase en tenecteplase zijn derdegeneratietrombolytica die als bolusinjectie kunnen worden toegediend.23 Tenecteplase is in een onderzoek bij ruim 16.000 patiënten met een acuut myocardinfarct vergeleken met alteplase en daarin bleek de mortaliteit na 30 dagen bij gebruik van deze middelen niet-significant te verschillen.24 Ook het aantal intracraniële bloedingen bleek niet te verschillen. Met tenecteplase waren er wel significant minder niet-cerebrale bloedingen en minder noodzakelijke bloedtransfusies. Van de combinatie van tenecteplase met het laagmoleculaire heparine ('low-molecular-weight' heparines (LMWH)) enoxaparine en acetylsalicylzuur is ook aangetoond dat deze effectief is.25-27 Reteplase is in een onderzoek bij ruim 15.000 patiënten met een acuut myocardinfarct vergeleken met alteplase.20 De resultaten toonden na 30 dagen geen significante verschillen in mortaliteit en intracerebrale bloedingen.
De bolusinjectie heeft als voordeel dat deze snel na het optreden van een myocardinfarct kan worden toegepast, bijvoorbeeld in de ambulance. De kans op succes van de behandeling wordt hierdoor vergroot. Ook in geval van uitblijven van succes van de therapie zijn er mogelijkheden de patiënt binnen een redelijk tijdsbestek een andere reperfusietherapie, zoals percutane transluminale coronair angioplastiek (PTCA), te geven.


Antitrombotische therapie is een van de belangrijkste onderdelen in de behandeling van een doorgemaakt ischemisch ziektebeeld (angina pectoris, myocardinfarct met ST-elevatie (STEMI) en myocardinfarct zonder ST-elevatie (non-STEMI)).
Van acetylsalicylzuur is bewezen dat het effectief is in het verminderen van de mortaliteit na een myocardinfarct.9 Bij patiënten die een myocardinfarct hebben doorgemaakt, geeft behandeling met acetylsalicylzuur gedurende 2 jaar in vergelijking met placebo, een reductie van het gezamenlijke eindpunt myocardinfarct/CVA/ overlijden (NNT 25) (Gebu 2002; 36: 133-140).28 Ook is van dit middel bewezen dat het effectief is in het verminderen van een nieuw myocardinfarct of ischemie. Vroegtijdige toediening van acetylsalicylzuur bij een acuut infarct vóórdat trombolyse plaatsvindt, verlaagt de mortaliteit additioneel.29 Bij patiënten die voor trombolyse acetylsalicylzuur kregen, was de mortaliteit na een jaar 5,0%, in vergelijking met 10,6% bij patiënten die het middel na trombolyse kregen (Gebu 2003; 37: 2). Het is gebruikelijk dat iedere patiënt met een verdenking op een myocardinfarct een oplaaddosis acetylsalicylzuur (internationaal 160-325 mg, in Nederland wordt ook wel 300 mg carbasalaatcalcium gegeven hetgeen overeenkomt met 240 mg acetylsalicylzuur) krijgt en bij een aangetoond infarct wordt hier gedurende de eerste twee dagen mee doorgegaan. Daarna zal de patiënt de rest van het leven door moeten gaan met een onderhoudsdosering (80 mg/dag, hetgeen overeenkomt met 100 mg carbasalaatcalcium).

Wat kan/moet de huisarts doen?
Uit nationale en internationale richtlijnen komt naar voren dat bij een acuut myocardinfarct de afgesloten kransslagader zo snel mogelijk moet worden geopend, bij voorkeur door middel van PTCA, en anders met behulp van geneesmiddelen. Het voorkomen van vertragingen om dit te realiseren, heeft de hoogste prioriteit. Om dit mogelijk te maken, worden bijvoorbeeld binnen afzienbare tijd alle ambulances in Nederland uitgerust met ECG-analyse-apparatuur om een acuut myocardinfarct te diagnosticeren en de patiënt zonder omwegen naar het juiste centrum te brengen. Er dient voor opname dus geen tijd verloren te gaan met het instellen van medicamenteuze (orale) therapie. De medicamenteuze therapie die kan worden overwogen, is acetylsalicylzuur (bij voorkeur intraveneus bv. 250 mg, omdat in een stresssituatie opname via het maag-darmstelsel op theoretische gronden niet optimaal zal verlopen). Voorts kan de huisarts pijnstilling ter palliatie geven.

