De behandeling van gegeneraliseerde angststoornis bij volwassenen

Definitie. Angst is een gevoel dat ontstaat bij dreigend gevaar, in een situatie die als bedreigend wordt ervaren, of als een persoon anticipeert op dreiging in de toekomst. Als dat gevoel overmatig of buiten proportie is, en als dit bijvoorbeeld leidt tot vermijdingsgedrag, of sociale of beroepsmatige problemen, wordt gesproken van een angststoornis.3 4 Angstklachten, ofwel klachten waarbij ’normale’ angst een rol speelt en die kunnen overgaan in een angststoornis,1 blijven in dit artikel buiten beschouwing.
In de vijfde versie van de ’Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders’ (DSM) van de ’American Psychiatric Association’ (APA) worden verschillende angststoornissen beschreven.4 De stoornissen verschillen onderling wat betreft de factoren die angst uitlokken, zoals een bepaalde situatie of een object. Een gegeneraliseerde angststoornis wordt in de DSM-5 gedefinieerd als buitensporige angst en bezorgdheid die gedurende minstens zes maanden vaker wel dan niet aanwezig zijn en betrekking hebben op bepaalde gebeurtenissen of activiteiten, zoals de prestaties op het werk of op school (uitgebreide beschrijving, zie kader hieronder).4 Deze definitie komt overeen met die in de vierde versie van dit handboek, de DSM-IV.

Classificatiecriteria gegeneraliseerde angststoornis volgens de DSM-5.⁴ | terug naar boven |
A. Buitensporige angst en bezorgdheid die gedurende minstens zes maanden vaker wel dan niet aanwezig zijn en betrekking hebben op bepaalde gebeurtenissen of activiteiten (bv. prestaties op het werk of school).
B. De betrokkene vindt het moeilijk om de bezorgdheid onder controle te houden.
C. De angst en bezorgdheid gaan gepaard met drie (of meer) van de volgende zes symptomen (waarbij minstens enkele symptomen de afgelopen zes maanden op meer dagen wel dan niet aanwezig zijn geweest): (1) rusteloosheid of een gespannen gevoel, (2) snel vermoeid raken, (3) concentratieproblemen, (4) prikkelbaarheid, (5) spierspanning, of (6) een slaapstoornis (moeite met in- of doorslapen, of een onrustige slaap met het gevoel niet uitgerust te zijn).
D. De angst, de bezorgdheid of de lichamelijke klachten veroorzaken klinisch significante lijdensdruk of beperkingen in het sociale of beroepsmatige functioneren of het functioneren op andere belangrijke gebieden.
E. De stoornis kan niet worden toegeschreven aan de effecten van een middel (bv. een geneesmiddel) of een somatische aandoening.
F. De stoornis kan niet worden verklaard door een andere psychische stoornis.

Pathofysiologie, klinisch beeld, diagnose en beloop. De oorzaak van angststoornissen is onbekend. Er is beperkt bewijs dat deze mogelijk is gelegen in genetische, sociale en neurobiologische factoren.1 Er is echter geen beeldvormende techniek of biologische test waarmee angststoornissen kunnen worden gediagnosticeerd. In de praktijk kan een patiënt met een gegeneraliseerde angststoornis zich presenteren met aspecifieke klachten die in wisselende mate kunnen voorkomen, zoals prikkelbaarheid of lusteloosheid, en somatische klachten, zoals duizeligheid en hartkloppingen.1
Een gegeneraliseerde angststoornis gaat vaak samen met andere psychische stoornissen, zoals andere angststoornissen of een depressieve stoornis, en deze zijn lastig van elkaar te onderscheiden.5 Moeilijkheden kunnen bij de differentiaaldiagnose ontstaan door overeenkomsten in de diagnostische criteria. In de DSM-5 behoren slaapstoornissen, psychomotorische agitatie en rusteloosheid, vermoeidheid of verlies van energie, en concentratieproblemen, evenals bij de gegeneraliseerde angststoornis, tot de symptomen die kunnen wijzen op een depressieve stoornis (Gebu 2002; 36: 51-59). Deze overeenkomsten komen ook terug in twee belangrijke beoordelingsschalen waarmee het beloop kan worden gevolgd, de ’Hamilton Anxiety Rating Scale’ (Hamilton-angstschaal (HAM-A), zie kader pag. 85, rechterkolom) en de ’Hamilton Depression Rating Scale’ (Hamilton-depressieschaal (HAM-D)). In beide vragenlijsten komen vragen voor die betrekking hebben op angstige gevoelens of een depressieve stemming, slaapstoornissen, rusteloosheid, lichamelijke klachten en seksuele belangstelling.6 7 Mogelijk draagt deze verwantschap bij aan de aanzienlijke mate van comorbiditeit.8 De vraag rijst dan ook hoe valide het construct gegeneraliseerde angststoornis is. In de Standaard ’Angst’ van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) wordt de vierdimensionale klachtenlijst (4DKL) als hulpmiddel voor de praktijk genoemd om psychosociale klachten te onderscheiden.1 9
Er is weinig bekend over het beloop van gegeneraliseerde angststoornissen. Aangenomen wordt dat de stoornis vaak chronisch is en een wisselend beloop heeft waarbij klachten kunnen afnemen en verergeren.1 3 Voor een gedetailleerde beschrijving van het klinische beeld en de diagnose wordt verwezen naar de NHG-Standaard ’Angst’,1 de Multidisciplinaire Richtlijn Angststoornissen,2 de DSM-54 en naar de website van het Trimbos Instituut 10.
Epidemiologie. In het ’NEtherlands MEntal health Survey and Incidence Study’ (NEMESIS)-2-onderzoek, een cohortonderzoek waarin gedurende drie jaar 5.303 personen (55% vrouw, 26,3% 55-64 jr.) afkomstig uit de algemene populatie twee maal werden geïnterviewd, bleek dat de incidentie van angststoornissen in 2011 12,5 per 1.000 mannen en 29,6 per 1.000 vrouwen bedroeg. De prevalentie werd geschat op respectievelijk 77 en 124 per 1.000 voor mannen en vrouwen. De prevalentie van gegeneraliseerde angststoornis in 2011 was respectievelijk 14,1 en 21,6 per 1.000 mannen en vrouwen.11 12 Deze resultaten komen overeen met die van het in opzet gelijksoortige NEMESIS-1-onderzoek uit 1997.13 In de huisartsenpraktijk vallen deze cijfers lager uit. Volgens de gegevens van het Landelijk Informatienetwerk Huisartsenzorg (LINH) was de incidentie van angststoornissen in 2011 2,1 en 4,0 per 1.000 mannen en vrouwen, en de prevalentie 4,4 en 9,4 per 1.000 mannen en vrouwen.14 Een mogelijke verklaring voor dat verschil is dat niet iedereen met klachten zich bij de huisarts meldt of een behandeling noodzakelijk vindt.

