onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie
‘Highly active antiretroviral therapy’ (HAART), ook wel combinatie antiretrovirale therapie (c-ART) genoemd, is in staat om de replicatie van het humane immunodeficiëntievirus (HIV) te onderdrukken. Een van de voorwaarden voor succes van de behandeling is therapietrouw. Het feit dat moderne innameschema’s steeds eenvoudiger worden, draagt daar aan bij. Het effect bij patiënten met een resistent virus ligt lager dan bij niet eerder behandelde patiënten. Bijwerkingen op de lange termijn blijven een punt van zorg. Ook kennis van en actieve controle op interacties voor c-ART en andere geneesmiddelen is van wezenlijk belang voor het slagen van de therapie (Gebu 2010; 44: 13-21).
Inleiding
In Gebu 1999; 33: 25-31 is voor het laatst aandacht besteed aan de behandeling van infecties met het humane immunodeficiëntievirus (HIV) met antiretrovirale middelen. De komst van de proteaseremmers (PI’s) en non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI’s) heeft aanzienlijk bijgedragen aan het vergroten van de werkzaamheid van de behandeling. Met name de introductie van combinatietherapie heeft sinds 1996 de prognose voor patiënten met HIV-infecties verbeterd.1-4 In Nederland daalde de incidentie van het Acquired Immuno-Deficiency Syndrome (AIDS) bij patiënten met HIV-infecties van 14,8 per 100 persoonsjaren in 1996 naar 1,19 in 2008.1 De mortaliteit daalde van 4,5 per 100 persoonsjaren in 1996 naar 1,09 in 2009. 28% van de populatie patiënten met HIV-infecties in Nederland is ouder dan 50 jaar. Er wordt geschat dat dit percentage zal toenemen tot circa 41% in 2015. HIV is een chronische aandoening geworden in een steeds ouder wordende populatie.1 De behandeling van HIV zal complexer worden door toenemende ouderdomsgerelateerde comorbiditeit, maar ten dele ook door comorbiditeit vanwege de langer bestaande HIV-infectie en de toxiciteit van de langdurige blootstelling aan antiretrovirale medicatie. In de afgelopen tien jaar is de comorbiditeit, zoals diabetes mellitus, cardiovasculaire aandoeningen, niet aan HIV-gerelateerde maligniteiten en hepatitis, bij patiënten met HIV-infecties toegenomen.5 Voor patiënten die zijn geïnfecteerd met een resistent virus is de keuze aan antiretrovirale middelen beperkter. Sinds 2008 is een aantal geneesmiddelen met nieuwe aangrijpingspunten geïntroduceerd die bij deze patiënten mogelijk uitkomst bieden.
In dit artikel wordt aandacht besteed aan de behandeling van infecties met HIV anno 2010. Achtereenvolgens komen aan de orde: de virologie, pathofysiologie, behandelcriteria en de achtergrond van antiretrovirale therapie. Vervolgens worden per geneesmiddelgroep de farmacologie, werkzaamheid (bij niet eerder behandelde, ofwel therapienaïeve, en bij voorbehandelde patiënten), bijwerkingen, interacties en contra-indicaties besproken. Verder komen specifieke aspecten van de behandeling van HIV-infecties aan bod, zoals zwangerschap en verticale transmissie en prikaccidenten. Ten slotte volgt een plaatsbepaling.
Virologie, pathofysiologie, klinisch beeld en behandelcriteria
Virologie. Het HIV is een retrovirus, waarmee wordt bedoeld dat het zijn RNA kan omzetten in DNA met behulp van het enzym reverse-transcriptase. HIV wordt onderscheiden in HIV-1 en HIV-2. Beide typen zijn nauw verwant en leiden beiden tot AIDS. HIV-1 is de meest voorkomende variant. HIV-2, waarvan de oorsprong ligt in West-Afrika, is minder virulent dan HIV-1.6 Met HIV wordt in dit artikel HIV-1 bedoeld. HIV-infecties worden gekenmerkt door een hoge mate van virale replicatie, hetgeen leidt tot daling van het aantal CD4+-cellen, en virale diversiteit. CD4+-cellen zijn lymfocyten die een cruciale rol spelen bij de cellulaire immunorespons door onder meer stimulering van de macrofagen en activering van B-cellen en cytotoxische T-cellen.6
Pathofysiologie. Het HIV bindt aan de gastheercel (de CD4+-cel) door koppeling van één van de glycoproteïnen, gelegen op de buitenkant van het virus, aan de CD4-receptor op het celoppervlak van de gastheercel. Tevens vindt er koppeling plaats met één van de twee chemokinereceptoren (CCR5- of CXCR4-receptor) op het celoppervlak. Hierna volgt fusie van de virale envelop met de celmembraan (stap 1 en 2, zie fig.). Het HIV-RNA en de diverse HIV-enzymen komen de gastheercel binnen (stap 3). Van het HIV-RNA wordt een DNA-kopie gemaakt met behulp van het HIV-enzym reverse-transcriptase, waarna er dubbelstrengs-DNA van wordt gemaakt (stap 4). Dit DNA wordt in de nucleus van de cel door het HIV-enzym integrase geïntegreerd in het gastheer-DNA (stap 5). De gastheercel zal door aflezing van de (virale) genetische code nieuw viraal m-RNA maken. Vervolgens worden, na aflezen van het m-RNA, nieuwe virale (glyco)proteïnen en nieuw viraal RNA geproduceerd. Het virale enzym protease ‘knipt’ de nieuwe virale eiwitten (stap 6). Hierna kan het virus via knopvorming aan de celmembraan (‘budding’, stap 7) in het plasma worden losgelaten. Als het proces van maturatie is voltooid (stap 7 en 8), ontstaat een nieuw en infectieus virus (stap 8). Iedere stap in dit proces is een (potentieel) aangrijpingspunt voor antiretrovirale middelen.7
Met toestemming overgenomen uit: Baardewijk M van, Heine R ter, Mulder JW, Beijnen JH, Huitema ADR. Veelbelovende middelen voor de behandeling van HIV. Integraseremmers zijn een stap vooruit. Pharm Weekbl 2006; 43: 1352-1353.
Klinisch beeld. Na besmetting met HIV verspreidt het virus zich in het lichaam en vermenigvuldigt het zich in de CD4+-cellen. Tijdens een infectie daalt het aantal CD4+-cellen. Dit leidt na enkele jaren (mediaan 7-9 jaar, spreiding 2-20 jaar) tot een ernstige immunodeficiëntie (AIDS). De cellulaire immunorespons beschermt tegen infecties veroorzaakt door onder meer protozoën, gisten, mycobacteriën, salmonellae en bepaalde virussen. Deze immuniteit beschermt ook tegen maligniteiten, zeker als daar een virale infectie aan ten grondslag ligt.8
De symptomen bij een voortgeschreden HIV-infectie zijn terug te voeren op de zogenoemde opportunistische infecties als gevolg van deze immunodeficiëntie. Ook ernstig gewichtsverlies (‘wasting’) en diarree kunnen een uiting zijn van een voortgeschreden HIV-infectie. Symptomen kunnen al optreden bij een geringe of matige daling van het aantal CD4+-cellen. Ernstige infecties treden op als het aantal CD4+-cellen beneden de 200 per µl is gedaald (normaalwaarde 500-1500 per µl). Zonder behandeling leiden deze ernstige infecties en maligniteiten tot de dood.8
Behandelcriteria. In diverse landen zijn richtlijnen voor de behandeling van HIV-infecties opgesteld. In Nederland, waar de behandeling van HIV-infecties is geconcentreerd in 25 erkende HIV-behandelcentra, worden de richtlijnen van het Amerikaanse ‘Department of Health and Human Services’ (DHHS) aangehouden.9 Deze zijn in december 2009 herzien. In de richtlijn wordt geadviseerd te behandelen als het aantal CD4+-cellen is gedaald tot <350 per µl of, ongeacht het aantal cd4+-cellen, als de patiënt zwanger is, er sprake is van HIV-geassocieerde nefropathie, of een hepatitis B-co-infectie waarvoor de patiënt moet worden behandeld. Er bestaat geen consensus over het beginnen van antiretrovirale therapie bij CD4+-aantal 350-500 per µl en >500 per µl in deze richtlijn.8 Wanneer een nieuwe versie van de Amerikaanse richtlijn verschijnt, beoordeelt een commissie onder auspiciën van de Nederlandse Vereniging van AIDS Behandelaren (NVAB) of deze richtlijn integraal dan wel met nuanceringen wordt overgenomen als beleid in Nederland. De in december 2009 herziene DHHS-richtlijn is nog niet beoordeeld in Nederland. Ook in de behandelrichtlijn van de ‘European AIDS Clinical Society’ (EACS) wordt geadviseerd te beginnen met behandelen bij een CD4+-aantal <350 per µl.10 De trend om eerder te behandelen, wordt onderbouwd met twee observationele onderzoeken, waarvan één meta-analyse.11 12 Uit een samenvatting van 18 cohortonderzoeken met ruim 45.000 patiënten bleek dat het risico op AIDS en mortaliteit was verhoogd als de behandeling werd begonnen bij een aantal van 251-350 vergeleken met 351-450 CD4+-cellen per µl (benaderd relatief risico RR 1,28 [95%BI=1,04-1,57].11 In een cohort van 17.517 patiënten was het risico op overlijden verhoogd bij patiënten die de therapie begonnen bij een CD4+-aantal <350 in vergelijking met personen een CD4+-aantal 351-500 per µl (RR 1,69 [1,26-2,26]). Het risico was eveneens verhoogd als de therapie werd begonnen bij <500 vergeleken >500 per µl (RR 1,94 [1,37-2,79]).12
De achtergrond van antiretrovirale therapie
In de periode 1986-1995 werden patiënten met HIV-infecties aanvankelijk met de toen beschikbare monotherapie nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s), zoals zidovudine,13 en later met duo-therapie, zoals zidovudine met didanosine behandeld14. Deze behandeling had een gunstig effect op het beloop, maar de duur van dit effect was beperkt. Na 1995 werd duidelijk dat deze mono- en duotherapieën niet in staat waren de virusreplicatie volledig te onderdrukken. Door de voortgaande virusreplicatie tijdens een dergelijke behandeling werden virussen geselecteerd met mutaties die coderen voor resistentie tegen de gebruikte antiretrovirale middelen.15 Pas sinds de introductie van de PI’s in 1996 en de NNRTI’s in 1998 kunnen combinaties van geneesmiddelen worden samengesteld die de virusreplicatie in sterkere mate onderdrukken. Om het innamegemak van de geneesmiddelencombinaties te bevorderen, zijn er diverse combinatiepreparaten ontwikkeld, bijvoorbeeld preparaten met twee NRTI’s, of een combinatie van twee NRTI’s met een NNRTI (zie tabel, pag. 18).