In een recent onderzoek bij patiënten met acuut coronair syndroom zonder ST-elevatie op het ECG (non-STEMI), werden patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met de combinatie van clopidogrel en acetylsalicylzuur of naar een behandeling van placebo in combinatie met acetylsalicylzuur.30 Na 12 maanden bleek dat bij 9,3% van de patiënten die zowel clopidogrel als acetylsalicylzuur gebruikten een niet-fataal CVA of myocardinfarct, of overlijden door cardiovasculaire oorzaken was opgetreden, tegenover 11,4% van de patiënten die de combinatie van placebo en acetylsalicylzuur gebruikten (NNT 48). Bij patiënten die clopidogrel gebruikten, kwamen significant vaker grote bloedingen voor (die een transfusie noodzakelijk maakten) dan bij de combinatie placebo en acetylsalicylzuur (3,7% vs. 2,7%, NNH 100), maar er was geen verschil in levensbedreigende bloedingen.30 Overigens was de incidentie van grote bloedingen in dit onderzoek afhankelijk van de dosering van acetylsalicylzuur (75-325 mg).
Het grootste effect van clopidogrel treedt op in de eerste maanden na toediening. Het is niet duidelijk hoe lang clopidogrel daarna nog moet worden toegediend. Het middel wordt in het ziekenhuis routinematig toegepast bij de behandeling van acute coronaire syndromen. Indien er sprake is van allergie voor acetylsalicylzuur, dan is clopidogrel de eerste keuze. Ook als tijdelijk toegevoegde therapie na stentimplantatie heeft clopidogrel een bewezen effect op het voorkomen van restenose in de stent. Vanwege ernstige bijwerkingen wordt ticlopidine niet meer toegepast (Gebu 2002; 36: 133-140).31
Heparine neemt nog steeds een belangrijke plaats in bij de behandeling van het acute myocardinfarct en van instabiele angina pectoris. Als toevoeging aan trombolytische therapie heeft het een bewezen effectiviteit.32-34 Dosisaanpassing hoeft in het algemeen niet plaats te vinden, echter wel als het wordt toegepast in combinatie met streptokinase. De optimale duur van de behandeling met intraveneus toegediend heparine is niet geheel duidelijk, omdat er geen direct vergelijkend onderzoek is verricht waarin verschillende behandelingsperioden worden vergeleken. De meeste richtlijnen geven een maximale behandelingsduur van 48 uur, tenzij het een patiënt betreft met een hoog risico van een trombo-embolie. Men dient rekening te houden met een verhoogde stollingsneiging na het abrupt staken van heparine.35 36
Recente onderzoeken laten zien dat behandeling met laagmoleculaire heparinen die eenvoudig tweemaal daags subcutaan kunnen worden toegediend zonder de benodigde laboratoriumcontroles, minstens zo effectief is als behandeling met ongefractioneerde heparinen en vaak zelfs effectiever.37 Ook uit enkele meta-analysen blijkt deze effectiviteit bij acute coronaire syndromen.38-41 Er is echter onvoldoende vergelijkend onderzoek verricht met de verschillende preparaten, terwijl er ook aanwijzingen zijn dat er meer bijwerkingen optreden bij gebruik van bepaalde middelen.42 Een exacte plaatsbepaling valt daarom nog niet te geven. Laagmoleculaire heparinen binden specifiek aan antitrombine en remmen factor Xa. Niet alle laagmoleculaire heparinen hebben dezelfde affiniteit met deze aangrijpingspunten, maar het is onduidelijk of dit tot klinische relevante verschillen aanleiding geeft.
De glycoproteïne IIb/IIIa-receptorantagonisten, zoals abciximab, eptifibatide en tirofiban, hebben tot nog toe geen voordeel laten zien in de behandeling van het acute myocardinfarct (Gebu 2002; 36: 133-140), behalve bij op zeer korte termijn uit te voeren PCI's. Het ontbreken van effectiviteit na orale toediening staat chronische toepassing van deze middelen in de weg.
Uit recent onderzoek blijkt dat behandeling met orale anticoagulantia (cumarinen) alleen en de combinatie met acetylsalicylzuur, een gering voordeel oplevert boven behandeling met acetylsalicylzuur alléén in de nabehandeling van het infarct, ten koste van een iets hoger risico van bloeding.43 Een onderzoek dat in de VS werd uitgevoerd, liet zien dat acetylsalicylzuur kosten bespaart.44 Er bestaat wel een indicatie voor anticoagulantia als patiënten geen acetylsalicylzuur of clopidogrel verdragen. In een recent verschenen gerandomiseerd open onderzoek bij 999 patiënten met een myocardinfarct werd de werkzaamheid vergeleken van laaggedoseerd acetylsalicylzuur, orale anticoagulantia (hoge intensiteitstherapie) en een combinatie van laaggedoseerd acetylsalicylzuur en orale anticoagulantia (matige intensiteit) op het optreden van myocardinfarct, CVA of overlijden (primaire eindpunt).45 Na 26 maanden was het primaire eindpunt opgetreden bij respectievelijk 9%, 5% en 5% (significant verschillend) van de patiënten en waren bij respectievelijk 1%, 1% en 2% (niet-significant verschillend) van de patiënten grote bloedingen opgetreden. Behandeling van patiënten na een myocardinfarct met orale anticoagulantia (hoge intensiteit) (NNT 25) of met acetylsalicylzuur in combinatie met orale anticoagulantia (NNT 25) geeft een sterkere reductie van het aantal cardiovasculaire complicaties dan behandeling met alleen acetylsalicylzuur.45 In een ander recent open onderzoek kregen 308 patiënten met acuut myocardinfarct (STEMI) een trombolytische behandeling en daarna acetylsalicylzuur en heparine. Vervolgens werden zij gerandomiseerd naar een behandeling met acetylsalicylzuur plus een cumarinederivaat of naar een behandeling met acetylsalicylzuur (beide plus standaardheparine).46 Het betrof een lage intensiteitstherapie. Na drie maanden behandeling bleek dat de overlevingspercentages (zonder re-infarct of revascularisatie) tussen beide groepen significant verschilden, namelijk 86% versus 66%. Voor het gecombineerde eindpunt overlijden én re-infarct was het NNT 20. Er waren geen significante verschillen in bijwerkingen. Hiermee lijkt aangetoond dat de toevoeging van anticoagulantia aan acetylsalicylzuur klinisch relevant is.