Geschiedenis van de DSM en de diagnostiek van psychische aandoeningen. | terug naar boven |
De DSM werd aanvankelijk ontwikkeld als classificatie-instrument ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek, in het bijzonder het geneesmiddelenonderzoek. Dit handboek heeft uniformiteit aangebracht en maakte overeenstemming tussen wetenschappers en behandelaren mogelijk. Bij de diverse herzieningen van dit handboek zijn aandoeningen toegevoegd, soms geschrapt, en diagnostische criteria verruimd. De DSM-I uit 1952 bevatte ongeveer 100 aandoeningen. Het aantal aandoeningen is inmiddels toegenomen tot ongeveer 300 in de DSM-5.15-18 Ongeveer 70% van de werkgroepleden van de DSM-5 had banden met een fabrikant van psychofarmaca.19-21 In Gebu 2014; 48: 9 werd aangegeven dat belangenverstrengeling bij richtlijnmakers kan leiden tot overdiagnostiek en medicalisering door het verlagen van diagnostische criteria en het creëren van voorstadia (pre-aandoeningen).
De diagnose van psychische stoornissen, zoals een gegeneraliseerde angststoornis, is een subjectieve beoordeling, eventueel ondersteund met de resultaten van vragenlijstonderzoek, die niet berust op beeldvormende diagnostiek of een laboratoriumbepaling naar een biologische merkstof (marker).17 Critici pleiten voor een wetenschappelijker vorm van diagnostiek.22 Eén van de voornaamste kritieken op het handboek is dat de grens tussen normaal (gezond) en mentale ziekte arbitrair is. Net als bij andere psychische aandoeningen, zoals ’Attention Deficit Hyperactivity Disorder’ (ADHD), spelen bij de diagnose van angststoornissen maatschappelijke opvattingen een grote rol (Gebu 2012; 46: 121-129).17 18 Ofschoon voor somatische aandoeningen geldt dat de grens tussen gezond en ziek ook arbitrair kan zijn, worden deze definities en afkappunten doorgaans beter en duidelijker onderbouwd met wetenschappelijk onderzoek.

Begrippenlijst. | terug naar boven |
Gestandaardiseerd verschil van het gemiddelde (Standard Mean Difference (SMD)). Deze maat wordt toegepast om de resultaten van onderzoeken met verschillende uitkomstmaten vergelijkbaar te maken als ze statistisch worden samengevat. Het geeft een indicatie van de effectgrootte (effect size (ES)). Een SMD van 0,2 duidt op een klein effect, 0,5 op een matig tot redelijk effect, en 0,8 of groter op een groot effect.23 Het SMD is een statistische maat die niets zegt over de klinische relevantie.24
Klinisch relevante uitkomst. Een uitkomst die behalve statistisch significant, ook merkbaar is voor de patiënt (Gebu 2014; 48: 71-78).
Number Needed to Treat (NNT). Het NNT geeft het aantal patiënten weer dat men moet behandelen om ten opzichte van de therapie waarmee men vergelijkt bij één patiënt een gunstige uitkomst te verkrijgen of een ongunstige te voorkomen.
Number Needed to Harm (NNH). Het NNH geeft het aantal patiënten weer dat men moet behandelen om ten opzichte van de therapie waarmee men vergelijkt bij één patiënt een ongunstige uitkomst (bv. bijwerking) te verkrijgen.
Publicatiebias. Selectieve publicatie van klinische onderzoeken en van uitkomsten binnen die onderzoeken die kan leiden tot vertekende schattingen van de werkzaamheid.

Niet-medicamenteuze behandeling. Bij de behandeling van het stadium voorafgaand aan een angststoornis (angstklachten) volstaat volgens de NHG-Standaard ’Angst’ een afwachtend beleid, dat bestaat uit patiëntenvoorlichting en regelmatige controles.1 De eerste stap van de behandeling van een angststoornis in die standaard bestaat daarnaast uit zelfhulp op basis van cognitieve gedragstherapie.1 Hieronder wordt verstaan een vorm van psychotherapie waarbij men zich richt op de verandering van de cognitieve processen die leiden tot angst en vermijdingsgedrag.