Keuze behandelschema. Bij therapienaïeve en voorbehandelde patiënten met HIV-infecties is er keuze uit diverse combinatietherapieën. Een behandelschema wordt individueel bepaald op basis van onder meer comorbiditeit (bv. cardiovasculaire aandoening, drugsverslaving, hepatitis, nierziekte, psychiatrische aandoening, tuberculose), bijwerkingen, interacties, (potentiële) zwangerschap, innamegemak (bv. het aantal tabletten of capsules en innamemomenten of voedselrestricties), mogelijke therapieontrouw en eventuele vastgestelde resistentiemutaties.9 Als het vermoeden bestaat dat er sprake is van therapieresistentie wordt een genotypische resistentiebepaling verricht op grond waarvan wordt bepaald welke middelen voor een volgend behandelschema in aanmerking komen.16 Bij een dergelijke resistentiebepaling worden specifieke mutaties in het protease- of reverse-transcriptasegenoom gemeten.17
Werkzaamheid, bijwerkingen en registratieonderzoek in onderzoek naar de behandeling van HIV-infecties.
Werkzaamheid. Bij de beoordeling van de werkzaamheid van antiretrovirale middelen worden veelal surrogaatparameters gebruikt, zoals de plasmavirusconcentratie of het aantal CD4+-cellen. Het aantal CD4+-cellen geeft een indicatie van het stadium van de HIV-infectie.18 De plasmavirusconcentratie, bepaald op grond van het aantal kopieën HIV-RNA dat in het perifere bloed circuleert, is een aanduiding van de ziekteactiviteit (Gebu 1999; 33: 25-31). Onderzoekers hanteren deze eindpunten op verschillende manieren. Het gebruik van klinische eindpunten AIDS en mortaliteit om de werkzaamheid vast te stellen is niet altijd mogelijk, omdat de incidentie vaak laag is in kortdurende gerandomiseerde onderzoeken (≤48 weken). Voor de beoordeling van de werkzaamheid is het daarom van belang te weten hoe sterk de associatie is tussen deze surrogaatparameters en de progressie naar AIDS of mortaliteit. Hoewel uit twee meta-analysen (16 en 178 onderzoeken)19 20 bleek dat deze relatie onzeker is, is de mortaliteit sterk gedaald en de overleving van patiënten met HIV-infecties toegenomen sinds de introductie van c-ART.1-4
Bijwerkingen. De meeste gegevens over bijwerkingen komen uit cohortonderzoeken of gerandomiseerde onderzoeken. In gerandomiseerd onderzoek komen weliswaar de meest voorkomende bijwerkingen aan het licht, maar de rapportage over bijwerkingen schiet soms tekort. In een literatuuroverzicht, dat als doel had om de kwaliteit van de rapportage van bijwerkingen in onderzoeken met antiretrovirale middelen te analyseren, werden 49 gerandomiseerde onderzoeken (periode 2000-2008) ingesloten. Bij de beoordeling van de kwaliteit werd uitgegaan van de ‘CONsolidation of the Standards Of Reporting Trials’ (CONSORT)-richtlijnen (Gebu 2009; 43: 111-113). De wijze van rapportage van bijwerkingen was vaak selectief, varieerde sterk en er was een gebrek aan gestandaardiseerde rapportage.21 Dit vormt een beperking bij het opmaken van de balans van werkzaamheid en bijwerkingen, met andere woorden de plaatsbepaling.
Registratieonderzoek. Voor antiretrovirale middelen geldt een verkorte registratieprocedure via fase II-onderzoeken. In fase-II-onderzoek wordt het geneesmiddel bij een beperkt aantal (200-500) patiënten onderzocht op werkzaamheid. In fase-III-onderzoek worden de werkzaamheid, veiligheid en bijwerkingen onderzocht en vergeleken met een controlegroep (placebo of standaardbehandeling) bij een grote groep geselecteerde patiënten (Gebu 2006; 40: 112-114). Gezien het grote aantal middelen dat inmiddels beschikbaar is, kan men zich afvragen of deze middelen niet aan de ook voor andere geneesmiddelen gebruikelijke registratie-eisen zouden moeten voldoen.
Nucleoside (nucleotide) reverse-transcriptaseremmers
Farmacologie. Tot deze groep behoren abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, tenofovir en zidovudine. Ze zijn structureel verwant aan nucleotiden, de bouwstenen van DNA en RNA. Na fosforylering worden deze geneesmiddelen door reverse-transcriptase in de DNA-kopie van het virale RNA ingebouwd als zogenoemde ‘chain-terminators’, waardoor de DNA-kopie wordt afgebroken (stap 4, zie fig.).22 Abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine en tenofovir zijn geregistreerd voor éénmaal daagse toediening. Lamivudine, emtricitabine en tenofovir hebben ook activiteit tegen het hepatitis B-virus, niet tegen het hepatitis C-virus.
Werkzaamheid. Behandeling van therapienaïeve patiënten. NRTI’s vormen de ruggengraat van c-ART. De werkzaamheid van deze middelen is uitgebreid onderzocht bij niet eerder behandelde patiënten (zie kader pagina 17).
Bijwerkingen. De bijwerkingen verschillen per NRTI en omvatten onder meer anemie en granulocytopenie als uiting van beenmergsuppressie (zidovudine), neuropathie (stavudine, didanosine) en pancreatitis (didanosine). Met name stavudine wordt in verband gebracht met het lipodystrofiesyndroom,23-25 gekenmerkt door verlies van subcutaan vet van het gelaat, de extremiteiten en de billen en vetaccumulatie in het abdomen en in de nek (‘buffalo-hump’). Dit is mogelijk het gevolg van mitochondriële toxiciteit, maar het exacte werkingsmechanisme is onbekend.26 Hyperlactacidemie is met name beschreven bij didanosine, stavudine en zidovudine. 25 Bij dragers van het allel HLA-B*5701 kan abacavir een overgevoeligheidsreactie geven (5-8%), gekenmerkt door onder meer koorts, huiduitslag en gastrointestinale symptomen, waarbij een tweede blootstelling aan het middel levensbedreigend kan zijn.27 Tenofovir is in wisselende mate geassocieerd met een verminderde nierfunctie.28-30 Na correctie voor risicofactoren waren stavudine (RR 1,19 [1,15-1,24]), zidovudine (RR 1,06 [1,03-1,10]) en didanosine (RR 1,06 [1,02-1,11]) significant geassocieerd met het ontwikkelen van diabetes mellitus in een cohort van ruim 30.000 patiënten.31 Abacavir en in mindere mate didanosine waren geassocieerd met een verhoogd risico op een myocardinfarct onafhankelijk van andere cardiovasculaire risicofactoren in een cohort van 33.347 patiënten (RR 1,90 [1,47-2,45] en 1,49 [1,14-1,95], resp. abacavir en didanosine).32
Interacties. Bij gebruik van NRTI’s zijn amper interacties te verwachten, omdat deze middelen niet via het cytochroom-P450 (CYP450) worden afgebroken.33 Concrete adviezen over interacties zijn terug te vinden op de website van de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP)34 en de website van de Universiteit van Liverpool.35
Contra-indicaties. Abacavir is gecontraïndiceerd bij een ernstig verminderde leverfunctie.36
Proteaseremmers
Farmacologie. Hiertoe behoren amprenavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir en tipranavir. Indinavir en nelfinavir worden nauwelijks meer voorgeschreven. Deze geneesmiddelen kwamen vanaf 1996 beschikbaar in Nederland. De meest recent geïntroduceerde PI’s zijn darunavir (2007) en tipranavir (2006). Ze remmen virusreplicatie door een binding aan te gaan met het enzym protease, dat de nieuwe virale eiwitten ‘knipt’ in kleinere functionele eiwitten. Door dit enzym te remmen ontstaan niet-infectieuze virale deeltjes (stap 6, zie fig.).22 PI’s worden vaak gecombineerd met een lage dosis ritonavir. Ritonavir fungeert als een farmacokinetische versterker en verhoogt de biologische beschikbaarheid van andere PI’s door een subenzym van CYP450 te remmen (‘boosted’ proteaseremmer (BPI)). Ritonavir wordt vrijwel alleen nog als booster toegepast.33 (B)PI’s worden vaak toegepast in combinatie met twee NRTI’s. Boosted atazanavir, boosted darunavir en boosted lopinavir zijn geregistreerd voor éénmaal daagse toediening.