Op theoretische gronden zou de vaatverwijdende werking van nitraten een gunstig effect moeten hebben bij patiënten met een myocardinfarct.47 Door de vasodilatatie in het coronaire vaatbed in combinatie met de afname in pre- en afterload die door nitraten wordt geïnduceerd, verbetert de ratio van myocardiale zuurstofvraag en -aanbod.48 Daarnaast heeft de door het nitraat vrijgemaakte 'endothelium derived relaxing factor' een gunstig effect op de remodellering van het hart na een myocardinfarct. Uit een aantal wat oudere onderzoeken, komen suggesties dat bij gebruik van nitraten de infarctgrootte vermindert.49-51 In latere onderzoeken, na de invoering van trombolyse, kon dit effect niet worden bevestigd.52 53 In vele onderzoeken, ook in het trombolysetijdperk, is gebleken dat het gebruik van nitraten bij myocardinfarct, toegevoegd aan trombolytische therapie en een ACE-remmer, geen additionele klinisch relevante vermindering van sterfte geeft.52 53
Het routinematig toedienen van nitraten tijdens en na het infarct wordt niet gesteund door wetenschappelijk bewijs. Deze middelen zijn in het verleden op theoretische gronden ingezet, ingeburgerd geraakt en vervolgens is het gebruik ervan in richtlijnen overgenomen. Zo wordt het gebruik van nitraten gedurende 24-48 uur na het infarct in verschillende richtlijnen aanbevolen, evenals het langdurig gebruik bij patiënten met een groot voorwandinfarct of hartfalen. Bij het toepassen van nitraten kan nitraattolerantie optreden, hetgeen kan worden voorkomen door dagelijks een nitraatarm of nitraatvrij interval in te lassen.54 In verband met mogelijke onthoudings- of 'rebound'-verschijnselen wordt in de IB-tekst geadviseerd de toediening geleidelijk te staken.


Als er geen contra-indicaties zijn, komt in principe elke patiënt met een myocardinfarct in aanmerking voor behandeling met een ß-blokker. Dit betreft vooral patiënten met een sterk verhoogd risico van re-infarct of complicaties, zoals een groot infarct of een grote linkerventrikeldysfunctie. Patiënten met een atrioventriculair blok of een groot onderwandinfarct geeft men in verband met de negatief inotrope werking liever geen ß -blokkers.

Chronische medicamenteuze behandeling na een myocardinfarct.
Over de duur van de medicamenteuze behandeling na een myocardinfarct is nog niet veel wetenschappelijk bewijs voorhanden. De verschillende richtlijnen geven aan dat acetylsalicylzuur levenslang dient te worden gebruikt. ß-blokkers zouden na een periode van 2-5 jaar kunnen worden gestaakt. ACE-remmers dienen levenslang te worden gecontinueerd indien er sprake is van een verminderde linkerventrikelfunctie. Bij een normale linkerventrikelfunctie zouden deze kunnen worden gestaakt. Na een infarct blijft er in het kader van secundaire preventie altijd een indicatie om risicofactoren voor het verkrijgen van hart- en vaatziekten (hypercholesterolemie, hypertensie, diabetes mellitus, roken) te behandelen gedurende de rest van het leven.

In de vroege (<24 uur) fase van het myocardinfarct verminderen β-blokkers de zuurstofvraag door tragere hartfrequentie, lagere bloeddruk en contractiliteit hart. daarnaast wordt ook diastole verlengd, waardoor geïnfarceerde gebied beter doorbloed. beperken daarmee omvang infarct in vroege voorkomen complicaties. voorts worden β-blokkers gegeven vanwege hun anti-aritmische werking. op langere termijn kans een re-infarct kleiner.
In enkele meta-analysen zijn de effecten op de (vroege en late) morbiditeit en mortaliteit beschreven.55 56 In de meest recente meta-analyse worden de resultaten samengevat van 82 gerandomiseerde onderzoeken, met in totaal 54.234 patiënten, waarin de werkzaamheid van ß-blokkers werd onderzocht bij patiënten die een (acuut) myocardinfarct hadden gehad.56 Uit de resultaten van de kortetermijnonderzoeken kwam naar voren dat behandeling met ß-blokkers het risico van overlijden niet verlaagd (OR 0,96 [95%BI=0,85-1,08]). De resultaten van de langetermijnonderzoeken toonden dat behandeling met ß -blokkers de mortaliteit significant verlaagde (OR 0,77 [95%BI=0,69-0,85]). Met metoprolol, propranolol en timolol is de meeste ervaring opgedaan. Er werd geen bewijs gevonden dat cardioselectieve ß-blokkers effectiever zijn dan niet-cardioselectieve ß-blokkers. De onderzoekers berekenden een NNT 42 voor ongeselecteerde patiënten (voor een behandelingsperiode van twee jaar). Vergelijkende getallen voor andere middelen zijn: trombolyse en acetylsalicylzuur 24 (gedurende 4 weken), warfarine 63, statinen 94, bloedplaatjesremmers 153 en calciumantagonisten.56 In de praktijk wordt vaak de voorkeur gegeven aan kortwerkende middelen, zoals metoprolol. De dosering wordt bepaald op grond van de hoogte van de polsfrequentie en de bloeddruk.
Als er sprake is van evident klinisch en hemodynamisch hartfalen in de vroege fase (<24 uur) van het myocardinfarct, is vroegtijdige toediening gecontraïndiceerd. Men dient hier dan echter wel mee te starten voor het ontslag van de patiënt uit het ziekenhuis. Hoe lang de behandeling moet worden voortgezet is niet bekend, evenmin wat de effecten zijn van het staken van de medicatie. In de meeste richtlijnen wordt geadviseerd om de behandeling gedurende 2-5 jaar te continueren en na vijf jaar te overwegen te stoppen. In de praktijk blijkt dat het (als gunstig opgevatte negatief chronotrope) effect duidelijk aanwezig blijft zo lang de medicatie wordt gegeven.


