De medicamenteuze aanpak van post-menopauzale osteoporose

Terug naar boven

In 1994 formuleerde de wereld-gezondheidorganistaties (WHO) criteria om de ernst van osteoporose te omschrijven.2  Hierbij is voor blanke vrouwen een indeling gemaakt, die de botmineraaldichtheid (BMD) uitdrukt in het aantal standdaarddeviaties (SD) onder de piekbotmassa (= de gemiddelde botmassa van jonge gezonde vrouwen) (zie tab. 1). Dit staat bekend als de T-score en vormt een maat voor het risico van fracturen.

De BMD kan op alle belangrijke plaatsen in het skelet (heup, wevel, onderarm) nauwkeurig worden gemeten met behulp van 'dual energy X-ray Absorptiomeetry' (DEXA). De uitslag wordt uitgedrukt in equivalenten hydroxypatiet per cm2. Het betreft hier een geprojecteerde dichtheid. Alleen met kwantitatieve CT-densitometrie kan de botdichtheid per eenheid volume worden gemeten. Deze methoden is echter kostbaar, terwijl ook de stralenbelasting duidelijk hoger ligt dan bij DEXA. Een klassieke röntgenfoto geeft geen enkele indruk van de BMD.
De indeling van de WHO beschrijft het risico van een osteoporotische fractuur als een continue variabele van de botmassa. Van categorie een tot vier neemt de kans op een osteoporotische fractuur sterk toe. Deze criteria maken dus geen absoluut onderscheid tussen de klassieke begrippen 'ziek; en 'gezond'. Niet iedereen meet een afgenomen botmassa krijgt een fractuur, maar het risico erop is wel verhoogd. Er is namelijk een behoorlijke overlap in de botdichthied van personen die wel en die geen fractuur zullen ontwikkelen. Overigens is de in tabel 1 weergegeven indeling kunstmatig en vatbaar voor kritiek.3  In verreweg de meeste onderzoeken naar de behandeling van osteoporose zijn nog de oude criteria gehanteerd, waarbij osteoporose gedefinieerd werd door de aanwezigheid van een fractuur.

Terug naar boven

In de periode 1972-1993 is er sprake van een duidelijke stijging van het aantal heupfracturen. Deze toename wordt verklaard door de stijging van de leeftijdspecifieke incidentie ervan en door de vergrijzing van bevolking. Zelfs indien de leeftijdsspecifieke incidentie, in tegenstelling tot de afgelopen 25 jaar, niet verder toeneemt, dan nog zal in het jaar 2050 het aantal heupfracturen zijn verdubbeld.1
In 1993 werden 15.107 ziekenhuisopnamen wegens een heupfractuur geregistreerd, waarvan 96% bij personen van 50 jaar en ouder. In figuur 1 wordt het aantal heupfracturen per 100.000 personen ofwel de incidentie, weergegeven voor personen van 55 jaar en ouder verdeeld naar geslacht. Men kan de getallen beschouwen als het gemiddelde absolute risico van een heupfractuur. Uit de figuur blijkt dat het aantal heupfracturen exponentieel stijgt met de leeftijd bij zowel mannen en vrouwen. De incidentie bij mannen loopt ongeveer vijf jaar achter ten opzichte van die bij vrouwen. Op basis van de beschikbare gegevens wordt het jaarlijks aantal wervel- en polsfracturen geschat op respectievelijk 15.000 en 14.500. 1
Het optreden van osteoporose is het gevolg van een afname van de botmassa en een verandering van de kwaliteit van het botweefsel, met name van de structuur en de mechanische eigenschappen.4 De hoeveelheid botmassa bepaalt voor ongeveer 70% de fragiliteit van bot, terwijl de kwalitatieve aspecten de rest van de botsterkte bepalen. metingen van de dichtheid van het botmineraal zijn dan ook een belangrijk instrument om de mate van osteoporose vast te stellen. Een prospectief onderzoek onder ruim 8.000 gezonde blanke vrijwilligers van 65 jaar en ouder troonde aan, dat een daling van de botdichtheid van de heuphals met één standaarddeviatie, na correctie voor de leeftijd, bij een blanke postmenopauzale vrouw het risico van een heupfractuur twee- tot driemaal verhoogt.5 Ook de leeftijd zelf blijft, zelfs na correctie van botdichtheid, een onafhankelijk voorspeller van het risico van een fractuur. Waarschijnlijk vormt de leeftijd een risico-indicator voor zowel een afname van de kwaliteit van het bot voor extraskeletale factoren, zoals een verlies van spierkracht en een toegenomen valneiging.6
De incidentie van heupfracturen in ons land komt alleen na de leeftijd van 80 jaar uit boven de 1% per jaar. Wanneer de interventie reeds rond de menopauze begint, dan ligt er een grote afstrand tussen de kosten en de latere winst. Preventie dient niet alleen te zijn gericht op remming van het versnelde postmenopauzale en het leeftijdsgebonden botverlies.
Voorts hangen nog andere risicofactoren samen met een lage botmassa en het optreden van osteoporotsche fracturen. Dat geldt ook voor de co-morbiditeit. Het betreft een vroege menopauze, hypogonadisme, roken, alcoholgebruik, bepaalde voedingsfactoren (te weinig aan calcium en/of vitamine D), een laag lichaamsgewicht ven verschillende ziektebeelden, zoals hyper(para)thyreoïdie, M. Cushing en mastocytose.7 een belangrijke risicofactor voor het optreden van osteoporose is ook het gebruik van corticosteroïden. Het gebruik van meer dan 7,5 mg prednisonequivalenten per dag gedurende ongeveer een half jaar leidt reeds tot een aanzienlijk botverlies.
Bij de advisering aan de individuele patiënt dient men zich echter te realiseren dat de genoemde factoren slechts 30% van de verschillen in botmassa tussen individuen verklaren.