Onderzoek naar de werkzaamheid van niet-medicamenteuze behandeling. | terug naar boven |
In een systematisch literatuuroverzicht en meta-analyse die in 2007 in de Cochrane-bibliotheek verscheen, werd de werkzaamheid van verschillende gedragstherapieën, waaronder cognitieve gedragstherapie, vergeleken met een controlegroep van patiënten die op een wachtlijst stonden of die een standaardbehandeling (usual care) kregen.25 De primaire uitkomstmaat was de afname van de angstsymptomen. Deze uitkomstmaat werd op twee manieren gemeten, namelijk als behandelrespons (bv. scorevermindering ≥20% op de Hamilton-angstschaal), of als scorevermindering op diverse beoordelingsschalen. Op basis van acht gerandomiseerde niet-geblindeerde onderzoeken met 334 patiënten werd geconcludeerd dat significant meer patiënten in een gedragstherapiegroep een behandelrespons hadden (46 vs. 14%). Op basis van 12 onderzoeken met 330 patiënten bleek dat angstsymptomen significant waren afgenomen in de groep die met een gedragstherapie werd behandeld (Standard Mean Difference (SMD) -1,00 [95%BI= -1,24 ? -0,77], een groot effect). Er waren geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid op de lange termijn.25
Een adequate vergelijking tussen niet-medicamenteuze en medicamenteuze behandelingen is lastig, omdat blindering van niet-medicamenteuze behandelgroepen meestal niet mogelijk is. In een meta-analyse uit 2005 werden zes gerandomiseerde niet-geblindeerde onderzoeken ingesloten waarin cognitieve gedragstherapie werd vergeleken met medicamenteuze behandeling, voornamelijk met benzodiazepinen.26 De analyse gaf een statistisch significant effect in het voordeel van cognitieve gedragstherapie (ES 0,33, een gering effect), maar als de gegevens met het conservatievere ’random effects’-model werden geanalyseerd, was het resultaat statistisch niet-significant.26

Medicamenteuze behandeling. Het is niet precies duidelijk wanneer een medicamenteuze behandeling moet worden begonnen.5 In de richtlijnen wordt aangegeven dat deze keuze onder meer samenhangt met de wens of de hulpvraag van de patiënt, bijvoorbeeld als zij of hij geen zelfhulp wil, of bij onvoldoende effect van zelfhulp, wanneer er sprake is van ernstig lijden, of in het geval van een beperking van het sociaal functioneren.1 2
Van oudsher werden voornamelijk de benzodiazepinen toegepast bij de behandeling van angststoornissen (Gebu 1990; 24: 1-6). Inmiddels is van een groot aantal middelen de werkzaamheid onderzocht, waaronder ook de antipsychotica. In dit artikel worden alleen de geregistreerde middelen besproken, namelijk de antidepressiva, het anti-epilepticum pregabaline, de benzodiazepinen en buspiron. De bespreking van de werkzaamheid blijft beperkt tot (meta-analysen van) gerandomiseerd dubbelblind onderzoek.

Beoordelingsschalen en vragenlijsten bij gegeneraliseerde angststoornis. | terug naar boven |
Clinical Global Impression-Improvement en -Severity (CGI-I, CGI-S). CGI-Improvement (CGI-I) is een zevenpuntsschaal die inzichtelijk kan maken in welke mate de aandoening van een patiënt is verbeterd of verslechterd volgens het oordeel van de arts, waarbij 1 staat voor sterke verbetering, en 7 voor sterke verslechtering. Met behulp van de CGI-Severity (CGI-S) kwantificeert de arts de ernst van een aandoening van 1 (normaal) tot 7 (extreem ziek) ten opzichte van zijn voorgaande ervaringen met de patiënt. 27
Hamilton Anxiety Rating Scale. De Hamilton-angstschaal is een vragenlijst om de ernst van angstsymptomen te meten. Het is geen diagnostisch instrument. De schaal bestaat uit 14 items met klachten en symptomen, zoals een angstige stemming, spanning, slapeloosheid en gastro-intestinale symptomen, waarbij per item een score van 0 aangeeft dat er geen klachten zijn en een score van vier dat ze zeer ernstig zijn. De som van deze items varieert van 0 tot 56 punten, waarbij een hogere score ernstiger klachten weergeeft. Er worden in de praktijk verschillende indelingen gebruikt voor de ernst van gegeneraliseerde angststoornis op basis van de Hamilton-angstscore. Voor deze indelingen bestaat echter geen wetenschappelijke onderbouwing of validatie. In geneesmiddelenonderzoek worden doorgaans patiënten ingesloten, die behalve een diagnose volgens de DSM-criteria hebben en bij wie sprake is van een significante lijdensdruk, ook een uitgangsscore van ten minste 18 punten op deze schaal hebben. De gemiddelde uitgangswaarden van patiënten in deze onderzoeken zijn vaak hoger, ongeveer 20 tot 25 punten.
De vragenlijst werd in 1959, voordat de DSM-III was opgesteld, ontwikkeld voor patiënten met (angst)neurose. De diagnostische concepten zijn inmiddels veranderd en neurose wordt niet meer in de DSM genoemd.16 Het valt te betwijfelen of het instrument ook valide is voor het gebruik bij patiënten die zijn gediagnosticeerd volgens andere criteria dan die voor angstneurose.28-30 Er bestaat geen consensus over welke scorevermindering op deze angstschaal een klinisch relevante verbetering inhoudt of wanneer over remissie kan worden gesproken. Voor de gelijknamige schaal voor depressie wordt een afname van drie punten of meer ten opzichte van de uitgangsscore gebruikt als maat voor een klinisch relevant effect.31
Vierdimensionale klachtenlijst (4DKL). 4DKL is een vragenlijst die bestaat uit vijftig vragen verdeeld over vier domeinen. De vragen hebben betrekking op de toestand van de patiënt in de afgelopen week. Elke vraag levert nul (geen klachten), één (klacht soms aanwezig) of twee punten (klacht regelmatig of vaker aanwezig) op. Het domein psychische spanningsklachten omvat 16 vragen (0-32 pt.: 0-10 pt. normale spanningen, 11-20 pt. matig verhoogde spanningen, en 21-32 ernstige spanningen), het domein depressie zes vragen (0-12: 0-2 pt. waarschijnlijk geen depressieve stoornis, 3-5 pt. mogelijke depressieve stoornis, en 6-12 pt. grote kans op een depressieve stoornis), het domein angst 12 vragen (0-24 pt.:0-7 pt. waarschijnlijk geen angststoornis, 8-12 pt. mogelijke angststoornis, en 13-24 pt. grote kans op een angststoornis), en het domein somatisatie 16 vragen (0-32 pt.: 0-10 pt. normale lichamelijke spanningklachten, 11-20 pt. mogelijke somatisatie, en 21-32 grote kans op somatisatie). De lijst kan behulpzaam zijn bij het in kaart brengen van psychosociale klachten en bij het vaststellen of nadere diagnostiek is aangewezen.9 32