Van calciumantagonisten is geen gunstig effect aangetoond op de mortaliteit bij acuut myocardinfarct (Gebu 1996; 30: 51-57). Dit betreft onder meer nifedipine.57 In twee gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken bleek dat verapamil in vergelijking met placebo geen statistisch significant effect had op het verminderen van de mortaliteit en re-infarcten bij patiënten na een myocardinfarct (STEMI), zowel na zes maanden58 als na 18 maanden59. Door beide onderzoeken te combineren in een meta-analyse bleken de onderzochte effecten wel statistisch significant.60
Slechts indien er geen ß-blokkers aan patiënten kunnen worden gegeven in verband met een contra-indicatie (m.n. ernstige COPD), kan verapamil worden voorgeschreven na de acute fase vanwege het negatief chronotrope effect. In de praktijk wordt ook wel diltiazem voorgeschreven. Contra-indicaties hiervoor zijn symptomatisch hartfalen of atrioventriculair blok. Diltiazem heeft een gering positief effect op het voorkómen van een re-infarct bij patiënten die een myocardinfarct (non-STEMI) op het ECG hebben doorgemaakt, echter slechts als er geen aanwijzingen voor linkerventrikeldysfunctie zijn.61-63
Kortwerkende dihydropyridinen, zoals nifedipine, zijn gecontraïndiceerd voor toepassing bij een acuut myocardinfarct. Redenen hiervoor zijn met name de negatief inotrope eigenschappen van calciumantagonisten en de door reflexsympathische activatie opgewekte tachycardie, en de hypotensie die met het gebruik gepaard gaat. Voor verapamil en diltiazem geldt evidente linkerventrikeldysfunctie als contra-indicatie.


Uit diverse onderzoeken en meta-analysen komt naar voren dat het vroegtijdig starten van een behandeling met een ACE-remmer na een myocardinfarct een aanzienlijke mortaliteitsreductie geeft.64 Met name patiënten met een voorwandinfarct, recidiefinfarct of hartfalen in de acute fase lijken het meeste baat te hebben bij deze behandeling. Na een trombolytische behandeling en als de bloeddruk is genormaliseerd, start men binnen 24 uur met een lage orale dosering van een ACE-remmer. Deze dosering dient dan in 24-48 uur te worden verhoogd tot de maximale dosering, op voorwaarde dat er sprake is van een hemodynamisch stabiele situatie. Bij afwezigheid van symptomatische of asymptomatische linkerventrikeldysfunctie, zoals bepaald met echocardiografie, kunnen ACE-remmers na 6 tot 8 weken worden gestaakt. Als er sprake is van linkerventrikeldysfunctie (ejectiefractie <40%), dan dient de behandeling met een ACE-remmer levenslang te worden gecontinueerd. Indien er sprake is van hypotensie (systolisch <100 mm hg) of ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring <10 ml>De uitkomsten van meta-analysen tonen dat er met de gecombineerde behandeling (trombolytica en ACE-remmers) na een myocardinfarct een (relatieve) mortaliteitsreductie van 6-27% kan worden bereikt.64 Er is geen wetenschappelijk bewijs om na de acute fase van het infarct nog te starten met ACE-remmers als er sprake is van een normale of slechts licht aangedane linkerventrikelfunctie.


Ventriculaire ritmestoornissen worden vaak waargenomen na een myocardinfarct en zijn geassocieerd met een grotere mortaliteit. Met de introductie van trombolytica en PCI's worden vaker ventriculaire ritmestoornissen gezien die zijn geassocieerd met het optreden van reperfusie (het zogenoemde 'accelerated idio-ventricular rhythm'). In tegenstelling tot de klassieke ventriculaire ritmestoornissen is dit een gunstig teken. Het duidt er namelijk op dat de coronaire arterie opnieuw doorgankelijk is geworden en dat stoffen die waren opgenomen in de trombus vrijkomen in de bloedbaan. Medicamenteuze anti-aritmische behandeling na een myocardinfarct is wel succesvol gebleken, wat het herstel van het ritme betreft maar niet wat de reductie van de mortaliteit betreft.
Het enige anti-aritmicum dat nog wordt toegepast bij ventriculaire tachycardie en ventrikelfibrilleren bij het acute myocardinfarct, is lidocaïne.65 66 Dit middel dient niet routinematig te worden toegediend, maar slechts als een dergelijke ritmestoornis optreedt. ß-Blokkers hebben reeds hun toepassing in de vroege fase na het infarct en hebben daarnaast een gunstig effect op het verminderen van plotselinge hartdood. Ze worden niet routinematig toegepast als anti-aritmicum bij een myocardinfarct. Amiodaron heeft ook een gunstig effect op het verminderen van plotse hartdood, maar niet op de mortaliteit (alle oorzaken).67 68  Het middel is tweede keuze in verband met bijwerkingen, die de toepassing van amiodaron in de praktijk sterk beperken.69 70 Het heeft daarom alleen een plaats bij de behandeling en niet bij de profylaxe.
Als er bij een acuut myocardinfarct bradycardie optreedt op basis van atrioventriculaire geleidingsstoornissen of asystolie, wordt atropine of isoprenaline toegepast als symptoombestrijder.3