Terug naar boven

Op cellulair niveau vindt de botombouw plaats in de zogenaamde 'bone-remodelling units' ofwel botombouweenheden. Gedurende de initiële fase van een botombouwcuclus worden osteoclasten geactiveerd tot botresorptie. Onder meer tijdens de botafbraak komen uit de botmatrix groeifactoren en cytokines vrij, die de osteoblastemn activeren om het geresorbeerde bot door nieuw bot te vervangen. Dit proces van botafbraak en -aanmaak is sterk gekoppeld: een afname van de botafbraak zal ook leiden tot een afnamen van de botaanmaak, en omgekeerd.
Op het niveau van het skelet wordt de botombouwactiviteit bepaald door de totale activiteit van honderdduizenden botombouweenheden. Omdat de verhouding tussen oppervlakte en volume van trabeculair bot (balkjes) veel groter is dan van corticaal (schacht), is de botombouwactiviteit in het trabeculaire bot hoger. Hoewel 80% van het skelet bestaat uit corticaal bot, zullen veranderingen van de botombouwactiviteit dus toch eerder effect hebben op de botmassa in trabeculair bot (uiteinden pijnbeenderen, polsen, wervels), dan in corticaal bot (bv. heuphals).
Botverlies kan optreden door een sterke toename van de botafbraak en/of door een afname van de botaanmaak. In de perimenopauze en in de eerste jaren na de menopauze ontstaat er een koppeling van afbraak en aanmaak door een verhoogde osteoclastaire botresorptie. Dit heeft grotere consequenties dan de afname van de botaanmaak op oudere leeftijd. Een verhoogde botafbraak zal namelijk niet alleen leiden tot een versneld botverlies, maar ook tot perforatie van botbalkjes en dientengevolge tot een toename van de fragiliteit. Een verlaagde botaanmaak zal voornamelijk leiden tot dunnere botbalkjes.

Terug naar boven

Preventie van morbiditeit en mortaliteit door osteoporose dient zich te richten op het reduceren van risicofactoren. Van lichamelijke inspanning is in diverse onderzoeken aangetoond dat het de botdichtheid doet toenemen en zelfs het normale postmenopauzale botverlies herstelt. 3 Regelmatige inspanning, bijvoorbeeld driemaal per week enkele uren, reduceert het relatieve risico van een heupfractuur met 50%. Uit observationele onderzoeken is gebleken dat stoppen met roken eveneens aanbevelenswaardig is.3 Vrouwen die stoppen vóór het bereiken van de menopauze verminderen hun relatieve risico van heupfracturen met 25%. Overmatig gebruik van alcohol en benzodiazepinen dient te worden ontraden, vanwege de associatie met een verhoogde valneiging. 3 Daarnaast is preventie van belang bij een bepaalde co-morbiditeit die gepaard gaat met een verhoogd relatief risico van secundaire osteoporose, met name ook als hiervoor corticosteroïden worden voorgeschreven.8

Terug naar boven

De medicamenteuze benadering van osteoporose kent twee vormen: remming van de botafbraak of stimulatie van de botaanmaak.
Remming van de botafbraak kan leiden tot een daling van de botombouwactiviteit of tot een vermindering van de hierboven genoemde ontkoppeling tussen afbraak en aanmaak. De effectiviteit van de botresorptieremmers zal het grootst zijn als de botombouwactiviteit, ofwel het aantal actieve botombouweenheden, is verhoogd. Voordat een geneesmiddel een botombouweenheid uitschakelt, zal de ingezette botombouwcyclus namelijk eerst worden afgemaakt. De uitschakeling van botombouweenheden zal leiden tot een tijdelijke toename van de botmassa.
Het effect van botafbraakremmers op de botmassa is het duidelijkst waarneembaar in die skeletten die rijk zijn aan trabeculair bot (bv. de wervelkolom). Met een remming van de botresorptie zal ook het risico het perforatie van botbalkjes, dus van verlies van botstructuur, verminderen.
Remming van de botafbraak leidt veelal slechts tot een relatief beperkte winst van botmassa.6 Het lijkt daarom voor de hand liggen geneesmiddelen te ontwikkelen die specifiek de botaanmaak stimuleren. Theoretisch is het echter voorstelbaar dat, door de bestaande koppeling tussen afbraak en aanmaak, de stimulatie van de botaanmaak ook zal leiden tot de toename van de botafbraak. Het ideale middel dient daarom de vorming van bot meer te stimuleren dan de afbraak ervan. Het is echter niet te verwachten dat middelen die alleen de botaanmaak stimuleren, verliezen in de botstructuur nog kunnen herstellen.