Werkzaamheid. Behandeling van therapienaïeve patiënten. De werkzaamheid van PI’s als onderdeel van c-ART is uitgebreid onderzocht bij therapienaïeve patiënten (zie kader pag. 17). Er zijn geen gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken, maar wel gerandomiseerde niet-geblindeerde non-inferioriteitsonderzoeken gepubliceerd van BPI’s bij therapienaïeve patiënten met HIV-infecties. Deze toonden dat boosted fosamprenavir, boosted atazanavir, boosted darunavir en boosted saquinavir even werkzaam zijn als boosted lopinavir.37-40 Onderzoeken met tipranavir bij therapienaïeve patiënten zijn niet gepubliceerd.
Behandeling van voorbehandelde patiënten. Er zijn geen gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd met darunavir of tipranavir bij voorbehandelde patiënten. Een niet-geblindeerd non-inferioriteitsonderzoek (n=595) toonde dat boosted darunavir niet minder werkzaam was dan boosted lopinavir.41 In twee gerandomiseerde niet-geblindeerde onderzoeken gedurende 24 weken bij voorbehandelde patiënten met HIV-infecties (n=318 en 278), reeds behandeld met ≥2 NRTI’s en ≥1 PI gedurende drie maanden, ≥1 NNRTI in een falend behandelschema en ≥1 resistentiemutaties tegen een PI, bleek boosted darunavir werkzamer dan andere BPI’s. Tipranavir werd niet in de onderzoekspopulatie gebruikt.42 43 Als de resultaten van deze onderzoeken werden samengevat, was het percentage patiënten met een reductie van de plasmavirusconcentratie met een factor 10 (primair eindpunt) significant hoger bij boosted darunavir dan andere BPI’s (61% vs. 15%, verschil van 46% [35-57]).44
Sinds 2008 is een aantal geneesmiddelen met nieuwe aangrijpingspunten geïntroduceerd die bij patiënten met een resistent virus mogelijk uitkomst bieden.
In een niet-geblindeerd fase-III onderzoek (n=620) is de werkzaamheid van tipranavir bij voorbehandelde patiënten met HIV-infecties, resistent tegen ≥1 PI en behandeld met ≥2 PI-bevattende behandelschema’s onderzocht. Na 24 weken was het percentage patiënten met een reductie van de plasmavirusconcentratie met een factor 10 (primair eindpunt) significant hoger bij boosted tipranavir dan bij andere BPI’s (41,5% vs. 22,3%).45 De resultaten van een tweede onderzoek dat op eenzelfde manier werd uitgevoerd, waren vergelijkbaar, namelijk een significant grotere respons met tipranavir na 24 weken (41% vs. 14,9%).46
Bijwerkingen. Voor PI’s geldt dat ze in zekere mate gastrointestinale klachten, zoals misselijkheid, braken en diarree, kunnen veroorzaken.25 Voorts is het gebruik van PI’s geassocieerd met het lipodystrofiesyndroom.47 Hyperbilirubinemie komt met name voor bij gebruik van atazanavir.38
Uit een groot prospectief cohortonderzoek (n=17.852) bleek dat het gebruik van een PI was geassocieerd met metabole veranderingen (bv. verhoogde serumconcentraties van cholesterol) en een hoge prevalentie van risicofactoren voor cardiovasculaire aandoeningen.48 Ritonavir leidt tot de sterkste metabole veranderingen en is ook in de subtherapeutische boosterconcentratie met metabole veranderingen geassocieerd.49 In een cohortonderzoek met ruim 23.000 patiënten was het risico op een myocardinfarct bij combinatietherapie (elk behandelschema met drie antiretrovirale middelen waarvan minstens één NNRTI of PI) verhoogd gedurende de eerste vier tot zes jaar (RR 1,26 [1,12-1,41]), echter het basisrisico was laag, namelijk 1,5%.50 Uit nadere analyse van dit cohort bleek dat, na correctie voor onder meer het risico op cardiovasculaire aandoeningen, blootstelling aan PI’s is geassocieerd met een verhoogd risico op een myocardinfarct (RR 1,16 [1,10-1,23]).51 In de hier genoemde cohorten werden de nieuwe PI’s nog niet gebruikt. Ook in andere cohortonderzoeken werd een associatie gevonden tussen PI’s en cardiovasculaire aandoeningen.52-55 Echter in twee andere grote cohortonderzoeken werd deze relatie niet gevonden.56 57 In een gerandomiseerd onderzoek bleek dat intermitterend gebruik van antiretrovirale middelen ook het risico op cardiovasculaire aandoeningen, een secundair eindpunt, vergrootte ten opzichte van continu gebruik (benaderd RR 1,7 [1,1-2,5]).58 Bij de individuele patiënt kan een verhoogd cardiovasculair risico de keuze van de behandeling beïnvloeden.
Interacties. PI’s remmen CYP3A4. Ritonavir, de sterkste CYP3A4-remmer, wordt vanwege deze eigenschap gecombineerd met PI’s en dient als booster.33 Op theoretische gronden moet rekening worden gehouden met interacties met CYP3A4-remmers, waaronder macrolide-antibiotica (claritromycine, erytromycine), imidazoolderivaten (bv. ketoconazol, itraconazol), calciumantagonisten (bv. diltiazem, verapamil). Geneesmiddelen die CYP3A4 induceren zijn onder meer carbamazepine, rifampicine, rifabutin, fenytoïne, en het Sint-janskruid. Verder kan gelijktijdige toediening van andere CYP3A4-substraten, waaronder statinen (bv. atorvastatine, pravastatine) of ethinylestradiol, ook van invloed zijn op de farmacokinetiek.59 Concrete aanbevelingen zijn terug te vinden op de website van de KNMP34 en de website van de Universiteit van Liverpool.35
Contra-indicaties. (Fos)amprenavir, atazanavir, darunavir, (boosted) lopinavir, ritonavir en (boosted) saquinavir zijn gecontraïndiceerd bij ernstige leverinsufficiëntie.60-65
Non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers
Farmacologie. Hiertoe behoren efavirenz, etravirine en nevirapine. NNRTI’s remmen de werking van reverse-transcriptase en dus virusreplicatie door binding aan het actieve deel van dit enzym (stap 4, zie fig.). Anders dan NRTI’s hoeven deze middelen niet te worden gefosforyleerd en worden ze niet ingebouwd in viraal DNA.22 Efavirenz is geregistreerd voor éénmaal daagse toediening, nevirapine voor tweemaal daagse toediening. NNRTI’s worden meestal toegepast in combinatie met twee NRTI’s.
Werkzaamheid. Behandeling van therapienaïeve patiënten. De werkzaamheid van NNRTI’s is uitgebreid onderzocht bij therapienaïeve patiënten (zie kader hieronder). Er is tot op heden geen verschil in werkzaamheid aangetoond tussen de NNRTI’s efavirenz en nevirapine.66
Werkzaamheid NRTI’s, PI’s en NNRTI’s bij therapienaïeve patiënten.
De moderne behandelschema’s, bestaande uit twee NRTI’s met een NNRTI, of twee NRTI’s met een BPI verschillen niet of nauwelijks in werkzaamheid, zo blijkt uit twee grote meta-analysen uit 2006 (53 en 12 onderzoeken)67 68 en direct vergelijkende gerandomiseerde niet-geblindeerde onderzoeken.69 70 Als in een meta-analyse van 12 cohortonderzoeken (n=17.666) de werkzaamheid van de NRTI-ruggengraat en van elk derde middel, een NNRTI of PI, in een combinatietherapie bij niet eerder behandelde patiënten werd getoetst op de klinische eindpunten AIDS of mortaliteit, was er geen significant verschil in werkzaamheid.71 In twee gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken (n=688 en 797) werd de werkzaamheid van de éénmaal daags gegeven NRTI-ruggengraat abacavir-lamivudine en tenofovir-emtricitabine direct vergeleken.72 73 In het eerste onderzoek bleek dat abacavir-lamivudine niet minder werkzaam was dan tenofovir-emtricitabine, gemeten aan de hand van het percentage patiënten dat een plasmavirusconcentratie <50 kopieën HIV-RNA/ml bereikte.72 De tijd tot virologisch falen (plasmavirusconcentratie >1000 kopieën HIV-RNA/ml na 16-24 weken of ≥200 na 24 weken) was significant korter bij abacavir-lamivudine (benaderd RR 2,33 [1,46-3,72]) in het tweede onderzoek.73 Een behandeling met geneesmiddelen uit drie verschillende groepen antiretrovirale middelen (NRTI + NNRTI + (B)PI) is niet werkzamer dan een behandelschema bestaande uit twee NRTI’s met een NNRTI of BPI.74 In de DHHS-richtlijn uit december 20099 wordt geadviseerd te beginnen met een NRTI-ruggengraat van tenofovir-emtricitabine met daarnaast de NNRTI efavirenz, een van de boosted PI’s atazanavir of darunavir, of de integraseremmer raltegravir.