Iedere medicamenteuze behandeling van de serumcholesterolconcentratie dient vooraf te worden gegaan door en gepaard te gaan met dieetmaatregelen. Met een dieet bereikt men een maximale reductie van de lipiden van ongeveer 10%,71 maar effecten op harde eindpunten zijn niet onderzocht. Bij patiënten met familiaire hypercholesterolemie en een sterk verhoogde cholesterolconcentratie wordt geadviseerd direct medicamenteus te behandelen.
Op het gebied van de secundaire preventie zijn er met medicamenteuze lipidenverlagende therapie indrukwekkende resultaten behaald. Hydroxymethylglutarylco-enzym A-reductaseremmers (HMG-CoA-reductaseremmers ofwel statinen) blijken hierbij het meest effectief. In diverse klinische onderzoeken zijn met atorvastatine, pravastatine en simvastatine relatieve mortaliteitreducties van 23-30% beschreven (NNT ong. 30) (Gebu 1997; 31: 99-104).72 73 Ook gaat deze behandeling gepaard met beduidend minder morbiditeit. Het maakt hierbij niet uit of patiënten een sterke of slechts licht verhoogde serum(LDL)cholesterolconcentratie hebben. In de Consensus Cholesterol van het CBO wordt geadviseerd om patiënten die een myocardinfarct hebben doorgemaakt en die een totale serumcholesterolconcentratie >5,0 mmol/l hebben, medicamenteus te behandelen met een statine.71 Recent is in een gerandomiseerd onderzoek bij ruim 20.000 patiënten met een cardiovasculaire aandoening of diabetes gebleken, dat behandeling gedurende vijf jaar met simvastatine het aantal myocardinfarcten, CVA's of PCI's met een kwart reduceert, ongeacht de uitgangsconcentratie van het serumcholesterol.74 Dit betekent dat het te behalen voordeel onafhankelijk is van de hoogte van de serumcholesterolconcentratie.
Ook behandeling met fibraten reduceert de serumcholesterolconcentratie. In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij ruim 4.000 niet-symptomatische mannen met een primaire dyslipidemie (niet-HDL-cholesterol >5,2 mmol/l), werd het effect van gemfibrozil vergeleken met placebo op niet-fataal myocardinfarct of overlijden door coronaire oorzaken (primaire eindpunt).75 Het bleek dat na vijf jaar bij patiënten die met gemfibrozil waren behandeld bij 2,7% het primaire eindpunt was opgetreden, tegenover 4,1% bij placebo.75 Er waren geen significante verschillen in totale mortaliteit. In een ander gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij ruim 2.500 mannen met een coronaire hartziekte en een lage serum(HDL)concentratie (<1 mmol>76 Het bleek na vijf jaar dat bij 17,3% van de patiënten die met gemfibrozil waren behandeld het primaire eindpunt was opgetreden, tegenover 21,7% bij de patiënten die met placebo waren behandeld, hetgeen significant verschilde (NNT 23). Er waren geen significante verschillen in de percentages PCI's of totale mortaliteit tussen beide behandelingen.
Het gelijktijdig gebruik van een statine en een fibraat geeft een verhoogd risico van rabdomyolyse (Gebu 2001; 35: 93-94). De interactie van een (hoge dosering) statine met diltiazem geeft een hogere kans op myopathieën. In dit geval dient de dosering van het statine te worden aangepast. Ook andere cytochroom P450-gerelateerde interacties zijn beschreven, onder meer die met grapefruitsap. Overigens zijn de hier beschreven interacties niet gerapporteerd voor fluvastatine en pravastatine.77
Er dient rekening mee te worden gehouden dat in de periode rondom het acute myocardinfarct relatief lage serumcholesterolconcentraties worden gemeten. Op de verschillende cholesterolratio's heeft dit echter vrijwel geen invloed. Het kan tot ongeveer zes weken duren voordat deze lage waarden zijn gestabiliseerd. In de praktijk wordt veelal direct gestart met een statine, omdat op theoretische gronden wordt aangenomen dat er altijd winst valt te behalen. In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 3.806 patiënten met onstabiele angina pectoris of een non-Q-golf-myocardinfarct is gebleken dat atorvastatine herhaling van ischemische voorvallen significant reduceert (RR 0,84 [95%BI=0,70-1,00]) in vergelijking met placebo, als het binnen 24-96 uur na het ontstaan van de klachten wordt gegeven.78

Plaatsbepaling

De meeste winst bij de behandeling van het myocardinfarct valt te behalen op het gebied van de secundaire preventie, waarbij er extra aandacht moet worden geschonken aan de beïnvloeding van risicofactoren, met name roken, verhoogd serumcholesterolconcentratie, hypertensie en diabetes mellitus.
Veranderingen in behandelingsstrategieën voor het myocardinfarct hebben zich vooral op het niet-medicamenteuze vlak voorgedaan. Indien geen percutane interventie kan worden verricht, verdient snelle trombolyse met een trombolyticum van de tweede of derde generatie de voorkeur. Niet-specifieke middelen, zoals streptokinase, worden niet meer geadviseerd in richtlijnen. Het vroegtijdig (<24 uur) geven van acetylsalicylzuur na een myocardinfarct heeft gunstige effecten. Dit middel dient dan ook levenslang te worden gecontinueerd. Indien dit middel niet wordt verdragen, zijn orale anticoagulantia of clopidogrel een alternatief.
De (klassieke) toepassing van ongefractioneerde heparine lijkt terrein te verliezen ten gunste van de laagmoleculaire heparinen. De duur van behandeling met deze middelen is echter niet duidelijk, maar in de praktijk worden ze alleen in de eerste 48 uur toegepast, tenzij er een hoog risico is van trombo-embolische complicaties.
Glycoproteïne IIb/IIIa-receptorantagonisten spelen alleen een rol in de behandeling van het acute myocardinfarct, als er op korte termijn een PCI wordt uitgevoerd.
Calciumantagonisten en anti-aritmica worden niet routinematig toegepast bij het acute infarct of in de onderhoudsbehandeling na het myocardinfarct. Nitraten worden routinematig toegepast tijdens en na een myocardinfarct, maar dit wordt niet ondersteund door wetenschappelijk bewijs.
Het vroeg starten met ß-blokkers leidt tot een duidelijke reductie in mortaliteit en morbiditeit. In het geval van contra-indicaties kan verapamil worden overwogen.
Voor ACE-remmers  geldt in feite hetzelfde. De toepassing in de fase na het infarct wordt bepaald door de cardiale restconditie na het myocardinfarct. Ook de duur van de behandeling wordt hierdoor bepaald.
Iedere medicamenteuze behandeling van de serumcholesterol-concentratie dient vooraf te worden gegaan en gepaard te gaan met een cholesterolarm dieet. Indien dit onvoldoende effect heeft, wordt afhankelijk van de hoogte van het cholesterolconcentratie (na max. 3 mnd.) gestart met behandeling met statinen. Op grond van de gegevens van recent onderzoek komt in principe iedere patiënt die een ischemische gebeurtenis heeft doorgemaakt, en dus bewezen coronair lijden heeft, direct in aanmerking voor behandeling met een statine.