Middelen en indicaties. Voor de behandeling van een gegeneraliseerde angststoornis bij volwassenen zijn geregistreerd de selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI’s) escitalopram en paroxetine, 33 34 en uit de groep van overige antidepressiva duloxetine en venlafaxine.35 36
Farmacologie. Antidepressiva zijn middelen waarvan wordt verondersteld dat zij op het niveau van de receptoren en neurotransmitters, voornamelijk serotonine en noradrenaline, diverse effecten hebben. De relatie tussen deze effecten op het niveau van de receptor en van neurotransmissie met de klinische symptomen is niet opgehelderd.37 38
Werkzaamheid. In 2003 werd een meta-analyse en literatuuroverzicht naar de werkzaamheid van antidepressiva bij de behandeling van gegeneraliseerde angststoornis gepubliceerd in de Cochrane-bibliotheek.39 Alleen onderzoeken met patiënten die een diagnose hadden volgens de criteria van de DSM-III of -IV zonder andere angststoornis, stemmingsstoornis of psychotische stoornis werden ingesloten, ongeacht de voorgeschiedenis en voorgaande behandelingen. Er was sprake van een respons (primair eindpunt) als de symptomen waren verdwenen en de diagnose niet meer kon worden gesteld, of als patiënten een score van 1 of 2 hadden op de ’Clinical Global Impression Scale-Improvement’ (CGI-I, zie kader pag. 85, rechterkolom) hetgeen overeenkomt met een sterke of zeer sterke verbetering van de klachten. Vier onderzoeken met 1.056 patiënten voldeden aan de insluitcriteria. Drie onderzoeken duurden acht weken, één onderzoek duurde 28 weken. De resultaten toonden dat antidepressiva werkzamer waren dan placebo (relatief risico RR op geen respons 0,70 [95%BI=0,60-0,82], Number Needed to Treat (NNT) 5,5). Als de middelen afzonderlijk werden geanalyseerd, bleek dat imipramine (off label) (1 ond., 113 pat., RR op geen respons 0,67 [0,50-0,91], NNT 4), venlafaxine (2 ond., 558 pat., RR op geen respons 0,68 [0,46-0,99], NNT 5) en paroxetine (1 ond., 324 pat., RR op geen respons 0,72 [0,56-0,92], NNT 6,7) significant werkzamer waren dan placebo. De middelen zijn onderling niet vergeleken.39 Voorts werd in de afzonderlijke onderzoeken de Hamilton-angstschaal gebruikt om het effect op de symptomen te meten. Kortdurende behandeling met een antidepressivum gaf een afname op deze schaal die ongeveer twee tot vier punten groter was dan met placebo.40-43 Of dit verschil in scorevermindering op deze angstschaal klinisch relevant is, is onduidelijk.
In 2007 is een meta-analyse gepubliceerd waarin de werkzaamheid van verschillende medicamenteuze behandelingen, waaronder antidepressiva, in kaart is gebracht.44 De auteurs zochten in de wetenschappelijke literatuur tussen 1987 en 2003 naar onderzoeken. In totaal vonden zij 19 kortdurende onderzoeken (4-24 wk.) met volwassenen, ongeacht hun voorgaande behandeling, waarvan het grootste deel was uitgevoerd met antidepressiva (escitalopram (3 ond., 2 niet-gepubliceerd), paroxetine (2 ond.) en venlafaxine (5 ond.)) en waarvan twee onderzoeken ook in de hierboven beschreven meta-analyse39 waren ingesloten. In de meta-analyse ontbreken gegevens over eventuele (psychiatrische) comorbiditeit. Als in een onderzoek verschillende doseringen werden gebruikt, dan werden alleen de resultaten van de groep waarin het grootste effect werd gevonden in de analyse meegenomen, een ongebruikelijke methode die tot overschatting van het effect kan hebben geleid. In de afzonderlijke onderzoeken was de voornaamste uitkomstmaat de afname van de symptoomernst gemeten met de Hamilton-angstschaal. De onderzoekers drukten de werkzaamheid uit als effectgrootte (ES, zie begrippenlijst). Venlafaxine (ES 0,42) en SSRI’s (ES 0,36) waren significant werkzamer dan placebo, met een klein tot matig effect.44 Ook ditmaal bedroegen de verschillen in de gemiddelde scorevermindering op de Hamilton-angstschaal tussen antidepressiva en placebo in de afzonderlijke onderzoeken enkele punten.44
Nadien zijn diverse onderzoeken gepubliceerd waarin de werkzaamheid van antidepressiva, soms ook off-labeltoepassing, onderling of in vergelijking met placebo is onderzocht.45-57 In deze onderzoeken werd doorgaans primair de afname van de ernst van de symptomen onderzocht, gemeten als gemiddelde afname van de score op de Hamilton-angstschaal. Het waren met name kortdurende onderzoeken die meestal zes tot tien weken duurden. De resultaten van deze onderzoeken toonden dat een SSRI of een ander middel een significant grotere afname gaf van de score op de Hamilton-angstschaal dan placebo. Onderling is de werkzaamheid niet altijd getoetst, maar over het algemeen hebben ze een vergelijkbare werkzaamheid. Het gemiddelde verschil in afname van de angstscore tussen antidepressiva en placebo was vaak ongeveer twee tot vier punten. De klinische relevantie van dit verschil is niet duidelijk. Opgemerkt dient te worden dat vaak sprake was van een aanzienlijke placeborespons, namelijk een afname op de Hamilton-angstschaal van ongeveer tien punten ten opzichte van de uitgangswaarden in de placebogroepen. De meeste onderzoeken waren zo opgezet dat het was toegestaan om de dosering van het antidepressivum aan te passen op basis van het klinische effect. Voorts werd in een aantal onderzoeken gebruik gemaakt van verrijkingsfasen waarin patiënten met een te grote placeborespons werden uitgesloten. De resultaten werden nogal eens geanalyseerd volgens de ’Last Observation Carried Forward’ (LOCF)-methode, hetgeen niet de meest geschikte methode is als er veel uitvallers zijn. Al deze methodologische beperkingen kunnen de uitkomsten 45-57 gunstiger hebben doen uitvallen dan ze in werkelijkheid waren.
In drie onderzoeken met in totaal 1.342 patiënten zonder comorbide depressieve stoornis is nagegaan of de werkzaamheid van een SSRI (paroxetine, escitalopram) of duloxetine aanhoudt.58-60 Patiënten werden in een niet-geblindeerde fase (8-26 wk.) behandeld met één van deze middelen en als deze behandeling werkzaam was (bv. als de score op de Hamilton-angstschaal ten minste 10 pt. was afgenomen), werden zij gerandomiseerd naar een gecontinueerde behandeling of placebo gedurende zes maanden. Respectievelijk 13, 23 en 21% van de patiënten werd na deze fase uitgesloten vanwege onvoldoende werkzaamheid.58-60 In een meta-analyse werden de resultaten van deze onderzoeken samengevat.61 Het risico op terugval, gedefinieerd als een CGI-S-score groter dan vier punten, een Hamilton-angstscore groter dan 15 punten, of volgens het oordeel van de arts, was significant kleiner in de pregabalinegroep (odds ratio OR 0,20 [0,15-0,25]). De auteurs van deze meta-analyse schrijven dit resultaat onder meer toe aan de verrijkingsfase waarin alleen patiënten met een behandelrespons werden ingesloten.61 Nadien is een in opzet gelijksoortig onderzoek met venlafaxine gepubliceerd.62 268 patiënten werden ingesloten in de niet-geblindeerde onderzoeksfase waarin de optimale dosering van venlafaxine werd bereikt. 136 patiënten (50,7%) werden vervolgens gerandomiseerd naar een gecontinueerde behandeling of placebo. Na zes maanden was het terugvalpercentage significant hoger in de placebogroep (53,7 vs. 9,8%), een resultaat dat mogelijk te gunstig uitviel vanwege de verrijkingsfase van het onderzoek.62