Behandeling van voorbehandelde patiënten. Etravirine is onderzocht in een gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek bij 612 patiënten met resistentie tegen tenminste drie PI’s en één NNRTI.75 Alle patiënten kregen een NRTI, boosted darunavir en eventueel de fusieremmer enfuvirtide. Toevoeging van etravirine aan deze middelen verhoogde de werkzaamheid ten opzichte van placebo wat betreft virusonderdrukking (<50 kopieën HIV-RNA/ml). Na 24 weken was het percentage patiënten dat dit eindpunt bereikte significant hoger bij etravirine (56 vs. 39%, verschil 17% [9-25]).75 In een ander identiek opgezet onderzoek (n=591) bereikte na 24 weken 62% van de patiënten hetzelfde primaire eindpunt in de etravirinegroep vergeleken met 44% in de placebogroep (verschil 18% [11-26]), een significant verschil.76 Wanneer de onderzoeken werden samengevoegd, bereikten significant meer patiënten het primaire eindpunt na 48 weken met etravirine dan met placebo (61 vs. 40%).77
Bijwerkingen. Efavirenz en nevirapine kunnen aanleiding geven tot huiduitslag en geneesmiddelengeïnduceerde hepatitis. Beide aandoeningen kunnen ernstig en soms letaal verlopen.25 In een gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek kwam huiduitslag significant vaker voor bij gebruik van etravirine dan placebo (20 vs. 10%)75 en leidde dit significant vaker tot staken van de therapie (2 vs. 0%).76 Bij circa 40% van de patiënten die efavirenz gebruiken, komen in het begin van de behandeling centrale bijwerkingen voor, zoals duizeligheid, dromen, nachtmerries en manie. Bij 3% van hen leidt dit tot het staken van de behandeling. Bij nevirapine zijn deze bijwerkingen zeldzaam.25
Interacties. NNRTI’s dienen als substraat voor CYP3A4 en induceren dit enzym. Hierdoor worden de serumconcentraties van CYP3A4-substraten beïnvloed. Op theoretische gronden moet rekening gehouden worden met interacties tussen NNRTI’s en eerder genoemde remmers, inductoren en substraten van CYP3A4. Adviezen ten aanzien van interacties met NNRTI’s zijn terug te vinden op de website van de KNMP en de Universiteit van Liverpool.34 35
Contra-indicaties. Efavirenz en nevirapine mogen niet worden toegepast bij ernstige leverfunctiestoornissen. Nevirapine is bovendien gecontraïndiceerd bij patiënten die eerder de therapie staakten vanwege huiduitslag.78 79
Tabel. Beschikbare antiretrovirale geneesmiddelen.
| Groep | stofnaam | merknaam® | DDD**** | prijs (€) per 30 dgn. ***** |
|---|---|---|---|---|
| NRTI’s | abacavir | Ziagen | 600 mg | 304,36 |
|
| didanosine | Videx | 400 mg | 176,44 |
|
| emtricitabine** | Emtriva | 200 mg | 198,42 |
|
| lamivudine** | Epivir | 300 mg | 198,17 |
|
| stavudine | Zerit | 80 mg | 178,91 |
|
| tenofovir** | Viread | 245 mg | 378,75 |
|
| zidovudine | Retrovir | 600 mg | 237,27 |
| PI’s | amprenavir/r | Agenerase | 1200 mg | 255,88* |
|
| atazanavir/r | Reyataz | 300 mg | 494,72* |
|
| darunavir/r | Prezista | 1200 mg | 652,91* |
|
| fosamprenavir/r | Telzir | 1400 mg | 404,38* |
|
| indinavir/r | Crixivan | 2400 mg | 284,21* |
|
| Kaletra | 800/200 mg | 495,36 | |
|
| nelfinavir/r | Viracept | 2250 mg | 349,27* |
|
| ritonavir*** | Norvir | 1200 mg | 414,80* |
|
| saquinavir/r | Invirase | 1800 mg | 340,02* (2000 mg/dag) |
|
| tipranavir/r | Aptivus | 1000 mg | 723,52* |
| NNRTI’s | efavirenz | Stocrin | 600 mg | 292,96 |
|
| etravirine | Intelence | 400 mg | 449,85 |
|
| nevirapine | Viramune | 400 mg | 262,50 |
| fusieremmer | enfuvirtide | Fuzeon | 180 mg | 1741,79 |
| CCR5-antagonist | maraviroc | Celsentri | 600 mg | 827,43 |
| integraseremmer | raltegravir | Isentress | 800 mg | 870,90 |
|
|
|
|
|
|
| combinatiepreparaten | abacavir/lamivudine | Kivexa | 600/300 mg 1 dd | 484,41 |
|
| abacavir /lamivudine/ zidovudine | Trizivir | 300/150/300 mg 2 dd | 747,06 |
|
| efavirenz /emtricitabine/ tenofovir | Atripla | 600/200/245 mg 1 dd
| 922,54 |
|
| emtricitabine/ tenofovir | Truvada | 200/245 mg 1 dd | 570,25 |
|
| lamivudine/zidovudine | Combivir | 150/300 mg 2 dd | 432,00 |
* of ../r: wordt gecombineerd met lage dosis ritonavir (100-400 mg), zogenoemde BPI (zie tekst), bijkomende kosten/30 dgn.: €32,17-133,46. ** Eveneens activiteit tegen hepatitis B virus. *** Ritonavir wordt vrijwel alleen als farmacokinetische versterker (booster) toegepast. **** DDD = Defined Daily Dose volgens de WHO. Voor de combinatiepreparaten is door de WHO geen DDD vastgesteld, daar is de in de 1B-tekst opgegeven samenstelling en doseerfrequentie aangehouden. ***** Prijzen inclusief BTW en exclusief afleveringskosten, bron: CVZ. Medicijnkosten [internetsite, geraadpleegd op 26-1-2010]. URL: www.medicijnkosten.nl.
Fusieremmers
Farmacologie. In deze klasse is thans één geneesmiddel beschikbaar dat tweemaal daags subcutaan wordt toegediend, namelijk enfuvirtide. Enfuvirtide is een synthetisch peptide dat bindt aan het HIV-1-glycoproteïne gp41 en de functie ervan remt. gp41 maakt membraanfusie mogelijk na de binding tussen het virus en de CD4+-cel (stap 1 en 2, zie fig.).22
Werkzaamheid. Behandeling van therapienaïeve patiënten. Momenteel zijn er geen onderzoeken gepubliceerd naar de werkzaamheid van enfuvirtide bij niet eerder behandelde patiënten.
Behandeling van voorbehandelde patiënten. Er zijn geen gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken met enfuvirtide gepubliceerd. De werkzaamheid van enfuvirtide is onderzocht in twee gerandomiseerde niet-geblindeerde onderzoeken bij elk circa 500 patiënten.80 81 Patiënten die ≥6 maanden met minimaal één NRTI, NNRTI en twee PI’s waren behandeld en/of resistent hiertegen waren,80 of die ≥3 maanden met minimaal één NRTI, NNRTI en PI waren behandeld en/of resistent hiertegen waren,81 werden ingesloten. Ze kregen een optimale achtergrondtherapie, die tenofovir, boosted lopinavir of beide middelen kon bevatten, met of zonder enfuvirtide. In het eerste onderzoek daalde de plasmavirusconcentratie na 24 weken significant sterker bij gebruik van enfuvirtide vergeleken met de controlegroep, namelijk 8,6 maal zo sterk (3,9-18,7).80 Deze resultaten werden bevestigd in een tweede onderzoek (daling 6 maal zo sterk [3,1-11,8]).81
Bijwerkingen. Een (pijnlijke) reactie op de plaats van injectie is de belangrijkste bijwerking van enfuvirtide. Pneumonie en eosinofilie kwamen significant vaker voor bij gebruik van enfuvirtide.80 81
Interacties. Van de fusieremmer enfuvirtide zijn geen klinisch relevante interacties bekend, behalve met tipranavir, waarbij de toxiciteit van de laatstgenoemde kan toenemen.34 35
Contra-indicaties. Enfuvirtide is gecontraïndiceerd bij overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of een van de hulpstoffen.82
Chemokinereceptor-5-antagonist
Farmacologie. Sinds begin 2008 is maraviroc, de eerste CCR5-antagonist, beschikbaar. Dit middel blokkeert de voor het virus essentiële koppeling tussen de CCR5-receptor op de CD4+-cel en het virus (stap 1 en 2, zie fig.).
Maraviroc werkt alleen bij die HIV-stammen die gebruik maken van de CCR5-receptor (R5-tropisme), niet bij virussen die gebruik maken de CXCR4-receptor.22 Het middel wordt vooralsnog alleen ingezet bij patiënten met R5-tropisme naar aanleiding van een tropismetest, een bepaling waarbij wordt nagegaan welke coreceptor het virus gebruikt.17
Werkzaamheid. Behandeling van therapienaïeve patiënten. Momenteel worden onderzoeken uitgevoerd met maraviroc bij niet eerder behandelde patiënten, maar deze zijn nog niet gepubliceerd.