Trefwoorden: myocardinfarct, trombolytica, antitrombotische therapie, nitraten, ß-blokkers, calciumantagonisten, ACE-remmers, anti-aritmica, lipidenverlagende middelen

 

Stofnaam  Merknaam ® 
abciximab ReoPro 
acetylsalicylzuur  merkloos, Alka-Seltzer, Aspégic, Aspirine, Aspro 
alteplase Actilyse 
amiodaron  merkloos, Cordarone 
atorvastatine  Lipitor 
atropine  merkloos 
carbasalaatcalcium  merkloos, Ascal 
clopidogrel  Plavix 
diltiazem  merkloos, Diloc, Surazem, Tiadil, Tildiem 
enoxaparine  Clexane 
eptifibatide  Integrilin 
gemfibrozil merkloos, Lopid 
heparine  Calparine, Heparine Leo 
isoprenaline  merkloos 
lidocaïne  merkloos, Xylocaïne 
metoprolol  merkloos, Lopresor, Selokeen 
nifedipine  merkloos, Adalat 
pravastatine  Selektine 
propranolol  merkloos, Inderal 
reteplase  Rapilysin 
simvastatine  Zocor 
streptokinase  Streptase 
tenecteplase  Metalyse 
tirofiban  Aggrastat
verapamil  merkloos, Geangin, Isoptin 