Terug naar boven

Calcium.  Vanaf de geboorte tot aan de volwassenheid stijgt het calciumgehalte van het skelet van rond de 25 tot 900-1100 gram. Voor de ontwikkeling van een gezond skelet is daarom een goede calciumtoevoer noodzakelijk. Hoewel de peikbotmassa voornamelijk wordt bepaald door genetische factoren, kan deze waarschijnlijk verder toenemen door een ruime inname van calcium door adolescenten.9 10 Tijdens een groeispurt wordt dagelijks 300-400 mg calcium in het skelet ingebouwd. uit de voeding kan maximaal 40% van het benodigde calcium worden geabsorbeerd. Dit betekent dat tijdnes deze levensfase een inname van calcium van minimaal 800-1.000 mg/dag gewenst is. Eén liter melk bevat 1.200 mg calcium, kaas 600-700 mg per 100 gram en de basisvoeding, afgezien van de zuivelproducten, gemiddeld 300-400 mg; 1.000 mg calcium wordt dus gehaald met de basisvoeding èn een halve liter (magere) melk/yoghurt/vla èn eenmaal kaasbeleg. Het is waarschijnlijk dat een aantal pubers deze inname niet haalt.
Bij onvoldoende aanbod of opname van calcium in de darm zal via de nauw gereguleerde calciumhomeostase extra calcium aan het skelet worden onttrokken. Het gevolg is een verlies van botmassa.
In de perimenopauzale periode lijkt calciumsuppletie vooral zinvol vlak vóór de menopauze. Een groot gecontroleerd onderzoek liet zien dat suppletie in deze periode met hoge doseringen calcium van 1.000-2.000 mg/dag leidt tot een toename van de botdichtheid in de lumbale wervelkolom.11 Een tienjarig prospectief onderzoek, uitgevoerd bij 264 gezonde perimenopauzale vrouwen, toonde geen verband aan tussen het calciumgehalte van de voeding en de snelheid van botverlies in de onderarm.12 Het is ook zeer voorstelbaar dat kort na de menopauze, waarin het hoogste botverlies optreedt, calciumsuppletie weinig effect heeft. Door de hoge botresorptie is er immers op het niveau van het skelet voor de botvorming al meer dan voldoende calcium aanwezig. Na de afname van het versnelde postmenopauzale botverlies kan een lage calciuminname echter opnieuw tot botverlies leiden. Dit illustreert een onderzoek waarbij alleen een gunstig effect van calciumsuppletie werd gezien bij vrouwen die reeds meer dan vijf jaar postmenopauzaal waren en die een lage inname van calcium hadden (<400 mg>13
Op basis van de beschikbare gegevens lijkt een calciuminname van 1.000-1.200 mg/dag voldoende. Indien suppletie is aangewezen, kan dit door de zuivelinname te verhogen of door calciumtabletten of- poeders te gebruiken, bij voorkeur in te nemen voor het slapen gaan. Bij het voorschrijven van calciumpreperaten dient men te letten op de juiste hoeveelheid elementair calcium, aangezien slechts een zeer beperkt percentage van het aanwezige calcium wordt geabsorbeerd. Dit percentage verschilt niet wezenlijk tussen de diverse calciumpreperaten. De meest voorkomende bijwerkingen zijn maag-darmklachten en obstipatie. Contra-indicaties voor calciumsuppletie bij de preventie van osteoporose zijn een ernstige nierinsuffiëntie, hypercalciëmie en recidiverende hypercalciurische niersteenvorming. Bij de laatste categorie zou men een behandeling met een thiazidediureticum kunnen overwegen om de uitscheiding van calcium te remmen.14 15
Tenslotte is het goed te beseffen dat de inname van calcium in ons land aanzienlijk hoger ligt dan in de meeste andere landen, met name de VS. De gemiddelde calciuminname door mannen en vrouwen van 55 jaar en ouder bleek in Rotterdam bijvoorbeeld ruim boven 1000 mg/dag te liggen.16 Zodoende komt een voeding met een calciumdeficiëntie bij ouderen in ons land waarschijnlijk minder frequent voor dan elders.
Vitamine D.  heeft als actieve metaboliet 1,25-dihydroxyvitamine D, die van essentieel belang is voor de absorptie van calcium uit de darm en die een rol speelt in de regulatie van de botbouwactiviteit. Vooral ouderen kunnen door een lage expositie aan zonlicht gemakkelijk een vitamine D-deficiëntie ontwikkelen. Zo bleek het merendeel van de bewoners van bejaarden- en verpleeghuizen in ons land een vitamine D-gebrek te hebben.17
In een onderzoek werden Nederlandse vrouwen van 70 jaar en ouder 3,5 jaar behandeld met vitamine D 400 IE/dag. Dit resulteerde in een adequate stijging van de vitamine D-spiegel en een significante toename (2-3%) van de botdichtheid van de heuphals.18 Er was echter geen significant effect op de incidentie van heupfracturen.19 Bij Franse ouderen met een lagere inname van calcium uit de voeding die een hogere dosering vitamine D (800 IE/dag) en calciumsuppletie kregen, was dit wèl het geval.20
Bij patiënten met osteoporose is bij herhaling een verlaging van de calciumabsorptie beschreven zonder een duidelijk aanwezige vitamine D-deficiëntie. Hierbij kunnen twee factoren een rol spelen. Allereerst kan door een afgenomen nierfunctie de synthese van 1,25-dihydroxyvitamine D teruglopen. Ten tweede neemt de gevoeligheid van het intestinale calciumtransport voor actief vitamine D af bij een oplopende leeftijd, waardoor een relatieve resistentie voor 1,25-dihydroxyvitamine D kan ontstaan.21
Verschillende onderzoeken betroffen de toediening van alfacalcidol (1 alpha-hydroxyvitamine D), dat in de lever wordt geactiveerd tot calcitriol (1,25-dihydroxyvitamine D), of van deze werkzame metaboliet zelf. Beide vormen bleken een verlaagde intstinale calciumabsorptie bij patiënten met postmonepauzale osteoporose te kunnen herstellen. Het effect van een dergelijke behandeling op de botmassa en op de incidentie van wervelfractuur is echter wisselend.21 Aanvullend onderzoek is noodzakelijk alvorens de toepassing van actief vitamine D bij de behandeling ban osteoporose kan worden geaccepteerd. indien men bij een verdenking op vitamine D-tekort suppletie voorschrijft is er op dit moment geen reden om niet de voorkeur uit te laten gaan naar het relatief goedkope colecalciferol.
Oestrogenen.  Een derde tot de helft van het totale botverlies bij een vrouw veroorzaakt door het versnelde postmenopauzale botverlies, dat samenhangt met oestrogeendeficiëntie.4 6 Veel onderzoek hield zich daarom bezig met de effecten van postmenopauzale oestrogeensubstitutie op de botmassa en op de incidentie van osteoporotische fracturen.
Er zijn een aantal aanwijzingen dat, indien men bij vrouwen na ovariëctomie een behandeling instelt met oestrogenen, het mogelijk is om het versnelde postmenopauzale botverlies te voorkomen of uit te stellen.22 23 Voorts kan tot op hoge leeftijd (80 jaar) het botverlies worden geremd doordat oestrogenen de botactiviteit verminderen. Er zijn, bij meestal geselecteerde patiëntenpopulaties, diverse retrospectieve patiënt-controle-onderzoeken verricht naar het preventieve effect van oestrogeengebruik.24-28 Mits begonnen binnen vijf jaar na het begin van de menopauze en tenminste vijf jaar voortgezet, bleek dit de incidentie van osteoprotische fracturen, zowel van de wervel als de heup, met 30-50% te doen afnemen.24-28 Ook bij vrouwen met reeds bestaande osteoporose bleek de behandeling met oestrogenen effectief. Het verhoogde de botmassa in zowel het axiale als appendiculaire skelet29-31 en verminderde in één onderzoek ook het aantal vertebrale fracturen.30