Behandeling van voorbehandelde patiënten. In twee identieke gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken (n=600 en n=475) werd de werkzaamheid van maraviroc geëvalueerd bij patiënten met R5-tropisme, die reeds waren behandeld met middelen uit drie verschillende groepen. Patiënten kregen een optimale achtergrondtherapie. Het primaire eindpunt was de gemiddelde verandering van de plasmavirusconcentratie na 48 weken. Als de resultaten van de twee onderzoeken werden samengevat (gepoold), was de plasmavirusconcentratie 7,9 maal zo sterk gedaald bij eenmaal daagse toediening van maraviroc (4,2-14,8) en 11,2 maal zo sterk bij tweemaal daagse toediening (6-21,4) vergeleken met een behandeling met een optimale achtergrondtherapie en placebo, in beide gevallen een significant verschil.83 In een therapieresistente populatie zonder R5-tropisme (n=167) konden deze resultaten, zoals verwacht, niet worden herhaald.84
Bijwerkingen. In twee gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken kwamen als meest frequente bijwerkingen diarree, moeheid, hoofdpijn, misselijkheid, koorts en bronchitis voor.83 84
Interacties. Maraviroc remt of induceert de subenzymen van CYP450 niet, maar is een substraat van CYP3A4 en P-glycoproteïne (P-gp), een transporteiwit voor geneesmiddelen. Met uitzondering van boosted tipranavir verhogen alle BPI’s de beschikbaarheid van maraviroc (2,6-9,7 maal) en is dosisverlaging nodig. Ook bij gelijktijdig gebruik van de CYP3A4-remmer ketoconazol is verlaging van de dosering noodzakelijk. Bij toediening van NNRTI’s moet de dosis worden verhoogd. Van andere CYP3A4-remmers is niet aangetoond dat een dosisverlaging nodig is, maar dit is op theoretische gronden wel te verwachten.59 85 86
Contra-indicaties. Maraviroc is gecontraïndiceerd bij overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, pinda, soja of een van de hulpstoffen.87
Integraseremmers
Farmacologie. Sinds begin 2008 is raltegravir, het eerste geneesmiddel uit de klasse van integraseremmers, beschikbaar. Raltegravir remt de integratie van het provirale DNA in het cellulaire DNA (stap 5, zie fig.) en vermindert op deze wijze de virusreplicatie.
Werkzaamheid. Behandeling van therapienaïeve patiënten. In een gerandomiseerd dubbelblind non-inferioriteitsonderzoek (n=566) kregen patiënten raltegravir of efavirenz gecombineerd met tenofovir en emtricitabine. Raltegravir was niet minder werkzaam dan efavirenz. Het percentage patiënten dat na 48 weken een plasmavirusconcentratie <50 kopieën HIV-RNA/ml bereikte, was 86,1% en 81,9% (resp. raltegravir en efavirenz).88
Behandeling van voorbehandelde patiënten. De resultaten van twee identieke gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken bij 350 en 349 therapieresistente patiënten toonden dat na 16 weken het percentage patiënten met een plasmavirusconcentratie <400 kopieën HIV-RNA/ml, het primaire eindpunt, significant groter was bij behandeling met raltegravir dan met placebo (77,7% vs. 41% en 77,3% vs. 42,9% voor beide onderzoeken). Als de onderzoeken werden gecombineerd (gepoold), bereikte 72,3% met raltegravir en 32,9% met placebo het primaire eindpunt na 48 weken, een significant verschil.89 In een gerandomiseerd niet-geblindeerd onderzoek bij patiënten (n=170), waarbij therapie met een NRTI, NNRTI of (B)PI niet succesvol was, bleek dat 24 weken na overstappen van enfuvirtide op raltegravir de werkzaamheid van de therapie gelijk bleef.90
Het accent in de zorg voor patiënten met HIV zal waarschijnlijk verschuiven van de behandeling van een puur infectieuze aandoening naar een multimorbiditeitaandoening bij een geleidelijk ouder wordende populatie.
Bijwerkingen. In twee identiek opgezette gerandomiseerde onderzoeken (n=699), ontworpen om de werkzaamheid te toetsen, kwamen diarree, misselijkheid, hoofdpijn en vermoeidheid het vaakst voor (incidenties variërend van 1,5-4,3%). Of dit verschilde met de placebogroep is niet getoetst.89 In een ander onderzoek werden daarnaast duizeligheid (1%) en slapeloosheid (4%) gerapporteerd.90
Interacties. Raltegravir wordt niet gemetaboliseerd door CYP450, maar door UPD-glucuronosyltransferase, een enzym dat de glucuronidering katalyseert, en mogelijk ook P-gp. Bij gelijktijdige toediening met andere antiretrovirale middelen is geen dosisaanpassing nodig. Rifampicine zorgt voor een afname van de serumconcentratie van raltegravir, maar hiervan is de klinische betekenis onbekend. Omeprazol verhoogt de serumconcentratie van raltegravir, maar dit geeft vooralsnog geen reden voor aanpassing van de dosering.85 86
Contra-indicaties. Raltegravir is gecontraïndiceerd bij overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of een van de hulpstoffen.91
Specifieke aspecten van de medicamenteuze behandeling van HIV-infecties
Staken van therapie. Voor zover de kennis nu reikt zal de medicamenteuze behandeling van HIV-infecties levenslang moeten worden gecontinueerd. Indien de behandeling wordt gestaakt, zal de virusreplicatie weer snel op gang komen en zal het aantal CD4+-cellen in zes tot twaalf maanden weer dalen tot (mogelijk iets boven) het niveau van vlak voor aanvang van de behandeling.92 Gecontroleerd staken van de medicatie, met onder meer als doel de blootstelling aan medicatie en daarmee bijwerkingen te reduceren, leidde tot meer opportunistische infecties en sterfte.58 Mede op basis hiervan worden zogenoemde medicatievrije perioden, ofwel ‘drug holidays’, ontraden.
In situaties waar de therapie wel kan worden gestaakt (bv. na een zwangerschap, indien de preventie van verticale transmissie de enige indicatie was) of moet worden gestaakt (bv. in verband met onacceptabele bijwerkingen), moet dit op een gecontroleerde wijze gebeuren. Dit geldt in het bijzonder wanneer er in de behandeling gebruik wordt gemaakt van geneesmiddelen met een verschillende uitscheidingshalfwaardetijd, zoals de combinatie van bepaalde NRTI’s met een NNRTI. Bij gelijktijdig staken van dergelijke tripeltherapie zal, bijvoorbeeld bij zidovudine-lamivudine en nevirapine, door de langere uitscheidingshalfwaardetijd van de NNRTI, een periode van dagen tot wel twee weken ontstaan, waarbij ongewild monotherapie met de NNRTI wordt gegeven. Dat kan de ontwikkeling van resistentie tot gevolg hebben. Dit probleem kan worden ondervangen door de NNRTI zeven dagen eerder dan de NRTI’s te staken óf de NNRTI tijdelijk te vervangen door een PI en dan alle medicatie tegelijk te staken. Bij de combinatie tenofovir-emtricitabine en efavirenz lijkt dit probleem minder relevant te zijn, omdat de intracellulaire uitscheidingshalfwaardetijd van tenofovir-emtricitabine erg groot is.
Voorwaarden voor succes. Therapietrouw. De achilleshiel van de behandeling is de therapietrouw. Bij te lage serumconcentraties van de geneesmiddelen zullen er resistente mutanten worden geselecteerd. Het gevolg hiervan is dat de virale replicatie weer toeneemt en het cellulaire immuunsysteem verder wordt aangetast. Therapieontrouw kan dan ook leiden tot resistentie en falen van de behandeling.93 Het belang van het strikte innameschema wordt, voordat er met therapie wordt begonnen, uitgebreid met de patiënt besproken. In overleg met de patiënt wordt gekozen welk behandelschema het beste bij zijn of haar leefpatroon past. Bij de controle op de polikliniek vormt therapietrouw een belangrijk onderdeel van het consult, zowel bij de arts als bij de verpleegkundige.
Resistentiebepaling. Een resistentiebepaling kan van nut zijn bij een primaire infectie, een eerste evaluatie van de behandeling van een HIV-infectie, als er sprake is van therapiefalen of in geval van zwangerschap voor aanvang van de therapie om een virustransmissie van moeder naar kind succesvol te voorkomen.9 17
'Therapeutic Drug Monitoring'. Eisen voor het toepassen van Therapeutic Drug Monitoring (TDM) zijn onder meer het bestaan van een therapeutische breedte en een relatie tussen de serumconcentratie en werkzaamheid. Ook bij de behandeling van HIV is gebleken dat te lage serumconcentraties van de geneesmiddelen niet werkzaam zijn en kunnen leiden tot de ontwikkeling van resistentie. Te hoge concentraties kunnen leiden tot (meer) toxiciteit. Therapieontrouw of interacties kunnen een oorzaak zijn van te lage serumconcentraties of toxiciteit en daardoor resistentie en therapiefalen faciliteren. Het meten van serumconcentraties behoort alleen tot het routinebeleid bij behandeling van HIV met NNRTI’s en PI’s.94
Behandeling tijdens zwangerschap en preventie van moeder-kindtransmissie. Sinds januari 2004 worden alle zwangere vrouwen in Nederland onderzocht op HIV-dragerschap en kan bij een positieve uitslag worden besloten tot antiretrovirale therapie. In de regel wordt hiermee begonnen tussen week 20 en 28. Zwangere vrouwen die met HIV zijn besmet hebben een risico van 15 tot 40% dat zij hun ongeboren kind besmetten. Antiretrovirale therapie in combinatie met andere maatregelen, zoals het afzien van borstvoeding, kan dit risico doen afnemen tot ≤2%. Er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd waaruit kan worden opgemaakt welk middel of welke combinatie van middelen het meest werkzaam is. In Nederland wordt in de praktijk meestal de combinatie zidovudine-lamivudine met een PI gebruikt. De pasgeborene krijgt zo spoedig mogelijk een behandeling van zidovudine-lamivudine gedurende vier weken.95
Behandeling van kinderen. Over de behandeling van kinderen met een HIV-infectie is minder bekend dan over die van volwassenen. Specifieke problemen zijn onder meer de therapietrouw en het gegeven dat de farmacokinetiek bij kinderen verandert met het ouder worden, hetgeen een specifieke evaluatie van doseringen en bijwerkingen vereist.95 Voor het overige worden over het algemeen dezelfde behandelprincipes gehanteerd als bij volwassenen.