Bijwerkingen. SSRI’s kunnen vooral in het begin van de behandeling aanleiding geven tot maag-darmstoornissen, hoofdpijn, anorexie, agitatie en slapeloosheid.38 In Gebu 2010; 44: 3-4 werden de resultaten van een meta-analyse van 372 onderzoeken met in totaal 99.231 patiënten besproken waaruit bleek dat het gebruik van SSRI’s, toegepast bij verschillende indicaties, maar met name bij onderzoek naar depressie (46%), het risico op suïcidaal gedrag en suïcidale gedachten verhoogde. De resultaten waren alleen statistisch significant voor suïcidaal gedrag bij patiënten jonger dan 25 jaar (OR 2,30 (1,04-5,09)). Bij patiënten van 25 tot 65 jaar of 65 jaar en ouder was het risico op suïcidaal gedrag en suïcidale gedachten verlaagd. Andere bijwerkingen van SSRI’s zijn gynaecomastie (Gebu 2006; 40: 106-107), seksuele functiestoornissen (Gebu 2007; 41: 131-132 en Gebu 2013; 47: 99-105), en gewichtstoename (Gebu 2012; 46: 61-66). SSRI’s kunnen voorts het valrisico bij ouderen vergroten (Gebu 2003; 37: 77-81). Escitalopram is geassocieerd met een dosisafhankelijke verlenging van het QT-interval, hetgeen heeft geleid tot een verlaging van de maximaal toegestane dosering (Gebu 2014; 48: 27-33). Duloxetine geeft bij meer dan 10% van de patiënten aanleiding tot hoofdpijn, slaperigheid, misselijkheid en een droge mond.35 De frequentst voorkomende bijwerkingen van venlafaxine (≥10%) zijn duizeligheid, hoofdpijn, droge mond, misselijkheid en zweten.38 Het gecombineerde gebruik van deze antidepressiva, en met name als meerdere serotonerg werkende middelen worden gecombineerd, kan leiden tot een serotoninesyndroom (Gebu 2003; 37: 82-85).
Contra-indicaties en interacties. In de productinformaties van de SSRI’s worden waarschuwingen gegeven over het gebruik bij patiënten met suïcidale gedachten vanwege een mogelijk verhoogd risico op suïcidepogingen (zie paragraaf bijwerkingen). Bij patiënten met diabetes mellitus is het risico op hypoglykemie verhoogd als een SSRI wordt gebruikt. Extra controle van de bloedglucoseconcentratie of aanpassing van de dosering kan nodig zijn (Gebu 2010; 44: 67-68).
In combinatie met NSAID’s bij patiënten met risicofactoren kunnen maag-darmbloedingen voorkomen (Gebu 2000; 34: 24-25). Het risico op verlenging van het QT-interval is verhoogd als escitalopram wordt toegepast in combinatie met andere middelen die het QT-interval kunnen verlengen of bij patiënten met een aangeboren verlengd QT-interval (Gebu 2014; 48: 27-33). Paroxetine remt CYP2D6 en via dit enzym kan het bijvoorbeeld de omzetting van tamoxifen naar de actieve metaboliet verminderen, met een verminderde werkzaamheid tot gevolg (Gebu 2010; 44: 45-46). Het kan de plasmaconcentratie van substraten van CYP2D6 (bv. metoprolol) verhogen met mogelijk bijwerkingen als gevolg. Voorts kunnen combinaties van serotonerg werkende middelen leiden tot een serotoninesyndroom (Gebu 2003; 37: 82-85).38
Zwangerschap en borstvoeding. Ofschoon er regelmatig nieuwe observationele onderzoeken met uiteenlopende conclusies worden gepubliceerd over het risico op aangeboren afwijkingen bij het gebruik van antidepressiva tijdens de zwangerschap, wordt vooralsnog aangenomen dat van antidepressiva niet is bewezen dat ze veilig kunnen worden gebruikt tijdens de zwangerschap of tijdens het geven van borstvoeding (Gebu 2007; 41: 59-67).38 63