Prospectieve, gerandomiseerde onderzoeken in de algemene populatie ontbreken helaas.

Aan het gebruik van oestrogene kleeft een aantal bezwaren. Allereerst zal er direct na het staken van de oestrogeensubstitutie opnieuw botverlies optreden,23-25 zodat een langdurige toediening noodzakelijk is. Verder zijn er aanwijzingen dat postmenopauzaal oestrogeengebruik gedurende een periode van tenminste zeven jaar niet leidt tot een hogere botmassa boven het 75e jaar.32
Ten tweede zijn er aanwijzingen uit grote cohortonderzoeken dat langdurig gebruik (> 5-10 jaar) van oestrogenen, al dan niet in combinatie met progestagenene, de incidentie van massacarcinoom verhoogt; dit betreft dus de morbiditeit en is zeker niet identiek aan mortaliteit. Uit een groot prospectief cohortonderzoeken onder 12.000 verpleegkundigen in de VS kwam naar voren dat bij vrouwen die langer dan vijf jaar hormoonsubstitutie gebruiken het relatieve risico van postmenopauzaal mammacarcinoom met 40-50% toenam. Bij vrouwen die oestrogenen gebruikten en ouder waren dan 60 jaar was het relatieve risico nog hoger.33 Overigens is twee jaar na het staken van de oestrogenen dit verhoogde risico weer genormaliseerd. Onder meer op grond hiervan wordt tijdens hormoonsubstitutie eenmaal per twee jaar een mammografie geadviseerd.34
Ten derde leidt langdurig oestrogeengebruik tot hyperplasie van het endometrium en tot toename van de incidentie van endopmetriumcarcinoom.35 Dit verhoogde risico kan men voorkomen door eenmaal per maand cyclisch progestagenen aan de behandeling toe te voegen.36 Een belangrijk bezwaar hiervan voor de vrouw is het opnieuw induceren van onttrekkingsbloedingen. Enige jaren na de menopauze zou de frequentie van het geven van progestativa kunnen worden verlaagd tot eenmaal per drie maanden. Het gecombineerd toedienen van oestrogenen met een continue gegeven lage dosering progestageen zou het aantal bloedingen verder kunnen beperken. Definitieve gegevens over de veiligheid van deze twee laatste behandelingsvormen op de lange termijn zijn nog spaarzaam.
Ten vierde lijkt de therapietrouw voor oestrogenen matig. In de VS gebruikt maar 40% van de vrouwen die ermee beginnen langer dan één jaar oestrogeensubstitutie. Een onderzoek in de huisartsenpraktijk in ons land toonde aan, dat slechts 8% van de vrouwen die beginnen met hormonale substitutie ter verlichting van menopauzale klachten, deze behandeling langer dan twee jaar voortzet.37
In schril contrast met de matige lange-termijneffecten op de botmassa, lijken de positiever effecten te staan die zijn beschreven op de incidentie van heupfracturen. Een mogelijke verklaring hiervoor is, dat oestrogenen als remmers van de botresorptie ook een gunstig effect kunnen hebben op het behoud van de botstructuur. Een dergelijk effect behoeft echter niet in de botmassa tot uiting te komen. Voorts zouden oestrogenen de comorbiditeit kunnen beperken. Uit het reeds besproken prospectieve cohortonderzoek onder verpleegkundigen is gebleken dat oestrogenen de incidentie van hart- en vaatziekten ongeveer kunnen halveren. De toevoeging van progestagenen lijkt dit effect niet te veranderen.38 Het komt mogelijk deels tot stand door een positieve invloed op het lipidenpatroon. Ook zouden de genoemde invloeden van oestrogenen uiteindelijk kunnen leiden tot minder vallen en zodoende minder heupfracturen. Bovendien is het zeer wel mogelijk dat vrouwen die oestrogenen gebruiken ook in andere opzichten kunnen verschillen van degene die dat niet doen. Vrouwen die langdurig oestrogenen gebruiken behoren tot de hogere inkomensklassen, wat op zich al een geringer risico van osteoporose zou kunnen verklaren.
Bovengenoemde gegevens benadrukken dat men de indicatie tot postmenopauzale oestrogeensubstitutie nauwkeurig dient te stellen. hierbij behoren alle voor- en nadelen van een langdurige behandeling met oestrogenen met de betrokken vrouw uitvoerig te worden besproken. De indicatie hiervoor kan men dus zeker niet alleen baseren op een verlaagde dichtheidsmeting van het botmineraalgehalte (>1 SD onder de piekbotmassa). Indien er reeds osteoporose met één of meer wervelfracties bestaat, dan behoort mende vrouw ook in te lichten over demogelijke alternatieve behandelingsmethoden, zoals die in dit artikel worden besproken.
