De behandeling van angststoornissen bij volwassenen

Definitie. Angst is een gevoel dat ontstaat bij dreigend gevaar, in een situatie die als bedreigend wordt ervaren, of als een persoon anticipeert op dreiging in de toekomst. Als dat gevoel overmatig of buiten proporties is, als er sprake is van een significante lijdensdruk, en als dit bijvoorbeeld leidt tot vermijdingsgedrag of sociale of beroepsmatige problemen, spreekt men van een angststoornis. Hoe de ernst, het lijden en de problemen in de praktijk moeten worden ingeschat of worden geobjectiveerd, is niet altijd duidelijk. Klachten waarbij ’normale’ angst een rol speelt, angstklachten genoemd, kunnen aan een angststoornis voorafgaan. De stoornissen verschillen onderling wat betreft de factoren die angst uitlokken (Gebu 2014; 48: 83-90), zoals angst voor sociale interactie bij een sociale angststoornis, of angst voor een bepaalde situatie of een bepaald object (bv. hoogtes of vliegen) bij een specifieke fobie.2 6
Pathofysiologie, klinisch beeld, diagnose en beloop. In Gebu 2014; 48: 83-90 werd aangegeven dat de oorzaak van angststoornissen niet bekend is en dat deze mogelijk is gelegen in enerzijds sociale en anderzijds genetische en neurobiologische factoren.2 4 Angststoornissen gaan frequent samen met comorbiditeit, zoals depressie of een andere angststoornis. De symptomen, die op een subjectieve manier worden vastgesteld, en classificatiecriteria van angststoornissen vertonen sterke overeenkomsten met elkaar, hetgeen de diagnostiek bemoeilijkt. Voor de uitgebreide diagnostiek wordt verwezen naar de DSM-5,2 de NHG-Standaard ’Angst’,4 en naar de website van het Trimbos Instituut8. Hieronder worden de diagnostische criteria aangegeven van de belangrijkste in de DSM-IV en -5 gedefinieerde angststoornissen (in alfabetische volgorde).

Begrippenlijst. | terug naar boven |
Cognitieve gedragstherapie. Hieronder wordt verstaan een vorm van psychotherapie waarbij men zich richt op de verandering van denkpatronen en het gedrag, en waarbij opvattingen over het (probleem)gedrag een belangrijke rol spelen. In dit artikel gaat het om de denkpatronen die leiden tot angst en vermijdingsgedrag.
Gestandaardiseerde verschil van het gemiddelde (Standard Mean Difference (SMD)). Deze maat wordt toegepast om de resultaten van onderzoeken met verschillende uitkomstmaten vergelijkbaar te maken als ze statistisch worden samengevat. Het geeft een indicatie van de effectgrootte ofwel ’effect size’ (ES). Een SMD van 0,2 duidt op een klein effect, 0,5 op een matig tot redelijk effect, en 0,8 of groter op een groot effect. De waarde kan negatief zijn afhankelijk van de richting van het effect.7 Het SMD is een statistische maat die niet is gerelateerd aan de klinische relevantie.
Intention-to-treatanalyse. Dit betekent dat de uitkomsten worden geanalyseerd overeenkomstig de aan het begin van het onderzoek toegewezen behandeling. Bij een per-protocolanalyse worden alleen de gegevens meegenomen van patiënten die het onderzoeksprotocol volledig en goed hebben doorlopen. Dit leidt over het algemeen tot positievere resultaten en mogelijk tot een overschatting van het effect dat in de praktijk kan worden bereikt (Gebu 1999; 33: 71-77).
Klinische relevantie. Een uitkomst die behalve statistisch significant ook van belang en merkbaar is voor de patiënt (bv. van invloed op ziektebeloop) (Gebu 2014; 48: 71-78).
Number Needed to Harm. Het NNH geeft het aantal patiënten weer dat men moet behandelen om ten opzichte van de therapie waarmee men vergelijkt bij één patiënt een ongunstige uitkomst (bv. bijwerking) te verkrijgen.
Publicatiebias. Selectieve publicatie van klinische onderzoeken en van uitkomsten binnen die onderzoeken die kan leiden tot vertekende schattingen van de werkzaamheid.