Middelen en indicaties. Pregabaline is geregistreerd voor de behandeling van gegeneraliseerde angststoornis.64 Het middel werd eerder in de handel gebracht voor de adjuvante behandeling van partiële epileptische aanvallen en de behandeling van neuropathische pijn (Gebu 2004; 38: 96 en Gebu 2007; 41: 83-92).
Farmacologie. Pregabaline is een gamma-amino-boterzuur (GABA)-analoog dat door beïnvloeding van de spanningsafhankelijke calciumkanalen de prikkelbaarheid van zenuwen kan verminderen. Hoe dit werkingsmechanisme zich verhoudt tot de klinische symptomen bij gegeneraliseerde angststoornis is niet bekend.37 38

Werkzaamheid. In 2011 is een meta-analyse van zeven onderzoeken gepubliceerd waarin de werkzaamheid van pregabaline bij volwassenen met een gegeneraliseerde angststoornis werd onderzocht ongeacht de voorgaande behandeling.65 De onderzoeksduur varieerde van vier tot acht weken. Het aantal patiënten bedroeg 271 in het kleinste en 454 in het grootste onderzoek (tot. 2.413 pat.). Primair werd het effect op de Hamilton-angstschaal onderzocht. Voor de analyse werden alleen de gegevens van patiënten gebruikt die de hoogste dosering kregen (1.352 pat.). De resultaten toonden dat de effectgrootte 0,36 (0,27-0,47) was, hetgeen er op duidt dat pregabaline gering tot matig werkzamer was dan placebo ten aanzien van het verminderen van de klachten. In de afzonderlijke onderzoeken werd het behandeleffect uitgedrukt als afname van de score op de Hamilton-angstschaal. Een behandeling met pregabaline leidde tot een afname van de uitgangsscore van minimaal 11,8 tot maximaal 14,5 punten, bij het gebruik van placebo was dit 8,4 tot 11,7 punten. Men kan zich afvragen of een grotere scorevermindering van ongeveer drie punten klinisch relevant is. Voorts wordt door de auteur opgemerkt dat er een aanzienlijk placebo-effect is waar te nemen in de afzonderlijke onderzoeken. Het alleen analyseren van de uitkomsten van patiënten die de hoogste dosering kregen, zal waarschijnlijk het behandeleffect hebben overschat.65
Eén onderzoek werd in bovenstaande meta-analyse uitgesloten vanwege een onvoldoende gedetailleerde rapportage.66 In dit onderzoek werden 624 patiënten in een verrijkingsfase van acht weken ingesloten, waarin zij op niet-geblindeerde wijze pregabaline kregen. Bij 339 patiënten (54%) was pregabaline werkzaam (≥50% afname op Hamilton-angstschaal) zonder bijwerkingen en zij werden in de dubbelblinde onderzoeksfase ingesloten. Primair werd terugval (Hamilton-angstscore >20 pt., verergering van klachten volgens de CGI-I, of verergering van de klachten volgens oordeel arts) onderzocht. Na 24 weken was er sprake van een aanzienlijke terugval in beide groepen, maar deze was significant lager in de pregabaline- dan in de placebogroep (42,3 vs. 65,3%).66
In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek uit 2012 werd pregabaline vergeleken met placebo bij patiënten bij wie een behandeling met een antidepressivum onvoldoende of niet werkzaam was.67 744 patiënten werden eerst op niet-geblindeerde wijze behandeld met escitalopram, paroxetine of venlafaxine, waarbij de optimale dosis werd vastgesteld. 356 patiënten (gem. 44 jr.) bij wie de behandeling onvoldoende werkzaam was (<50% verbetering op Hamilton-angstscore, totale score ≥16 pt.) kregen aanvullend een behandeling met pregabaline of placebo. De Hamilton-angstscore was na acht weken significant meer afgenomen in de pregabaline- dan in de placebogroep (7,6 vs. 6,4 pt., verschil 1,2 pt.).67 Het valt te betwijfelen of dit verschil klinisch relevant is. Bovendien kan het insluiten van patiënten met een onvolledige respons hebben geleid tot overschatting van het effect van pregabaline.
Bijwerkingen. In 2012 verscheen een meta-analyse van placebogecontroleerde onderzoeken waarin de bijwerkingen van pregabaline bij verschillende aandoeningen zijn geanalyseerd.68 In totaal werden vier onderzoeken ingesloten waarin pregabaline werd toegepast bij patiënten met een gegeneraliseerde angststoornis, één onderzoek bij patiënten met een sociale angststoornis (tot. 1.405 pat., gem. 7 wk.), en 17 onderzoeken bij patiënten met epilepsie, fibromyalgie en neuropathische pijn. Bijwerkingen die in de vijf onderzoeken met angststoornissen waren genoemd, zijn duizeligheid (7,7%), coördinatiestoornis (0,7%), wazig zien (3,3%), somnolentie (10,2%), abnormale gedachten (3,5%), droge mond (5,4%), en obstipatie (3,4%).68 In de niet-geblindeerde fase van een hierboven beschreven onderzoek kwamen de bijwerkingen, somnolentie (31,9%), duizeligheid (29,3%), droge mond (16,8%), euforisch gevoel (16,7%), gewichtstoename 13,9%), hoofdpijn (13,5%), infectie en coördinatiestoornis (beide 12,3%), en abnormale gedachten (10,3%), vaker voor.62 Voorts wordt pregabaline in verband gebracht met cardiale bijwerkingen (Gebu 2014; 48: 54-55), en verslaving en misbruik.69
Contra-indicaties en interacties. In het geval van een verminderde nierfunctie dient te dosering te worden verlaagd om het risico op bijwerkingen te verminderen.38 Er zijn geen interacties met andere geneesmiddelen bekend.38
Zwangerschap en borstvoeding. Er zijn geen gegevens bekend over het gebruik van pregabaline tijdens de zwangerschap. Het is niet bekend of pregabaline overgaat in de moedermelk. Derhalve wordt het gebruik tijdens de zwangerschap en borstvoeding ontraden.38 63