Prikaccidenten en postexpositieprofylaxe. Het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) heeft een landelijke richtlijn opgesteld voor prikaccidenten.94 Zowel de aard van het accident als de mogelijke besmettingsbron zijn van belang bij de afweging om te beginnen met postexpositieprofylaxe (PEP) ter voorkoming van overdracht van HIV.96 In Nederland wordt bij een hoogrisicoaccident (bv. intensief bloedcontact) en een bevestigde positieve bron of een bron met een hoog risico op seropositiviteit (bv. gebruikers van injectiedrugs, personen met wisselende onbeschermde seksuele contacten) geadviseerd met PEP te beginnen bij het slachtoffer.93 Met PEP moet zo snel mogelijk worden begonnen na het accident en moet 28 dagen worden gecontinueerd. Gerandomiseerde onderzoeken naar de werkzaamheid van PEP ontbreken.93 94 Een behandeling met drie middelen (twee NRTI’s met een (B)PI) wordt geadviseerd. De plaats van nieuwere middelen (enfuvirtide, maraviroc en raltegravir) bij PEP is onbekend.94
Plaatsbepaling
Sinds 1996 heeft combinatie antiretrovirale therapie (c-ART) de prognose en overleving van infecties met het humane immunodeficiëntievirus (HIV) aanzienlijk verbeterd. Met deze behandeling wordt sindsdien steeds eerder in het ziektebeloop begonnen. Combinaties van twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) met een non-nucleoside reverse trancriptaseremmer (NNRTI) of twee NRTI’s met een farmacokinetisch versterkte ofwel ‘boosted’ proteaseremmer (BPI) als initiële behandeling van niet eerder behandelde patiënten verschillen niet of nauwelijks wat betreft werkzaamheid. Dit blijkt uit meta-analysen van gerandomiseerde, maar niet altijd dubbelblinde onderzoeken. Welke combinatietherapie vervolgens wordt gekozen, is behalve van de werkzaamheid van de behandeling ook afhankelijk van individuele factoren. In de Amerikaanse, Europese en de Nederlandse richtlijn worden voorkeursschema’s genoemd. In de meest recente Amerikaanse richtlijn uit december 2009, die nog niet in Nederland is beoordeeld en waarvan nog niet bekend is in hoeverre deze wordt aangehouden, wordt raltegravir in combinatie met tenofovir-emtricitabine aanbevolen als mogelijke eerstelijns behandeling. De aanbeveling berust op slechts één gerandomiseerd dubbelblind non-inferioriteitsonderzoek van 48 weken, hetgeen maant tot terughoudendheid. In de Europese richtlijn wordt deze combinatietherapie als alternatief gezien.
Anno 2010 is het arsenaal aan antiretrovirale middelen flink uitgebreid en zijn de behandelopties voor patiënten met een resistent virus toegenomen. Bij intensief voorbehandelde patiënten vergroten de als laatste geïntroduceerde NNRTI etravirine, de nieuwe PI’s darunavir en tipranavir, de fusieremmer enfuvirtide, de chemokinereceptor 5 (CCR5)-antagonist maraviroc en de integraseremmer raltegravir de werkzaamheid van de behandeling als ze worden toegevoegd aan een optimale achtergrondtherapie. Maraviroc is alleen werkzaam als er sprake is van HIV dat gebruik maakt van de CCR5-receptor (R5-tropisme). Reeds zijn er enkele onderzoeken met deze relatief nieuwe middelen uitgevoerd of nog gaande bij niet eerder behandelde patiënten. Wellicht krijgen deze middelen in de toekomst een (prominente) rol bij de behandeling van niet eerder behandelde patiënten. Vooralsnog zijn er geen langetermijngegevens bekend van deze middelen.
De behandelopties voor patiënten met HIV-infecties zijn sterk toegenomen, het lijkt daarom zinnig om de versnelde registratieprocedure voor deze middelen om te zetten in een procedure waarbij ook fase-III-onderzoek is vereist. Daarnaast kennen onderzoeken met antiretrovirale middelen beperkingen, zoals een korte onderzoeksduur (≤48 weken) of een enkel- of niet-geblindeerde opzet. Vaak wordt gebruik gemaakt van surrogaateindpunten om de werkzaamheid te toetsen, waarvan onzeker is hoe deze zich verhouden tot de klinische eindpunten AIDS en mortaliteit op de lange termijn. Dit bemoeilijkt de beoordeling van de werkzaamheid van (combinatie)therapieën onderling. Niettemin is c-ART de afgelopen jaren werkzaam en succesvol gebleken en is sterfte ten gevolge van HIV en AIDS gedaald.
Het succes van antiretrovirale therapie is ook afhankelijk van de mate waarin deze wordt verdragen. Het optreden van bijwerkingen kan therapietrouw beïnvloeden of een reden zijn om de therapie te staken. De meeste gegevens over bijwerkingen komen uit cohortonderzoeken of gerandomiseerde onderzoeken, waarin de rapportage van deze bijwerkingen vaak tekort schiet en niet conform de (CONSORT)-richtlijnen (Gebu 2009; 43: 111-113). Dit vormt een beperking bij het opmaken van de balans van werkzaamheid en bijwerkingen. Antiretrovirale middelen worden onder meer geassocieerd met gastrointestinale klachten (bv. PI’s), overgevoeligheidsreacties (bv. abacavir, n-NRTI’s), verminderde nierfunctie (tenofovir), metabole afwijkingen (NRTI’s, PI’s) en cardiovasculaire aandoeningen (abacavir, PI’s). Daarnaast geven antiretrovirale middelen onderling maar ook met andere geneesmiddelen veel interacties. Met een toenemende overleving, en dientengevolge een toenemende comorbiditeit en toenemend geneesmiddelengebruik, is kennis hiervan en controle hierop van wezenlijk belang. Als medicatie wordt voorgeschreven aan met c-ART behandelde patiënten met HIV-infecties, is overleg met de apotheker aangewezen.
Bij de keuze van een behandelschema zullen individuele factoren, zoals bijwerkingen, interacties, comorbiditeit, maar ook innamegemak, zorgvuldig moeten worden afgewogen. Het ligt in de verwachting dat het accent in de zorg voor patiënten met HIV zal verschuiven van de behandeling van een puur infectieuze aandoening naar een multimorbiditeitaandoening bij een geleidelijk ouder wordende populatie.
Literatuurreferenties
1. Stichting HIV Monitoring. Monitoring of human immundeficiency virus (HIV) infection in the Netherlands [document op het internet, geraadpleegd op 1 februari 2010]. URL: http://www.hiv-monitoring.nl/_site1134/images/091250-HIVM-2009-KL.pdf.
2. Palella FJ Jr, Delaney KM, Moorman AC, Loveless MO, Fuhrer J, Satten GA, et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. HIV Outpatient Study Investigators. N Engl J Med 1998; 338: 853-860.
3. Mocroft A, Ledergerber B, Katlama C, Kirk O, Reiss P, d'Arminio Monforte A, et al. Decline in the AIDS and death rates in the EuroSIDA study: an observational study. Lancet 2003; 362: 22-29.
4. Lohse N, Hansen AB, Pedersen G, Kronborg G, Gerstoft J, Sörensen HT, et al. Survival of persons with and without HIV infection in Denmark, 1995-2005. Ann Intern Med 2007; 146: 87-95.
5. Lewden C, Salmon D, Morlat P, Bevilacqua S, Jougla E, Bonnet F, et al. Causes of death among human immunodeficiency virus (HIV)-infected adults in the era of potent antiretroviral therapy: emerging role of hepatitis and cancers, persistent role of AIDS. Int J Epidemiol 2005; 34: 121-130.
6. Levy JA. HIV pathogenesis: 25 years of progress and persistent challenges. AIDS 2009; 23: 147-160.
7. Cleghorn FR, Reitz MS, Popovic M, Gallo RC. Human Immunodeficiency Viruses. In: Mandell, Douglas and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 6th edition. Philadelphia (USA): Elsevier. Hoofdstuk 166: 2119-2133.
8. Sterling TR, Chaisson RE. Clinical Manifestations of HIV. Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases: 7th Edition 2009. Hoofdstuk 121: 1705-1725.
9. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. December 1, 2009 [document op het internet, geraadpleegd op 1 februari 2010]. URL: http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf.
10. European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines: Clinical management and treatment of HIV in Europe. Version 5 [document op het internet, geraadpleegd op 1 februari 2010]. URL: http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelinespdf/1_Treatment_of_HIV_Infected_Adults.pdf
11. Sterne JAC, May M, Costagliola D, De Wolf F, Phillips AN, Harris R, et al. Timing of initiation of antiretroviral therapy in AIDS-free HIV-infected patients: a collaborative analysis of 18 HIV cohort studies. Lancet 2009; 373: 1352-1363.
12. Kitahata MM, Gange SJ, Alison GA, Merriman B, Saag MS, Justice AC, et al. Effect of early versus deferred antiretroviral therapy for HIV on survival. N Engl J Med 2009; 360: 1815-1826.