Acute stressstoornis. Deze stoornis is het gevolg van de blootstelling aan een traumatische gebeurtenis. Er kan sprake zijn van intrusieve symptomen ofwel bij herhaling terugkomende onvrijwillige voorstellingen of gedachten (bv. pijnlijke herinneringen, dromen of flashbacks), een negatieve stemming, dissociatieve symptomen ofwel een verstoring van het bewustzijn, het geheugen of waarneming van de omgeving (bv. veranderd gevoel van realiteit (derealisatie)), vermijdingsgedrag, en andere symptomen, zoals verstoring van de slaap, prikkelbaarheid, een verhoogde staat van waakzaamheid (hypervigilantie), concentratieproblemen of overdreven schrikreacties.2 De stoornis vertoont aanvankelijk hetzelfde klinische beeld als de posttraumatische stressstoornis. Als de klachten langer dan één maand na de traumatische gebeurtenis aanhouden, een arbitrair criterium, wordt volgens de criteria van de DSM gesproken van een posttraumatische stressstoornis (zie hieronder).2
Obsessief-compulsieve stoornis. Kenmerkend voor deze stoornis is de aanwezigheid van aanhoudende dwanggedachten (obsessies, zoals angst voor besmetting) en rituelen of dwanghandelingen (compulsies, zoals overmatig handen wassen). De onvrijwillige obsessies en compulsies, die meestal tezamen voorkomen, zijn volgens de diagnostische criteria tijdrovend en veroorzaken angst, een klinisch significante lijdensdruk en aanzienlijke beperkingen in het sociale en/of beroepsmatige functioneren.2 Een obsessief-compulsieve stoornis ontstaat meestal bij kinderen en adolescenten, heeft een wisselend beloop wat betreft de ernst van de klachten en is chronisch van aard.2 9 10
Paniekstoornis. Bij een paniekstoornis is sprake van recidiverende en onverwachte paniekaanvallen. Deze angstaanvallen kunnen plotseling ontstaan en gepaard gaan met lichamelijke en cognitieve symptomen, zoals hartkloppingen, transpireren, trillen of beven, ademnood, derealisatie, depersonalisatie ofwel een gevoel van vervreemding van de eigen gedachten, emoties of het eigen lichaam, en de vrees om dood te gaan.2 Deze symptomen kunnen in wisselende mate voorkomen. De frequentie en ernst van de aanvallen lopen uiteen.2 11 12
In de DSM-IV werd de paniekstoornis beschreven met of zonder agorafobie. In de DSM-5 zijn deze begrippen gescheiden.1 2 Agorafobie is de angst om op een plaats of in een situatie te zijn van waaruit ontsnappen moeilijk kan zijn of waar geen hulp beschikbaar zou kunnen zijn in het geval men een paniekaanval of paniekachtige verschijnselen krijgt (bv. gebruik maken van openbaar vervoer, zich in een open ruimte bevinden, alleen buitenshuis zijn).2

Kritische beschouwing diagnose angststoornissen. | terug naar boven |
Evenals bij de gegeneraliseerde angststoornis (Gebu 2014; 48: 83-90) geldt voor de andere angststoornissen dat de diagnose berust op een subjectieve beoordeling die kan worden onderbouwd met de resultaten van vragenlijstonderzoek. Eveneens geldt dat de grens tussen ziek en gezond niet scherp is aangegeven. Voorbeelden daarvan zijn de posttraumatische stressstoornis, die in 1980 als stoornis in de DSM-III is opgenomen en waarvan critici aangeven dat het een normale respons is op een abnormale gebeurtenis,22 en de sociale angststoornis die door sommigen wordt beschouwd als overmatige maar niet-pathologische verlegenheid.23
 