Middelen en indicaties. Van de benzodiazepinen zijn alprazolam, bromazepam, chloordiazepoxide, clobazam, clorazepinezuur, diazepam, lorazepam, oxazepam, en prazepam geregistreerd voor de behandeling van pathologische angst en spanning, zoals een gegeneraliseerde angststoornis.38
Farmacologie. Benzodiazepinen versterken de centraal-depressieve werking van GABA door te binden aan de GABAA-receptor, maar de relatie met de klinische symptomen is onduidelijk.31 32
Werkzaamheid. In 2005 werd een meta-analyse van onderzoeken (1982-2002) gepubliceerd naar de werkzaamheid van medicamenteuze behandeling van patiënten met een gegeneraliseerde angststoornis, ongeacht de voorgeschiedenis.70 In de verslaglegging van de meta-analyse ontbreken gegevens over eventuele (psychiatrische) comorbiditeit. Er werden met name onderzoeken met de benzodiazepinen (alprazolam (6 ond.), diazepam (12 ond.) en lorazepam (6 ond.)) opgenomen. De onderzoeken met de benzodiazepinen waren kortdurend (gem. 5,3 wk.). Het waren met name kleine onderzoeken met patiëntenaantallen variërend van 21 in het kleinste tot 317 in het grootste onderzoek, waarin de werkzaamheid onder meer werd gemeten met de Hamilton-angstschaal. De grootste behandeleffecten werden gevonden in de onderzoeken met kleine patiëntenaantallen. Als de resultaten van de benzodiazepinen statistisch werden samengevat, bleek dat deze middelen significant werkzamer waren dan placebo wat betreft het verminderen van de angstsymptomen (ES 0,31), een klein tot matig effect. Van de afzonderlijke middelen waren de effectgrootten 0,33 voor alprazolam, 0,30 voor diazepam en 0,17 voor lorazepam. Onderling zijn de middelen niet vergeleken. De auteurs van de meta-analyse geven aan dat er mogelijk sprake was van publicatiebias, hetgeen inhoudt dat onderzoeken met een minder positief resultaat niet zijn gepubliceerd.70

In de eerder beschreven meta-analyse uit 2007 werden vier onderzoeken ingesloten waarin de werkzaamheid van een benzodiazepine (alprazolam (1 ond.), diazepam (1 ond.) en lorazepam (2 ond.)) werd onderzocht bij patiënten met een gegeneraliseerde angststoornis.39 In deze meta-analyse werden andere insluitcriteria gehanteerd dan de hierboven beschreven meta-analyse. De uitkomsten waren echter overeenkomstig. Ten opzichte van placebo werd een statistisch significant effect gevonden in het voordeel van de benzodiazepinen dat klein tot matig was (ES 0,38).39
Bijwerkingen. Benzodiazepinen worden in verband gebracht met sedatie (sufheid en slaperigheid), met name bij hoge doseringen. Slaperigheid overdag, spierzwakte, ataxie, hoofdpijn, duizeligheid, dubbelzien, afvlakking van het gevoel, een verminderde alertheid, verwardheid en vermoeidheid kunnen met name in het begin van de behandeling ontstaan en verdwijnen op den duur. Benzodiazepinen kunnen daarnaast het valrisico verhogen (Gebu 2003; 37: 77-81). Paradoxale reacties, zoals rusteloosheid en agitatie, komen voor bij ouderen.38 Op de lange termijn kan het gebruik leiden tot geheugenstoornissen (anterograde amnesie) en kunnen patiënten verslaafd worden. Ook kan er sprake zijn van afhankelijkheid na langdurig gebruik, waarbij het staken van het gebruik leidt tot onttrekkingssymptomen (Gebu 2005; 39: 73-79).
Contra-indicaties en interacties. Het gebruik van benzodiazepinen is gecontraïndiceerd bij overgevoeligheid of bij patiënten met myasthenie, een ernstige leverfunctiestoornis of ademhalingsinsufficiëntie, en een slaapapneusyndroom.38
Zwangerschap en borstvoeding. Als tijdens de zwangerschap een benzodiazepine moet worden gebruikt, dient de dosering zo laag mogelijk te zijn. Gebruik tijdens het derde trimester kan tot onthoudingsverschijnselen bij het pasgeboren kind leiden. Benzodiazepinen gaan over in de moedermelk en het gebruik tijdens borstvoeding wordt daarom ontraden.38 63

Middelen en indicaties. Buspiron is geregistreerd voor de kortdurende behandeling van angststoornissen.71
Farmacologie. Buspiron is een partiële serotonine (5HT)_1A-agonist, maar grijpt tevens aan op de noradrenerge, cholinerge en dopaminerge systemen. De relatie met de klinische symptomen is onduidelijk.37 38
Werkzaamheid. Eerder zijn twee meta-analysen beschreven waarin de werkzaamheid van buspiron bij gegeneraliseerde angststoornis is onderzocht.39 70 In de meta-analyse uit 2005 werden 12 onderzoeken met buspiron ingesloten (48-464 pat.).70 Het behandeleffect van buspiron dat in de afzonderlijke onderzoeken vaak werd geobjectiveerd met de Hamilton-angstschaal, uitgedrukt als ES was 0,30, een klein tot matig effect.70 In de meta-analyse uit 2007, waarin andere insluitcriteria werden gehanteerd, werden twee onderzoeken met buspiron ingesloten (4 en 8 wk., 244 en 365 pat.).70 De resultaten van deze meta-analyse toonden dat buspiron niet werkzamer was dan placebo.70
Bijwerkingen. Het frequentst (>10%) wordt buspiron in verband gebracht met duizeligheid, een licht gevoel in het hoofd, hoofdpijn, slaperigheid en sufheid.38
Contra-indicaties en interacties. Contra-indicaties van buspiron zijn overgevoeligheid, ernstige leverfunctiestoornis, epilepsie en intoxicatie met alcohol en andere sedativa. Middelen kunnen door beïnvloeding van CYP3A4 de plasmaconcentratie van buspiron verhogen of verlagen. Bij gelijktijdig gebruik van bijvoorbeeld de CYP3A4-remmers claritromycine of diltiazem kan de plasmaconcentratie worden verhoogd met een risico op bijwerkingen.38 Middelen die CYP3A4 induceren, kunnen de plasmaconcentratie van buspiron verlagen.
Zwangerschap en borstvoeding. Het gebruik van buspiron tijdens de zwangerschap wordt ontraden omdat er onvoldoende gegevens over de veiligheid hiervan beschikbaar zijn. Het is niet bekend of het middel overgaat in de moedermelk.38 63