13. Fischl MA, Richman DD, Grieco MH, Gottlieb MS, Volberding PA, Laskin OL, et al. The efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex. A double-blind, placebo-controlled trial. N Engl J Med 1987; 317: 185-191.
14. Aboulker JP, Babiker A, Darbyshire J, Gazzard B, Peto T, Reiss P, et al. Delta: a randomised double-blind controlled trial comparing combinations of zidovudine plus didanosine or zalcitabine with zidovudine alone in HIV-infected individuals. Lancet 1996; 348: 283-291. Erratum in: Lancet 1996; 348: 834.
15. Katzenstein D. Combination therapies for HIV infection and genomic drug resistance. Lancet 1997; 350: 970-971.
16. Johnson VA, Brun-Vezinet F, Clotet B, Günthard HF,. Kuritzkes DR, Pillay D, et al. Update of the Drug Resistance Mutations in HIV-1. Top HIV Med 2008; 16: 138-145. Erratum in: Top HIV Med 2009; 17: 13.
17. Hirsch MS, Günthard HF, Schapiro JM, Brun-Vézinet F, Clotet B, Hammer SM, et al. Antiretroviral drug resistance testing in adult HIV-1 infection: 2008 recommendations of an international AIDS society-USA panel. Clin Infect Dis 2008; 47: 266-287.
18. Laurence J. T-cell subsets in health, infectious disease, and idiopathic CD4+ T lymphocytopenia. Ann Int Med 1993; 119:55-62.
19. HIV surrogate marker collaborative group. Human Immunodeficiency Virus type 1 RNA level and CD4 count as prognostic markers and surrogate end points: a meta-analysis. AIDS Res Hum Retroviruses 2000; 16: 1123-1133.
20. Mills EJ, Bradley M, Mollon P, Cooper C, Nachega J. Antiretroviral effects on HIV-1 RNA, CD4 cell count and progression to AIDS or death: a meta-regression analysis. HIV Medicine 2008; 9: 849-857.
21. Chowers MY, Gottesman BS, Leibovici L, Pielmeier U, Andreassen S, Paul M, et al. Reporting of adverse events in randomized controlled trials of highly active antiretroviral therapy: systematic review. J Antimicrob Chemother 2009; 64: 239-250.
22. Warnke D, Baretto J, Temesgan Z. Antiretroviral drugs. J Clin Pharmacol. 2007; 47: 1570-1579.
23. Gervasoni C, Ridolfo AL, Trigiro G, Santambrogio S, Norbiato G, Musicco M, et al. Redistribution of body fat in HIV-infected women undergoing combined antiretroviral therapy. AIDS 1999; 13: 465-471.
24. Saint-Marc T, Partisani, M, Poizot-Martin, I, Bruno F, Rouviere O, Lang JM, et al. A syndrome of peripheral fat wasting (lipodystrophy) in patients receiving long-term nucleoside analogue therapy. AIDS 1999; 13: 1359-1367.
25. Carr A, Cooper DA. Adverse effects of antiretroviral therapy. Lancet 2000 21; 356: 1423-1430.
26. Brinkman K, Smeitink JA, Romijn JA, Reiss P. Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of antiretroviral-therapy-related lipodystrophy. Lancet 1999; 354: 1112-1115.
27. Mallal S, Phillips E, Carosi G, Molina JM, Workman C, Tomazic J, et al; PREDICT-1 Study Team. HLA-B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir. N Engl J Med 2008; 358: 568-579.
28. Mocroft A, Kirk O, Gatell J, Reiss P, Gargalianos P, Zilmer K, Beniowski M, et al. Chronic renal failure among HIV-1-infected patients. AIDS 2007; 21: 1119-1127.
29. Jones R, Stebbing J, Nelson M, Moyle G, Bower M, Mandalia S, et al. Renal dysfunction with tenofovir disoproxil fumarate-containing highly active antiretroviral therapy regimens is not observed more frequently. A cohort and case control study. J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 37: 1489-1495.
30. Izzedine H, Hulot JS, Vittecoq D, Gallant JE, Staszewski S, Naunay-Vacher V, et al. Long-term renal safety of tenofovir disoproxil fumarate in antiretroviral-naive HIV-1-infected patients. Data from a double-blind randomized active-controlled multicentre study. Nephrol Dial Transplant 2005; 20: 743-746.
31. De Wit S, Sabin CA, Weber R, Worm SW, Reiss P, Cazanave C, et al. Incidence and risk factors for new-onset diabetes in HIV-infected patients: the Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (D:A:D) study. Diabetes Care 2008; 31: 1224-1229.
32. Sabin CA, Worm SW, Weber R, Reiss P, El-Sadr W, Dabis F, et al. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients enrolled in the D:A:D study: a multi-cohort collaboration. Lancet 2008; 371: 1417-1426.
33. Young B. Mixing new cocktails: drug interactions in antiretroviral regimens. AIDS Patient Care STDS 2005; 19: 286-297.
34. Burger DM. Klinisch relevante interacties met anti-HIV-middelen. Versie 03-01-2010 [Document op het internet]. URL: http://www.knmp.nl/download-bestanden/vakinhoud-1/farmacotherapie/g-standaard/interacties/WINApsite-tabel_AIDS_030110.pdf.
35. The University of Liverpool. HIV-drug interactions. Via: http://www.hiv-druginteractions.org/.
36. Productinformatie abacavir (Agenerase®). Via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR's.
37. Eron J, Yeni P, Gathe J, Estrada V, DeJesus E, Staszewski S, et al. The KLEAN study of fosamprenavir-ritonavir versus lopinavir-ritonavir, each in combination with abacavir-lamivudine, for initial treatment of HIV infection over 48 weeks: a randomised non-inferiority trial. Lancet 2006; 368: 476-482.
38. Molina JM, Andrade-Villanueva J, Echevarria J, Chetchotisakd P, Corral J, David N, et al. Once-daily atazanavir/ritonavir compared with twice-daily lopinavir/ritonavir, each in combination with tenofovir and emtricitabine, for management of antiretroviral-naive HIV-1-infected patients: 96-week efficacy and safety results of the CASTLE study. J Acquir Immune Defic Syndr 2010; 53: 323-332.
39. Ortiz R, DeJesus E, Khanlou H, Voronin E, Van Lunzen J, Andrade-Villanueva J, et al. Efficacy and safety of once-daily darunavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir in treatment-naive HIV-1-infected patients at week 48. AIDS 2008; 22: 1389-1397.
40. Walmsley S, Avihingsanon A, Slim J, Ward DJ, Ruxrungtham K, Brunetta J, et al. Gemini: A noninferiority study of saquinavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir as initial HIV-1 therapy in adults. J Acquir Immune Defic Syndr 2009; 50: 367-374.
41. Madruga JV, Berger D, McMurchie M, Suter F, Banhegyi D, Ruxrungtham K, et al. Efficacy and safety of darunavir-ritonavir compared with that of lopinavir-ritonavir at 48 weeks in treatment-experienced, HIV-infected patients in TITAN: a randomised controlled phase III trial. Lancet 2007; 370: 49-58.
42. Katlama C, Esposito R, Gatell JM, Goffard JC, Grinsztejn B, Pozniak A, Rockstroh J, et al. Efficacy and safety of TMC114/ritonavir in treatment-experienced HIV patients: 24-week results of POWER 1. AIDS 2007; 21: 395-402.
43. Haubrich R, Berger D, Chiliade P, Colson A, Conant M, Gallant J, et al. Week 24 efficacy and safety of TMC114/ritonavir in treatment-experienced HIV patients. AIDS 2007; 21: F11-F18.
44. Clotet B, Bellos N, Molina JM, Cooper D, Goffard JC, Lazzarin A, et al. Efficacy and safety of darunavir-ritonavir at week 48 in treatment-experienced patients with HIV-1 infection in POWER 1 and 2: a pooled subgroup analysis of data from two randomised trials. Lancet. 2007; 369: 1169-1178. Erratum in: Lancet 2008; 371: 116.
45. Gathe J, Cooper DA, Farthing C, Jayaweera D, Norris D, Pierone G jr, et al. Efficacy of the protease inhibitors tipranavir plus ritonavir in treatment-experienced patients: 24-week analysis from the RESIST-1 trial. Clin Infect Dis 2006; 43: 1337-1346.
46. Cahn P, Villacian J, Lazzarin A, Katlama C, Grinsztejn B, Arasteh K, et al. Ritonavir-boosted tipranavir demonstrates superior efficacy to ritonavir-boosted protease inhibitors in treatment-experienced HIV-infected patients: 24-week analysis from the RESIST-1 trial. Clin Infect Dis 2006; 43: 1347-1356.
47. Carr A, Samaras K, Thorisdottir A, Kaufmann GR, Chisholm DJ, Cooper DA. Diagnosis, prediction, and natural course of HIV protease-inhibitor-associated lipodystrophy, hyperlipidaemia, and diabetes mellitus. Lancet 1999; 353: 2093-2099.
48. Friis-Møller N, Weber R, Reiss P, Thiébaut R, Kirk O, d'Arminio Monforte A, et al. Cardiovascular disease risk factors in HIV patients--association with antiretroviral therapy. Results from the DAD study. AIDS 2003; 17: 1179-1193.
49. Shafran SD, Mashinter LD, Roberts SE. The effect of low-dose ritonavir monotherapy on fasting serum lipid concentrations. HIV Med 2005; 6: 421-425.