Behoudens orale toedieningsvormen kunnen oestrogenen ook via pleisters worden toegediend. Tot op heden ontbreken echter lange-termijnonderzoeken die de invloed van oestrogenen, toegediend via pleisters, op andere weefsels dan bot en endometrium onderzocht hebben.
Oestrogenanaloga.  Tibolon (Gebu 1989; 23: 46-48) bezit naast geringe prostagene en anabole effecten ,een zwakke oestrogene werking. Door deze combinatie geeft het geen aanleiding tot ontrekkingsbloedingen. Wel kunnen op onvoorspelbare momenten doorbraakbloedingen optreden (Gebu 1992; 26: 46-47). De effecten op het postmenopauzaal botverlies lijken vergelijkbaar met die van de klassieke hormoonsubstitutie. De invloed op het lipidenpatroon verschilt daar echter aanmerkelijk van en zou minder gunstig zijn. Het middel is dan ook niet geregistreerd voor de indicatie osteoporose. Gegevens over het effect van tibolon op de indicatie van osteoporotische fracturen en van hart- en vaatziekten op de lange termijn ontbreken.
Tamoxifen.  Deze oestrogeenantagonist wordt vaak toegepast bij postmenopauzale vrouwen met mammacarcinoom. Het middel blijkt echter ook oestrogene effecten te hebben op het bot en het lipidenspectrum.39 Uit enkele onderzoeken kwam naar voren dat tamoxifen botverlies in de postmenopauze voorkomt of de botbouwactiviteit vermindert.40 41 Er zijn geen onderzoeken die van dit middel een afname van heupfracturen aantonen. Overigens is tamoxifen in Nederland niet geregistreerd voor de preventie of behandeling van osteoporose.
Recent zijn onderzoeken begonnen met oestrogeenanaloga die oestrogeen-antagonistische effecten lijken te hebben op het bot en op het lipidencentrum, terwijl ze geen endometriumhyperplasie zouden veroorzaken.40 De effectiviteit van deze middelen zal evenwel moeten worden aangetoond in dubbelblinde, gerandomiseerde en placebogecontroleerde onderzoeken.
Bisfosfonaten zijn synthetische afgeleiden van het natuurlijke pyrofosfaat, die in staat zijn om de osteoclasistische botresorptie te remmen. Alle bisfosfonaten bevatten een fosfor-koolstof-fosfor (P-C-P)-binding die niet wordt afgebroken door alkalische en zure fosfatase, waardoor ze zich stevig aan botmineraal binden. De rest van d structuur van de bisfosfonaten is verschillend, hetgeen zorgt voor een andere verhouding tussen effectiviteit en bijwerkingen.42
De theoretische concepten omtrent de werking van bisfosfonaten bij de behandeling van osteoporose zijn op twee wijzen onderzocht.42 De eerste stoelt op de gedachte dat een intermitterende toediening van bisfosfonaten de botresorptie en dus in tweede instantie de botvorming. In de periode dat geen geneesmiddel wordt toegediend houdt de remming nog enige tijd aan, maar gaat de botvorming op normale wijze door, met als gevolg een positieve botbalans. De tweede gaat ervan uit dat ook een doorgaande remming van de botafbraak tot een positieve balans zal leiden.
In verschillende gecontroleerde, dubbelblinde onderzoeken kregen patiënten met ernstige postmenopauzale osteoporose etidronaat 400 mg/dag oraal gedurende twee weken, gevolgd door een rustperiode van 13 weken waarin dagelijks een calciumsupplement van 500 mg elementair calcium werd ingenomen.43-45 Deze behandeling leidde tot een significante stijging van de botmassa van de lumbale wervels. Op de botdichtheid van de onderarm en de heup was het effect echter matig tot afwezig. Per onderzoek verschilde de incidentie van osteoporotische wervelfracturen aanzienlijk. Toch nam tijdens de gemiddelde onderzoeksduur van 2-4 jaar in alle etidronaat behandelde groepen het aantal nieuwe wervelfracturen af. Dit effect was het meest uitgesproken bij de patiënten met de ernstigste vorm van osteoporose, namelijk met reeds één of meer wervelfracturen. Gegevens over een invloed van etidronaat op het risico van heupfracturen zijn niet gemeten.
Op de genoemde onderzoeken bestaat echter kritiek.42 In ons land is de intermitterende toepassing van etidronaat vooralsnog alleen geregistreerd voor de behandeling van ernstige osteoporose bij vrouwen, 10 jaar of langer na de menopauze. Bij de continue toepassing van etidronaat in doseringen die in de buurt liggen van die waarbij de botafbraak wordt geremd, kunnen mineralisatiestyoornissen optreden. Bij patiënten die tot zeven jaar intermitterend werden behandeld met etidronaat is echter geen histomorfologische of klinische osteomalacie waargenomen.
