De geschiedenis van (dex)fenfluramine

1963: Introductie van de eetlustremmer fenfluramine (Ponderal®)
1968: Waarschuwing dat fenfluramine de voor amfetaminen kenmerkende bijwerkingen kan veroorzaken en potentieel verslavend is (Gebu 1968; 2: 67-74).
1971: De eetlustremmer aminorex in verband gebracht met optreden van pulmonale hypertensie met soms dodelijke afloop.1 Als gevolg hiervan verdwijnt het middel later van de markt.
1974: 'De plaats van fenfluramine bij de behandeling van vetzucht is die van een gebrekkig adjuvans' en 'Van de met fenfluramine behandelde patiënten vertoont ruim 80% bijwerkingen' (Gebu 1974; 8: 1-4).
1981: Eerste rapportage over optreden van pulmonale hypertensie bij gebruik van fenfluramine.2
1989
: Introductie van de eetlustremmer dexfenfluramine (Isomeride®), een chemische variant van fenfluramine.
1991: Waarschuwing dat (dex)fenfluramine pulmonale hypertensie kan veroorzaken, met een potentieel dodelijke afloop (Gebu Prikbord 1991; 25: 48).
1992: Inmiddels vier gevallen van pulmonale hypertensie met dexfenfluramine gemeld. In onderzoek bij apen zijn aanwijzingen gevonden voor een neurotoxisch effect met beschadiging van centrale serotoninereceptoren. Uit klinisch onderzoek blijkt dat in vergelijking tot placebo het gewichtsverlies na zes maanden marginaal is (-2,6 kg) en dat dit effect na staken volledig verdwijnt. 'Men moet zich afvragen in hoeverre het kortdurende gebruik van dexfenfluramine een zinvolle bijdrage kan leveren als ondersteuning van het volgen van een dieet. Er zijn onvoldoende aanwijzingen die het langdurig gebruik van dexfenfluramine rechtvaardigen' (Gebu 1992; 26: 23-26).
1995: Patiënt-controle-onderzoek wijst uit dat kortdurend gebruik van eetlustremmers, voornamelijk (dex)fenfluramine, het relatieve risico van pulmonale hypertensie verhoogt tot bijna zes, terwijl dit bij gebruik langer dan drie maanden oploopt tot 23 (Gebu 1995; 29: 88-89).
April 1996: (Dex)fenfluramine komt niet langer voor vergoeding in aanmerking, vanwege de ongunstige balans tussen effectiviteit en bijwerkingen (Gebu 1996; 30: 35-36).
Juli 1996: Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) perkt de indicatie voor (dex)fenfluramine in en verplicht de fabrikant een waarschuwing voor het mogelijk optreden van pulmonale hypertensie in de bijsluiter op te nemen.
Juli 1997: Onderzoekers berichten over 24 vrouwen met hartklepafwijkingen aan de tricuspidalis, mitralis en/of aortaklep bij gebruik van de combinatie fenfluramine/fentermine.3 4 Acht van hen hebben tevens pulmonale hypertensie.
September 1997: Inmiddels heeft de FDA meer dan 100 meldingen van hartklepbeschadiging ontvangen, voornamelijk bij gebruik van fenfluramine/fentermine.5 Een 29-jarige vrouw ontwikkelt na slechts 23 dagen gebruik van deze combinatie een pulmonale hypertensie, waaraan zij acht maanden later overlijdt.6 Overigens komen de hartklepafwijkingen ook voor bij fenfluramine of dexfenfluramine als monotherapie.7 Bij alleen fentermine zijn geen problemen gemeld, zodat dit volgens de FDA duidt op een samenhang met het gebruik van (dex)fenfluramine.
Halverwege de maand september wordt (dex)fenfluramine op aandrang van het CBG eindelijk van de markt gehaald.



1. Follath F, Burkart F, Schweizer W. Drug-induced pulmonary hypertension? Br Med J 1971; 1: 265-266. 2. Douglas JG, Munro JF, Kitchin AH, Muir AL, Proudfoot AT. Pulmonary hypertension and fenfluramine. Br Med J (Clin Res Ed) 1981; 283: 881-883.
3. Ault A. FDA issues warning on diet-drug combination. Lancet 1997; 350: 189.
4. Connolly HM, Crary JL, McGoon MD, Hensrud DD, Edwards BS, Edwards WD et al. Valvular heart disease associated with fenfluramine-phentermine. N Engl J Med 1997; 337: 581-588.
5. FDA. Questions and answers about withdrawal of fenfluramine (Pondimin) and dexfenfluramine (Redux), 15 september 1997, http://www.fda.gov/cder/news.
6. Mark EJ, Patalas ED, Chang HT, Evans RJ, Kessler SC. Fatal pulmonary hypertension associated with short-term use of fenfluramine and phentermine. N Engl J Med 1997; 337: 602-606.
7. Graham DJ, Green L. Further cases of valvular heart disease associated with fenfluramine-phentermine. N Engl J Med 1997; 337: 635.