Plaatsbepaling | terug naar boven |
Als angst buitensporig is en leidt tot sociale of beroepsmatige beperkingen wordt gesproken van een angststoornis. De gegeneraliseerde angststoornis heeft betrekking op bepaalde gebeurtenissen of activiteiten, zoals school- of werkprestaties. Een patiënt met deze angststoornis kan zich presenteren met aspecifieke psychische of somatische klachten, zoals prikkelbaarheid, lusteloosheid, duizeligheid of hartkloppingen. De diagnostiek blijft problematisch, onder meer vanwege de deels overeenkomstige symptomen met andere psychische stoornissen, hetgeen mogelijk een verklaring is voor de sterke mate van comorbiditeit. De diagnose berust voor het grootste deel op een subjectieve beoordeling die wordt aangevuld met de uitkomsten van vragenlijsten. Voorts is er in de psychiatrie geen scherpe grens aan te brengen tussen ’normaal’ en ziek.
In de praktijk wordt eerst een afwachtend beleid aanbevolen, waarbij patiëntenvoorlichting en frequente controlemomenten tussen arts en patiënt centraal staan. Vervolgens kan psychotherapie op basis van cognitieve gedragstherapie worden overwogen, waarvan de werkzaamheid mogelijk gelijkwaardig is aan die van farmacotherapie. Over deze vergelijking kan geen duidelijke uitspraak worden gedaan, omdat vanwege de onmogelijkheid van blindering de beoordeling van vergelijkend onderzoek lastig is. Als blijkt dat gedragstherapie niet voldoende werkzaam is, kan een medicamenteuze behandeling worden overwogen.
Sinds Gebu 1990; 24: 1-6 is een groot aantal gerandomiseerde onderzoeken en meta-analysen daarvan gepubliceerd. In deze onderzoeken werden patiënten ingesloten met een diagnose volgens de DSM-criteria en doorgaans ook met een score op de ’Hamilton Anxiety Rating Scale’ (Hamilton-angstschaal) van ten minste 18 punten (gem. vaak 20-25 pt.). Deze schaal, met een bereik van 0 tot 56 punten, waarbij een hogere score ernstiger klachten weergeeft, werd tevens het frequentst gebruikt om veranderingen in de symptoomernst te meten. De resultaten hiervan tonen dat antidepressiva, benzodiazepinen en het anti-epilepticum pregabaline een statistisch significant effect hebben op het verminderen van de symptomen van gegeneraliseerde angststoornis in vergelijking met placebo. De resultaten van buspiron zijn tegenstrijdig. Onderling verschillen de medicamenteuze behandelingen niet of nauwelijks in effect. Er moeten echter kanttekeningen bij deze uitkomsten worden geplaatst. In de eerste plaats is het verschil met placebo meestal klein en soms matig, namelijk enkele punten op de Hamilton-angstschaal, verschillen waarvan de klinische relevantie twijfelachtig is. Om tot die geringe verschillen te komen, werden vaak methodologische kunstgrepen toegepast, zoals niet-geblindeerde verrijkingsfasen en flexibele doseringen, waarvan het aannemelijk is dat ze hebben geleid tot een overschatting van het effect. Dat geldt met name voor onderzoek met pregabaline, zodat het twijfelachtig is of dit middel daadwerkelijk werkzamer is dan placebo.
Ook zijn deze middelen vaak niet onderzocht conform de aanbevelingen in richtlijnen, namelijk als een psychologische of cognitieve behandeling onvoldoende of geen effect heeft gehad. Het is niet bekend wat de effecten van een medicamenteuze behandeling op de lange termijn zijn, aangezien de meeste onderzoeken hooguit enkele weken duurden. Er dient rekening te worden gehouden met de bijwerkingen die soms ernstig kunnen zijn, zoals een verhoogd suïciderisico bij SSRI’s, of afhankelijkheid bij benzodiazepinen.
Het bovenstaande rechtvaardigt een afwachtend beleid ten aanzien van een medicamenteuze behandeling. Als een patiënt zich presenteert met klachten die wijzen op een gegeneraliseerde angststoornis, wordt eerst voorlichting gegeven over de angststoornis en worden vervolgafspraken gemaakt en kan zo nodig cognitieve gedragstherapie worden toegepast. Een medicamenteuze behandeling is pas aan de orde als genoemde maatregelen en gedragstherapie onvoldoende werkzaam zijn. Op basis van de werkzaamheid en bijwerkingen is het niet goed mogelijk om een afweging te maken welk middel het voorkeursmiddel is. In de praktijk dient de keuze tussen een antidepressivum en een benzodiazepine plaats te vinden in overleg met de patiënt op basis van onder meer de comedicatie, comorbiditeit en leeftijd. Patiënten moeten vervolgens worden geïnformeerd over de kans dat een behandeling aanslaat, over de onduidelijke klinische relevantie en over bijwerkingen van die behandeling. De patiënt dient alleen op basis van ’informed consent’ aan een dergelijke behandeling te beginnen. Het verdient aanbeveling om langdurig gebruik van geneesmiddelen bij een gegeneraliseerde angststoornis zo veel mogelijk te beperken.