Posttraumatische stressstoornis. De posttraumatische stressstoornis heeft hetzelfde klinische beeld als de acute stressstoornis, met als voornaamste kenmerk de ontwikkeling van symptomen, zoals pijnlijke herinneringen, flashbacks of onaangename dromen, na de blootstelling aan een traumatische gebeurtenis.2 Een posttraumatische stressstoornis kan op elke leeftijd voorkomen, blijft vaak lang bestaan en heeft een wisselend beloop.2 4 13-15
Sociale angststoornis. Een sociale angststoornis heeft als belangrijkste kenmerk angst voor situaties waarin men kritisch kan worden beoordeeld door anderen, zoals bij een ontmoeting, het voeren van een gesprek of het houden van een toespraak. De persoon is bang vernederd te worden of beschamend gedrag te vertonen en vermijdt deze situaties. De stoornis ontstaat meestal op de kinderleeftijd en kan tot op de volwassen leeftijd blijven bestaan.2 16 17
Specifieke fobie. Deze stoornis wordt gekenmerkt door angst die wordt uitgelokt door de aanwezigheid van of het anticiperen op een specifiek object (bv. spinnen of slangen) of een specifieke situatie (bv. vliegen of grote hoogte).2 Er is sprake van vermijdingsgedrag of de zogenoemde fobische stimulus wordt verdragen met hevige angst. Dit veroorzaakt aanzienlijk lijden. De stoornis ontstaat meestal na een traumatische gebeurtenis, vaak in de vroege kinderjaren, heeft een wisselend beloop en kan aanhouden tot op de volwassen leeftijd.2
Epidemiologie. Angststoornissen komen over het algemeen vaker voor bij vrouwen dan bij mannen. In het ’NEtherlands MEntal health Survey and Incidence Study’ (NEMESIS)-2-onderzoek werd de prevalentie van alle angststoornissen tezamen bij volwassenen tot 65 jaar geschat op respectievelijk 77 en 124 per 1.000 mannen en vrouwen (Gebu 2014; 48: 83-90).18 19 De prevalentie van paniekstoornis was 9,8 en 15,2 per 1.000 mannen en vrouwen in 2011, van sociale angststoornis 31 en 43,4 per 1.000 mannen en vrouwen, van specifieke fobie 34,6 en 65,3 per 1.000 mannen en vrouwen, en van agorafobie 2 en 5,4 per 1.000 mannen en vrouwen in dat jaar.18 19 In NEMESIS-2 ontbraken gegevens over de obsessief-compulsieve stoornis, maar uit de resultaten van het in opzet gelijksoortige NEMESIS-1-onderzoek uit 1997 bleek dat de prevalentie ongeveer 0,9% bedroeg.20 In Nederland zijn geen cijfers bekend over acute en posttraumatische stressstoornis.21

In de NHG-Standaard ’Angst’ staat een afwachtend beleid voorop bij de behandeling van angstklachten, het stadium voorafgaand aan een angststoornis. Dit beleid bestaat uit voorlichting en regelmatige controle-afspraken. Daarna kan cognitieve gedragstherapie worden overwogen (Gebu 2014; 48: 83-90). Er is een aantal meta-analysen gepubliceerd waarin het effect van verschillende psychologische interventies is onderzocht bij diverse angststoornissen en soms is vergeleken met een medicamenteuze behandeling (zie kader hieronder). De interpretatie van de uitkomsten van deze meta-analysen is lastig omdat de interventies niet geblindeerd kunnen worden toegepast (Gebu 2014; 48: 83-90), maar het beschikbare onderzoek kan wel een indruk geven over de te bereiken effecten.