50. Friis-Møller N, Sabin CA, Weber R, d’Arminio Monforte A, El-Sadr W, Reiss P, et al. Combination antiretroviral therapy and the risk myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 349: 1993-2003.
51. Friis-Møller N, Reiss P, Sabin CA, Weber R, d’Arminio Monforte A, El-Sadr W, et al. Class of antiretroviral drugs and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med 2007; 356: 1723-1735.
52. Holmberg SD, Moorman AC, Williamson JM, Tong TC, Ward DJ, Wood KC, et al. Protease inhibitors and cardiovascular outcomes in patients with HIV-1. Lancet 2002; 360: 1747-1748.
53. Mary-Krause M, Cotte L, Simon A, Partisani M, Costagliola D; Clinical Epidemiology Group from the French Hospital Database. Increased risk of myocardial infarction with duration of protease inhibitor therapy in HIV-infected men. AIDS 2003; 17: 2479-2486.
54. Iloeje UH, Yuan Y, L’Italien G, Mauskopf J, Holmberg SD, Moorman AC, et al. Protease inhibitor exposure and increased risk of cardiovascular disease in HIV-infected patients. HIV medicine 2005; 6: 37-44.
55. Vaughn G, Detels R. Protease inhibitors and cardiovascular disease: analysis of the Los Angeles County adult spectrum of disease cohort. AIDS Care 2007; 19: 492-499.
56. Klein D, Hurley LB, Quesenberry Jr. CP, Sidney S. Do protease inhibitors increase the risk for coronary heart disease in patients with HIV-1 infection? J Acquir Immune Defic Syndr. 2002; 30: 471-477.
57. Bozette SA, Ake CA, Tam HK, Chang SW, Louis TA. Cardiovascular and cerebrovascular events in patients treated for human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 2003; 348: 702-710.
58. El-Sadr WM, Lundgren JD, Neaton JD, Gordin F, Abrams D, Arduino RC, et al; SMART Study Group. CD4+ count-guided interruption of antiretroviral treatment. N Engl J Med 2006; 355: 2283-2296.
59. Indiana University. Division of Clinical Pharmacology. Cytochrome P450 interaction table. Via: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/
60. Productinformatie amprenavir (Agenerase®). Via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR's.
61. Productinformatie atazanavir (Reyataz®). Via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR's.
62. Productinformatie darunavir (Prezista®) . Via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR's.
63. Productinformatie lopinavir/ritonavir (Kaletra®). Via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR's.
64. Productinformatie ritonavir (Norvir®). Via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR's.
65. Productinformatie saquinavir (Invirase®). Via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR's.
66. Siegfried N, Van Deventer PJU, Mahomed FA, Rutherford GW. Stavudine, lamivudine and nevirapine combination therapy for treatment of HIV infection and AIDS in adults. Cochrane Database Syst Rev 2006; Issue 2. Art. No.: CD004535. DOI: 10.1002/14651858.CD004535.pub2.
67. Bartlett JA, Fath MJ, Demasi R, Hermes A, Quinn J, Mondou E, et al. An updated systematic overview of triple combination therapy in antiretroviral-naive HIV-infected adults. AIDS 2006; 20: 2051-2064.
68. Chou R, Fu R, Huffman LH, Korthuis PT, et al. Initial highly-active antiretroviral therapy with a protease inhibitor versus a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor: discrepancies between direct and indirect meta-analyses. Lancet 2006; 368:1503-1515.
69. Gallant JE, DeJesus E, Arribas JR, Pozniak AL, Gazzard B, Campo RE, et al. Tenofovir DF, emtricitabine, and efavirenz vs. zidovudine, lamivudine, and efavirenz for HIV. N Engl J Med 2006; 354: 251-260.
70. Riddler SA, Haubrich R, DiRienzo AG, Peeples L, Powderly WG, Klingman KL, et al. Class-sparing regimens for initial treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med 2008; 358: 2095-2106.
71. The Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration. Rates of disease progression according to initial highly active antiretroviral therapy regimen: a collaborative analysis of 12 prospective cohort studies. J Infect Dis 2006; 194: 612-622.
72. Smith KY, Patel P, Fine D, Bellos N, Sloan L, Lackey P, et al. Randomized, double-blind, placebo-matched, multicenter trial of abacavir/lamivudine or tenofovir/emtricitabine with lopinavir/ritonavir for initial HIV treatment. AIDS 2009; 23: 1547-1556.
73. Sax PE, Tierney C, Collier AC, Fischl MA, Mollan K, Peeples L, et al. Abacavir-lamivudine versus tenofovir-emtricitabine for initial HIV-1 therapy. N Engl J Med 2009; 361: 2230-2240.
74. MacArthur RD, Novak RM, Peng G, Chen L, Xiang Y, Hullsiek KH, et al. A comparison of three highly-active antiretroviral treatment strategies consisting of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, or both in the presence of nucleoside reverse transcriptase inhibitors as initial therapy (CPCRA 058 FIRST study): a long-term randomized trial. Lancet 2006; 368: 2125-2135.
75. Madruga JV, Cahn P, Grinsztejn B, Haubrich R, Lalezari J, Mills A, et al. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected patients in DUET-1: 24-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2007; 370: 29-38.
76. Lazzarin A, Campbell T, Clotet B, Johnson M, Katlama C, Moll A, et al. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected patients in DUET-2: 24-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2007; 370: 39-48.
77. Katlama C, Haubrich R, Lalezari J, Lazzarin A, Madruga JV, Molina JM, et al. Efficacy and safety of etravirine in treatment-experienced, HIV-1 patients: pooled 48 week analysis of two randomized, controlled trials. AIDS 2009; 23: 2289-2300.
78. Productinformatie efavirenz (Stocrin®). Via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR's.
79. Productinformatie nevirapine (Viramune®). Via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR's.
80. Lalezari JP, Henry K, O'Hearn M, Montaner JS, Piliero PJ, Trottier B, et al. Enfuvirtide, an HIV-1 fusion inhibitor, for drug-resistant HIV infection in North and South America. N Engl J Med 2003; 348: 2175-2185.
81. Lazzarin A, Clotet B, Cooper D, Reynes J, Arastéh K, Nelson M, et al. Efficacy of enfuvirtide in patients infected with drug-resistant HIV-1 in Europe and Australia. N Engl J Med 2003; 348: 2186-2195.
82. Productinformatie enfuvirtide (Fuzeon®). Via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR's.
83. Gulick RM, Lalezari J, Goodrich J, Clumeck N, DeJesus E, Horban A, et al. Maraviroc for previously treated patients with R5 HIV-1 infection. N Engl J Med 2008; 359: 1429-1441.
84. Saag M, Goodrich J, Fätkenheuer G, Clotet B, Clumeck N, Sullivan J, et al. A double-blind, placebo-controlled trial of maraviroc in treatment-experienced patients infected with non-R5 HIV-1. J Infect Dis 2009; 199: 1638-1647.
85. Soodalter J, Sousa M, Boffito M. Drug-drug interactions involving new antiretroviral drugs and drug classes. Curr Opin Infect Dis 2009; 22: 18-27.
86. Dickinson L, Khoo S, Back D. Pharmacokinetics and drug-drug interactions of antiretrovirals: An update. Antiviral Res 2010; 85: 176-189.
87. Productinformatie maraviroc (Celsentri®). Via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR's.
88. Lennox JL, DeJesus E, Lazzarin A, Pollard RB, Madruga JV, Berger DS, et al; STARTMRK investigators. Safety and efficacy of raltegravir-based versus efavirenz-based combination therapy in treatment-naive patients with HIV-1 infection: a multicentre, double-blind randomised controlled trial. Lancet 2009; 374: 796-806.
89. Steigbigel RT, Cooper DA, Kumar PN, Eron JE, Schechter M, Markowitz M, et al. Raltegravir with optimized background therapy for resistant HIV-1 infection. N Engl J Med 2008; 359: 339-354.
90. De Castro N, Braun J, Charreau I, Pialoux G, Cotte L, Katlama C, et al. Switch from enfuvirtide to raltegravir in virologically suppressed multidrug-resistant HIV-1-infected patients: a randomized open-label trial. Clin Infect Dis. 2009; 49: 1259-1267.
91. Productinformatie raltegravir (Isentress®). Via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR's.
92. Pogány K, van Valkengoed IG, Prins JM, Nieuwkerk PT, van der Ende I, Kauffmann RH, et al. Effects of Active Treatment Discontinuation in Patients With a CD4+ T-Cell Nadir Greater Than 350 Cells/mm3: 48-Week Treatment Interruption in Early Starters Netherlands Study (TRIESTAN). J Acquir Immune Defic Syndr 2007; 44: 395-400.
93. Burger DM, Agtmael M van. De waarde van therapeutic drug monitoring bij antiretrovirale therapie. Tijdschrift voor Infectieziekten 2006; 1: 135-140.
94. RIVM. Richtlijn Prikaccidenten. Via: http://www.rivm.nl/cib/binaries/Landelijke%20Richtlijn%20Prikaccidenten%20nieuw_tcm92-37931.pdf.
95. CBO. Richtlijn antiretrovirale behandeling. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications, 2006.
96. Landovitz RJ, Currier JS. Clinical practice. Postexposure prophylaxis for HIV infection. N Engl J Med 2009; 361: 1768-1775.
Is een link niet langer toegankelijk (inactief) en wilt u deze informatie, neem dan contact op via: info@ge-bu.nl