In Nederland wordt het aminobisfosfonaat pamidronaat veelvuldig gebruikt. Slechts in gecontroleerd onderzoek bij patiënten met een vastgestelde osteoporose is een stijging gevonden van de botdichtheid van met name de lumbale wervelkolom bij een continue toediening van pamidronaat.46 Significante effecten op het verminderen van het aantal heupfracturen zijn onbekend. Gerandomiseerde, dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken met pamidronaat bij de preventie en de behandeling van osteoporose ontbreken. Verder zijn er onvoldoende gegevens om een oordeel te kunnen geven over de veiligheid op de lange termijn.
Enige tijd geleden is een groot onderzoek gepubliceerd naar het effect van een ander aminofosfonaat, alendronaat, op de botdichtheid en de incidentie van osteoporotische fracturen bij postmenopauzale vrouwen.47 In tegenstelling tot de onderzoeken met etidronaat,43-45 fluoride48 en oestrogenen,24 werd de selectie van patiënten nu niet beperkt tot postmenopauzale vrouwen met tenminste één wervelfractuur. In dit onderzoek was een botdichtheid van de lumbale wervelkolom van meer dan 2,5 SD onder de piekbotmassa het belangrijkste inclusiecriterium. Opvallend was dat de dagelijkse behandeling met alendronaat gedurende drie jaar niet alleen resulteerde in een jaarlijkse stijging van de botmassa in de lumbale wervelkolom, maar dat ook ter jhoogte van de heup een aanzienlijke toename werd gevonden. Voorts werd met alendronaat ten opzichte van placebo een halvering gezien van het aantal nieuwe vertebrale fracturen (3,2% vs 6,2%) en een significante geringer verlies van lichaamslengte. Een significante daling van het aantal heupfracturen werd niet gevonden. Op basis van de thans beschikbare gegevens lijkt 10 mg/dag een adequate dosering te zijn.
De gegevens verkregen met bisfosfonaten lijken bemoedigend. Langlopend onderzoek zal moeten aantonen of het zinvol is deze behandeling langer dan drie jaar te continueren. De resultaten van dergelijk onderzoek zullen naar verwachting over enige tijd worden gepubliceerd. Gegevens over de incidentie van niet-vertebrale fracturen, in het bijzonder van de heup, zullen van groot belang zijn bij het vaststellen van de balans tussen kosten en de effectiviteit.
Op het niveau van het skelet zijn er aanwijzingen dat pamidronaat en alendronaat leiden tot mineralisatiestoornissen of veranderingen van de mechanische eigenschappen van het bot. Mede omdat bisfosfonaten door hun lage intestinale absorptie op de nuchtere maag moeten worden genomen, vormen maagklachten veruit de belangrijkste bijwerking. Inname met voedsel beïnvloedt de absorptie nadelig en dient daarom te worden ontraden. Alendronaat kan maag-darmklachten veroorzaken. Het gaat hierbij om een ernstige gastro-oesofageale irritatie. Volgens de fabrikant wordt deze bijwerking veroorzaakt door een onjuist gebruik. 48 Het middel moet met ruim water worden ingenomen en de patiënt mag na de inname niet gaan liggen. Ook pamidronaat kan maag-darmklachten veroorzaken.
Calcitonine is een polypeptide hormoon dat wordt geproduceerd door zoogdieren en vissen. In gesynthetiseerde vorm is het verkrijgbaar als humaan en zalmcalcitonine. Evenals de oestrogenen en bisfosfonaten kan het de botresorptie van de osteoclasistische activiteit. Verschillende onderzoeken, merendeels van korte duur (1-2 jaar), toonden een positief effect van calcitonine aan op de botmassa van het axiale skelet.50 De effecten op het appendiculaire skelet waren gering tot afwezig. Er is geen overtuigend bewijs dat de behandeling met calcitonine ook kan leiden tot een lagere incidentie van wervelfracturen.51 De meest voorkomende bijwerkingen zijn misselijkheid, braken en blozen.
In ons land is calcitonine niet voor de indicatie osteoporose geregistreerd. Voorts is het alleen beschikbaar in de parenterale vorm. In sommige landen is ook een neusspray verkrijgbaar, maar vaak in een dosering die geen of een minimaal effect heeft. De beperkte gegevens over de fractuurpreventie, de hoge kosten en de ongemakkelijke toedieningsvorm zijn de belangrijkste barrières voor het gebruik.