1. Ohman EM, Casey C, Bengtson JR, Pryor D, Tormey W, Horgan JH. Early detection of acute myocardial infarction: additional diagnostic information from serum concentrations of myoglobin in patients without ST elevation. Br Heart J 1990; 63: 335-338. 
2. Braunwald EB (ed.). Heart disease: a textbook of cardiovascular medicine. Philadelphia: WB Saunders, 1996. 
3. Alpert JS, Thygesen K, Antman E, Bassand JP. Myocardial infarction redefined - a consensus document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 959-969. 
4. Bertrand ME, Simoons, ML, Fox KAA, Wallentin LC, Hamm CW, McFadden E, et al. Management of acute coronary syndromes: acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2000; 21: 1406-1432. 
5. Richtlijnen van de Nederlandse Vereniging Voor Cardiologie, gepubliceerd op de website: http://www.nvvc.nl. 
6. Koren G, Weiss AT, Hasin Y, Appelbaum D, Welber S, Rozenman Y, et al. Prevention of myocardial damage in acute myocardial ischemia by early treatment with intravenous streptokinase. N Engl J Med 1985; 313: 1384-1389. 
7. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) IIa Investigators. Randomized trial of intravenous heparin versus recombinant hirudin for acute coronary syndromes. Circulation 1994; 90: 1631-1637. 
8. Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell'Infarto Miocardico (GISSI). Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. Lancet 1986; 1: 397-402. 
9. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1988; 2: 349-360. 
10. Wilcox RG, Lippe G von der, Olsson CG, Jensen G, Skene AM, Hampton JR. Trial of tissue plasminogen activator for mortality reduction in acute myocardial infarction. Anglo-Scandinavian Study of Early Thrombolysis (ASSET). Lancet 1988; 2: 525-530. 
11. AIMS Trial Study Group. Long-term effects of intravenous anistreplase in acute myocardial infarction: final report of the AIMS study. Lancet 1990; 335: 427-431. 
12. Lamfers EJ, Hooghoudt TE, Uppelschoten A, Stolwijk PW, Verheugt FW. Effect of prehospital thrombolysis on aborting acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1999; 84: 928-930. 
13. Fibrinolytic Therapy Trialists' (FTT) Collaborative Group. Indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity results from all randomised trials of more than 1000 patients. Lancet 1994; 343: 311-322. 
14. Gersh BJ, Anderson JL. Thrombolysis and myocardial salvage. Results of clinical trials and the animal paradigm-paradoxic or predictable? Circulation 1993; 88: 296-306. 
15. Weaver WD, Cerqueira M, Hallstrom AP, Litwin PE, Martin JS, Kudenchuk PJ, et al. Prehospital-initiated vs hospital-initiated thrombolytic therapy. The Myocardial Infarction Triage and Intervention Trial. JAMA 1993; 270: 1211-1216. 
16. Late Assessment of Thrombolytic Efficacy (LATE) study with alteplase 6-24 hours after onset of acute myocardial infarction. Lancet 1993; 342: 759-766. 
17. Gurwitz JH, Gore JM, Goldberg RJ, Barron HV, Breen T, Rundle AC, et al. Risk for intracranial hemorrhage after tissue plasminogen activator treatment for acute myocardial infarction. Participants in the National Registry of Myocardial Infarction 2. Ann Intern Med 1998; 129: 597-604. 
18. Rogers WJ, Bowlby LJ, Chandra NC, French WJ, Gore JM, Lambrew CT, et al. Treatment of myocardial infarction in the United States (1990 to 1993). Observations from the National Registry of Myocardial Infarction. Circulation 1994; 90: 2103-2114. 
19. The GUSTO investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1993; 329: 673-682. 
20. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO III) investigators. A comparison of reteplase with alteplase for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1997; 337: 1118-1123. 
21. Neuhaus KL, Feuerer W, Jeep-Tebbe S, Niederer W, Vogt A, Tebbe U. Improved thrombolysis with a modified dose regimen of recombinant tissue-type plasminogen activator. J Am Coll Cardiol 1989; 14: 1566-1569. 
22. Cannon CP, McCabe CH, Diver DJ, Herson S, Greene RM, Shah PK, et al. Comparison of front-loaded recombinant tissue-type plasminogen activator, anistreplase and combination thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. Results of the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 4 Trial. J Am Coll Cardiol 1994; 24: 1602-1610. 
23. The Continuous Infusion versus Double-Bolus Administration of Alteplase (COBALT) Investigators. A comparison of continuous infusion of alteplase with double-bolus administration for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1997; 337: 1124-1130. 
24. ASSENT-2: Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction. Lancet; 1999; 354: 716-722. 
25. Ross AM, Molhoek P, Lundergan C, Knudtson M, Draoui Y, Regalado L, et al. Randomized comparison of enoxaparin, a low-molecular-weight heparin, with unfractionated heparin adjunctive to recombinant tissue plasminogen activator thrombolysis and aspirin. Second trial of Heparin and Aspirin Reperfusion Therapy (HART II). Circulation 2001; 104: 648-652. 
26. The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen (ASSENT)-3 Investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin: the ASSENT-3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet 2001; 358: 605-613. 
27. Antman EM, Louwerenburg HW, Baars HF, Wesdorp JCL, Hamer B, Bassand JP, et al. Enoxaparin as adjunctive antithrombin therapy for ST-elevation myocardial infarction. Results of the ENTIRE-Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 23 Trial. Circulation 2002 ; 105: 1642-1649. 
28. Antithrombotic Trialists'Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71-86. 
29. Freimark D, Matetzky S, Leor J, Boyko V, Barbash IM, Behar S, et al. Timing of aspirin administration as a determinant of survival of patients with acute myocardial infarction treated with thrombolysis. Am J Cardiol 2002; 89: 381-385. 
30. CURE Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345: 494-502. 
31. Bennett CL, Weinberg PD, Rozenberg-Ben-Dror K, Yarnold PR, Kwaan HC, Green D. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine. A review of 60 cases. Ann Intern Med 1998; 128: 541-544. 
32. Rao AK, Pratt C, Berke A, Jaffe A, Ockene I, Schreiber TL, et al. Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) Trial-phase I: hemorrhagic manifestations and changes in plasma fibrinogen and the fibrinolytic system in patients treated with recombinant tissue plasminogen activator and streptokinase. J Am Coll Cardiol 1988; 11: 1-11. 
33. Popma JJ, Califf RM, Ellis SG, George BS, Kereiakes DJ, Samaha JK, et al. Mechanism of benefit of combination thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative angiographic and hematologic study. J Am Coll Cardiol 1992; 20: 1305-1312. 
34. Simoons M. Improved reperfusion and clinical outcome with enoxaparin as an adjunct to streptokinase thrombolysis in acute myocardial infarction. The AMI-SK study. Eur Heart J 2002; 23: 1282-1290. 
35. Granger CB, Miller JM, Bovill EG, et al. Rebound increase in thrombin generation and activity after cessation of intravenous heparin in patients with acute coronary syndromes. Circulation. 1995; 91: 1929-1935. 
36. Theroux P, Waters D, Lam J, Juneau M, McCans J. Reactivation of unstable angina after the discontinuation of heparin. N Engl J Med. 1992; 327: 141-145. 
37. Cannon CP, Antman EM, Crawford MH. Heparin and low-molecular-weight heparin in acute coronary syndromes and angioplasty. In: Crawford MH, editor. Cardiology Clinics: Annual of Drug Therapy. Philadelphia: WB Saunders; 1997:105-119. 
38. Nguyen MT Le, Spencer FA. Low molecular weight heparin and unfractionated heparin in the early pharmacologic management of acute coronary syndromes: a meta-analysis of randomized clinical trials. J Thromb Thrombolysis 2001; 12: 289-295. 
39. Massel D, Cruickshank MK. Enoxaparin in acute coronary syndromes: evidence for superiority over placebo or untreated control. Am Heart J 2002; 143: 748-752. 