Anabolica past men soms toe voor de behandeling van patiënten met ernstige osteoporose op oudere leeftijd.

Nandrolon is hiervoor in ons land geregistreerd. Het botafbraakremmende effect van nandrolon komt waarschijnlijk gedeeltelijk indirect tot stand, via een toename van de spiermassa. In vivo zijn geen overtuigende aanwijzingen gevonden dat het middel de botaanmaak direct stimuleert. De toediening ervan resulteert in een geringe stijging van de botmassa.52-54 Bovendien zijn er aanwijzingen dat nandrolon, als toevoeging aan de cyclische behandeling met oestrogenen en progestagenen, in beperkte mate leidt tot een verdere toename van de botmassa.21 Of dat uiteindelijk ook de incidentie van osteoporotische fracturen vermindert, is onbekend.
Bij de toepassing van anabole steroïden kunnen bijwerkingen optreden die het gebruik in belangrijke mate beperken. Het betreft virilisatieverschijnselen, met name stemverlaging en hirsutisme, beïnvloeding van het lipidenpatroon met een potentieel atherogeen effect, leverbeschadiging en eventueel de ontwikkeling van leverceltumoren. De laatste twee effecten komen echter niet voor bij nandrolon.

Terug naar boven

Natriumfluoride is het enige in ons land geregistreerde geneesmiddel dat de botaanmaak stimuleert. Het gebruik ervan leidt tot een aanzienlijke stijging van de botmassa van de lumbale wervelkolom.48 55 Het effect op corticaal bot is duidelijk minder gunstig: een afwezige winst to zelfs een verlies van botmassa is beschreven.48 Het lijkt erop of de winst aan trabeculair bot ten koste gaat van het cortiale bot. Dit is met name het geval bij hoge doseringen fluoride zonder calciumsuppletie.56 Mogelijk speelt bij het verlies van corticaal bot een secundaire hyperparathyreoïdie een rol. Calciumsuppletie (1 g of meer) heeft nog een ander voordeel. Het minimaliseert het optreden van mineralisatiestoornissen en vermindert de botresorptie die door fluoride wordt gestimuleerd.
Uit een twee jaar durend Frans onderzoek kwamen aanwijzingen dat natriumfluoride 50 mg/dag nieuwe wervelbreuken kan voorkomen.57 Anderzijds is in twee, vier jaar durende placebogecontroleerde onderzoeken in de VS met een hogere dosering natriumfluoride van 75 mg/dag geen effect op de incidentie van wervelfracturen waargenomen. Er was zelfs een trend naar een hogere incidentie van niet-vertebrale dosering fluoride geleid tot een negatief effect op de botkwaliteit,. Een aanvullende analyse, waaruit bleek dat de fractuurincidentie verminderde bij een dosering van minder dan 60 mg/dag, ondersteunt deze hypothese.58
Ondanks alle positieve resultaten met fluoride luidt de conclusie dat de therapeutische breedte ervan beperkt is. Een bijkomend probleem is dat 30-40% van de fluoride behandelde patiënten er nauwelijks tot niet op reageert.59 Het ontbreekt aan mogelijkheden om het effect op voorhand te voorspellen. Daarom dient fluoride alleen te worden voorgeschreven in centra waar het mogelijk is om de effecten op de botbouwactivitiet en de botdichtheid te volgen.60
In ons land is natriumfluoride nu beschikbaar als omhulde tabletten, hetgeen het frequent optreden van maagklachten (±30%) heeft verminderd. Pijn aan de distale extremiteiten treedt met name op bij doseringen van meer dan 50 mg/dag. Het ontstaan van microfracturen vormt hierbij waarschijnlijk de onderliggende oorzaak.

Terug naar boven

Preventie en behandeling van osteoporose zijn in de klinische praktijk niet altijd scherp te onderscheiden. Zowel bij preventie als bij behandeling van reeds bestaande osteoporose dient men, onafhankelijk van een botmassameting, te zorgen voor een goede inname van calcium (1.000-1.200 mg/dag) en vitamine D (400 IE/dag). Overigens is een vitamine D-deficiëntie in ons land bij jongeren zeldzaam en valt deze alleen te verwachten bij gekleurde vrouwen en bij oudere vrouwen weinig in de zon komen.

Belangrijk bij niet-medicamenteuze preventie van osteoporose zijn voldoende lichamelijke inspanning, terwijl daarnaast stoppen met roken en het verminderen van overmatig alcoholgebruik aanbevelingswaardig zijn. Preventie dient zich derhalve niet alleen te richten op een medicamenteuze behandeling die specifiek op het bot is gericht, maar ook op maatregelen die leiden tot minder vallen.