40. Antman EM, Cohen M, Radley D, McCabe C, Rush J, Premmereur J, et al. Assessment of the treatment effect of enoxaparin for unstable angina/non-Q-wave myocardial infarction. TIMI 11B-ESSENCE Meta-Analysis. Circulation 1999; 100: 1602-1608. 
41. Eikelboom JW, Anand S, et al. Unfractionated heparin and low-molecular-weight heparin in acute coronary syndrome without ST-elevation: a meta-analysis. Lancet 2000; 355: 1936-1942. 
42. Jones HU, Muhlestein JB, Jones KW, Bair TL, Lavasani F, Sohrevardi M, et al. Preoperative use of enoxaparin compared with unfractionated heparin increases the incidence of re-exploration for postoperative bleeding after open-heart surgery in patients who present with an acute coronary syndrome: clinical investigation and reports. Circulation 2002; 106 (suppl 1): I19-I22. 
43. Hurlen M, Abdelnoor M, Smith P, Erikssen J, Arnesen H. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction. N Engl J Med 2002; 347: 969-974. 
44. Cairns JA, Markham BA. Economics and efficacy in choosing oral anticoagulants or aspirin after myocardial infarction. JAMA 1995; 273: 965-967. 
45. Es RF van, Jonker JJ, Verheugt FW, Deckers JW, Grobbee DE. Aspirin and coumadin after acute coronary syndromes (the ASPECT-2 study): a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 109-113. 
46. Brouwer MA, Bergh PJPC van den, Aengevaeren WRM, Veen G, Luijten HE, Hertzberger DP, et al. Aspirin plus coumarin versus aspirin alone in the prevention of reocclusion after fibrinolysis for acute myocardial infarction. Results of the Antithrombotics in Prevention of Reocclusion in Coronairy Thrombolysis (APRICOT)-2 Trial. Circulation 2002; 106: 659-665. 
47. Fung HL, Chung SJ, Bauer JA, Chong S, Kowaluk EA. Biochemical mechanism of organic nitrate action. Am J Cardiol 1992; 70: 4B-10B. 
48. Abrams J. Hemodynamic effects of nitroglycerin and long-acting nitrates. Am Heart J 1985; 110: 216-224. 
49. Bussmann WD, Passek D, Seidel W, Kaltenbach M. Reduction of CK and CK-MB indexes of infarct size by intravenous nitroglycerin. Circulation 1981; 63: 615-622. 
50. Jugdutt BI, Warnica JW. Intravenous nitroglycerin therapy to limit myocardial infarct size, expansion, and complications. Effect of timing, dosage, and infarct location. Circulation 1988; 78: 906-919. 
51. Yusuf S, Collins R, MacMahon S, Peto R. Effect of intravenous nitrates on mortality in acute myocardial infarction: an overview of the randomised trials. Lancet 1988; 1: 1088-1092. 
52. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'infarto Miocardico. Lancet 1994; 343: 1115-1122. 
53. ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58 050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet 1995; 345: 669-685. 
54. Loenen AC van (red.). Farmacotherapeutisch Kompas. Amstelveen: College voor Zorgverzekeringen, 2002. 
55. Yusuf S, Peto R, Lewis J, Collins R, Sleight P. Beta blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Prog Cardiovasc Dis 1985; 27: 335-371. 
56. Freemantle N, Cleland J, Young P, Mason J, Harrison J. B blockade after myocardial infarction: systematic review and metaregression analysis. BMJ 1999; 318: 1730-1737. 
57. Furberg CD, Psaty BM, Mayer JV. Nifedipine. Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation 1995; 92: 1326-1331. 
58. Danish Study Group on Verapamil in Myocardial Infarction. Verapamil in acute myocardial infarction. Eur Heart J 1984; 5: 516-528. 
59. The Danish Study G on Verapamil in Myocardial Infarction. Effect of verapamil on mortality and major events after acute myocardial infarction. (The Danish Verapamil Infarction Trial II - DAVIT II). Am J Cardiol 1990; 66: 779-785. 
60. ansen JF for the Danish Study Group on verapamil in myocardial infarction. Treatment with verapamil after an acute myocardial infarction. Drugs 1991; 42 (Suppl. 2): 43-53. 
61. The Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group. The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction. N Engl J Med 1988; 319: 385-392. 
62. Gibson RS, Boden WE, Theroux P, Strauss HD, Pratt CM, Gheorghiade M, et al. Diltiazem and reinfarction in patients with non-Q-wave myocardial infarction. Results of a double-blind, randomized, multicenter trial. N Engl J Med 1986; 315: 423-429. 
63. Boden WE, Scheldewaert R, Walters EG, Whitehead A, Coltart DJ, Santoni JP, et al. Incomplete INfarction Trial of European Research Collaborators Evaluating Prognosis Post-Thrombolysis (diltiazem) (INTERCEPT) Research Group. Design of a placebo-controlled clinical trial of long-acting diltiazem and aspirin versus aspirin alone in patients receiving thrombolysis with a first acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1995; 75: 1120-1123. 
64. Latini R, Maggioni AP, Flather M, Sleight P, Tognoni G. ACE-inhibitor use in patients with myocardial infarction: summary of evidence from clinical trials. Circulation 1995; 92: 3132-3137. 
65. Haynes RE, Chinn TL, Copass MK, Cobb LA. Comparison of bretylium tosylate and lidocaine in management of out of hospital ventricular fibrillation: a randomized clinical trial. Am J Cardiol 1981; 48: 353-356. 
66. Olson DW, Thompson BM, Darin JC, Milbrath MH. A randomized comparison study of bretylium tosylate and lidocaine in resuscitation of patients from out-of-hospital ventricular fibrillation in a paramedic system. Ann Emerg Med 1984; 13: 807-810. 
67. Julian DG, Camm AJ, Frangin G, Janse MJ, Munoz A, Schwartz PJ, et al. Randomised trial of effect of amiodarone on mortality in patients with left ventricular dysfunction after recent myocardial infarction: EMIAT. Lancet 1997; 349: 667-674. 
68. Cairns JA, Connolly SJ, Roberts R, Gent M, for the Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial Investigators. Randomised trial of outcome after myocardial infarction in patients with frequent or repetitive ventricular premature depolarisations: CAMIAT. Lancet 1997; 349: 675-682.
69. Naccarelli GV, Dougherty AH. Amiodarone: a review of its pharmacologic antiarrhythmic and adverse effects. In: Podrid PJ, Kowey PR (eds.) Cardiac Arrhythmia: Mechanisms, Diagnosis, and Management. Baltimore: Williams & Wilkins; 1995: 434-449. 
70. Kowey PR, for the IV Amiodarone Investigators. A multicenter randomized double-blind comparison of intravenous bretylium with amiodarone in patients with frequent, malignant ventricular arrhythmia. Circulation 1993; 88 (suppl I): I-396. 
71. Syllabus behandeling en preventie van coronaire hartziekten door verlaging van de plasmacholesterolconcentratie. Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing, in samenwerking met Nederlandse Hartstichting, et al. Utrecht: Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing, 1998. 
72. National Cholesterol Education Program. Second report of the expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel II). Circulation 1994; 89: 1333-1445. 
73. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-1389. 
74. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of choleterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 7-22. 
75. Frick MH, Elo O, Haapa K, Heinonen OP, Heinsalmi P, Helo P, et al. Helsinki Heart Study: primary prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia: safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med 1987; 317:1237-1245. 
76. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, Fye CL, Anderson JW, Elam MB, et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. N Engl J Med 1999; 341: 410-418. 
77. Touw DJ, Schalekamp T, Kuy A van der, Loenen AC van. All statins are equal, but... Een vergelijking tussen de HMG-CoA-reductaseremmende geneesmiddelen. Pharm Weekbl 135: 1338-1344. 
78. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, Ganz P, Oliver MF, Waters D, Zeiher A, et al. Effects of atorvastatine on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. JAMA 2001; 285: 1711-1718. 

Auteurs

  • dr M. van der Ent