Aan screeningsprogramma’s stelt men onder meer de eis dat een eenvoudige diagnostische test beschikbaar is voor het aantonen van de aandoening en dat er een therapie is die bewezen heeft effectief te zijn. De voorspellende waarde van een botdichtheidsmeting ten aanzien van het optreden van fracturen is gering. Van de leeftijd van 60 tot 90 jaar neemt het risico van een heupfractuur 35 maal toe. De bijdrage hieraan van de BMD is bij vrouwen slechts gering. Verder is van geen enkele therapie bij osteoporose de balans werkzaamheid-veiligheid goed bekend. Derhalve is het niet geïndiceerd om bij alle postmenopauzale vrouwen een botdichtheidsmeting te doen.

Preventie van osteoporose bij risicopatiënten is in theorie effectiever dan de behandeling van eenmaal vastgestelde osteoporose. Indicaties voor een botdichtheidsmeting bij patiënten met een verhoogd risico van osteoporose worden in tabel 2 weergegeven.

Tab. 2 INDICATIES VOOR BOTMINERAALDICHTHEIDSMETING 

risicofactoren
primair hypogonadisme
vroegtijdige menopauze
langdurige secundaire amenorroe
positieve familie-anamnese voor osteoporose
hypercorticisme, prednisongebruik > 7,5 mg/dag
hyperthyreoïde
primaire hyperparathyreoïde
langdurige immobilisatie
bestaande osteoportische fractuur
röntegenologischbotverlies en/of hoogteverlies van wervel
vaststellen van effectiviteit van de behandeling
Met toestemming overgenomen uit Ned Tijdsch Geneeskd 1996; 140: 1061-1064 61

Bij postmenopauzale vrouwen die vlak na de menopauze een verlaagde botmassa van meer dan 1 SD onder de piekbotmassa hebben, zou men eventueel een preventieve behandeling met oestrogenene kunnen overwegen. Bij vrouwen met een uterus in situ dient deze behandeling in ieder geval te worden gecombineerd meteen progestageen. Hoewel bisfosfonaten een alternatief lijken te vormen voor de preventie van osteoporose, ontbreken resultaten van gerandomiseerde, dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken. Alleen bij patiënten met osteopenie en/of osteoporose die is geïnduceerd door glucocorticoïden, lijkt een dergelijke preventieve benadering momenteel verantwoord.

De keuze van het tijdstip waarop men met de preventieve behandeling begint, is erg belangrijk voor de balans tussen kosten en effectiviteit. De incidentie van heupfracturen in ons land komt alleen na de leeftijd van 80 jaar uit boven de 1% per jaar. Wanneer de interventie reeds rond de menopauze begint, dan ligt er een grote afstand tussen de kosten en de latere winst. Bovendien zal van alle personen die vandaag 55 jaar zijn, volgens de huidige prognose slechts de helft de leeftijd van 80 jaar bereiken. Een andere gegeven dat van belang is, is dat veel vrouwen niet bereid blijken om, mede gezien de bijwerkingen (verhoogde kans op mammacarcinoom, opnieuw menstrueren), oestrogenen gedurende een dergelijke lange perioden te gebruiken. Hier staat tegenover dat oestrogeensubstitutie ook andere positieve effecten heeft, zoals een verbetering van het welbevinden en waarschijnlijk een vermindering van hart- en vaatziekten. Door de huidige lage therapietrouw is het de vraag of het doel, namelijk het voorkómen van complicaties van osteoporose, wel wordt bereikt. Aangezien de huidige behandelingswijzen en inzichten onvoldoende worden gesteund door onderzoeksgegevens, is het van groot belang te onderzoeken of preventie niet pas is geïndiceerd op een leeftijd die dichter ligt bij die waarop op heupfracturen doorgaans optreedt. Een kosten/baten-analyse van selectieve screeningsprogramma’s zal nodig zijn om betere richtlijnen voor het eerste lijn te kunnen geven. Afgezien van de hier vermelde argumenten, dienen ook de morbiditiet van wervel- en polsfracturen en de daarmee gepaard gaande ongemakken bij patiënten met osteoporose te worden meegewogen in de keuze van het tijdstip van een eventuele preventieve behandeling. Tenslotte bestaan er tussen de diverse besproken geneesmiddelen en ook tussen middelen binnen bepaalde groepen aanzienlijke prijsverschillen.

Ook voor de behandeling van osteoporose kunnen bij oudere vrouwen oestrogenen worden toegepast. De voor- en nadelen dienen dan ook eerst te worden afgewogen. Voorts kan men de toepassing overwegen van bisfosfonaten, namelijk etidronaat of alendronaat. De overige remmers van de botafbraak zijn in ons land niet voor deze indicatie geregistreerd.

Op dit moment is van calcitonine, natriumfluoride en de anabole steroïden geen algemene plaatsbepaling te geven.

Middelen die bij de preventie en behandeling van osteoporose kunnen worden toegepast dienen langdurig te worden gegeven. Onderzoeksgegevens over effecten op de lange termijn ontbreken echter veelal. Bovendien is de therapietrouw laag, aangezien geen enkele uitzicht wordt geboden op volledige preventie of genezing. Indien een medicamenteuze aanpak wordt toegepast dienen de voor-en nadelen eerst uitvoerig met de vrouw te worden besproken.

Aanvulling bij pag. 5
Ook natriummonofluorfosfaat (Monoflor®) is geregistreerd als geneesmiddel dat de botaanmaak stimuleert.

<hr />