Werkzaamheid van niet-medicamenteuze behandeling van angststoornissen. | terug naar boven |
In 2008 is een meta-analyse van gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd waarin de effecten van cognitieve gedragstherapieën zijn onderzocht bij patiënten met verschillende angststoornissen en werden vergeleken met ondersteunende therapieën of een placebo. In zes kleine onderzoeken (58-113 pat., paniekstoornis (4 ond.), acute stressstoornis en posttraumatische stressstoornis (beide 1 ond.)), die zowel in de eerste als tweede lijn plaatsvonden, werden de uitkomsten geanalyseerd volgens het ’intention to treat’-principe. Een cognitieve gedragstherapie was significant werkzamer dan een controlebehandeling, maar de effectgrootte (ES 0,33) was klein tot matig.24
Obsessief-compulsieve stoornis. In 2007 verscheen in de Cochrane-bibliotheek een meta-analyse waarin op basis van tien gerandomiseerde onderzoeken met 241 patiënten werd gevonden dat (cognitieve) gedragstherapie (vnl. door op dit gebied gespecialiseerde therapeuten of psychologen) de symptomen van de stoornis significant sterker deed afnemen dan een standaardtherapie (wachtlijst of geen behandeling) (gestandaardiseerde verschil van het gemiddelde (SMD) -1,24 [-1,61 ? -0,87]).25 De onderzoeken waren vaak van een matige methodologische kwaliteit (bv. ontbreken berekening steekproefgrootte en beschrijving randomisatie, analyse niet volgens het intention-to-treatprincipe).25
Paniekstoornis. In 2005 verscheen een meta-analyse van onderzoeken naar de werkzaamheid van niet-medicamenteuze en medicamenteuze behandeling van paniekstoornis met of zonder agorafobie.26 De resultaten van 32 onderzoeken tezamen toonden dat cognitieve gedragstherapie (vnl. blootstelling aan een stimulus die angst uitlokt, uitgevoerd door verschillende therapeuten in onder meer de eerste lijn en in gespecialiseerde klinieken) de angstsymptomen significant sterker verminderde dan geen behandeling (ES 0,87, een groot effect) of placebo (13 ond., ES 0,51, een matig tot redelijk effect). Op basis van 11 onderzoeken werd geconcludeerd dat er geen verschil in werkzaamheid is vergeleken met een medicamenteuze behandeling, voornamelijk met antidepressiva.26
In 2007 werd een systematisch literatuuroverzicht en meta-analyse naar de werkzaamheid van psychotherapie (vnl. cognitieve gedragstherapie) al dan niet in combinatie met antidepressiva ter behandeling van paniekstoornis gepubliceerd in de Cochrane-bibliotheek.27 Primair werd het responspercentage onderzocht. Een respons werd gedefinieerd als een score van 1 of 2 (erg sterk of sterke verbetering) op de ’Clinical Global Impression-Improvement’ (CGI-I, zie kader), of een afname van ten minste 40% op de ’Panic Disorder Severity Scale’ (PDSS, zie kader hiernaast). Als de resultaten van 11 onderzoeken (696 pat., één ond. in eerste lijn) werden samengevat, bleek dat psychotherapie gecombineerd met een antidepressivum een statistisch significant grotere kans gaf op een respons dan alleen een behandeling met een antidepressivum (relatief risico RR 1,24 [95%BI=1,02-1,51]) of alleen met psychotherapie (RR 1,17 [1,05-1,31]). Uitval vanwege bijwerkingen kwam vaker voor in de groep die een gecombineerde behandeling kreeg (Number Needed to Harm NNH 26). De auteurs maakten aannemelijk dat er sprake was van publicatiebias. Voorts gaven zij aan dat er geen algemeen geaccepteerde beoordelingsschaal is waarmee de ernst van een paniekstoornis kan worden gekwantificeerd en het beloop kan worden gevolgd, dat in de afzonderlijke onderzoeken verschillende schalen werden gebruikt, en dat daardoor de onderlinge vergelijkbaarheid van de onderzoeken in het geding is.27
In een meta-analyse en literatuuroverzicht dat in 2009 in de Cochrane-bibliotheek verscheen, werd op basis van drie gerandomiseerde onderzoeken vastgesteld dat de combinatie van psychotherapie met benzodiazepinen niet werkzamer was dan psychotherapie.28
Acute en posttraumatische stressstoornis. In een meta-analyse die in 2010 in de Cochrane-bibliotheek is gepubliceerd, werd de werkzaamheid van psychologische interventies ter behandeling van blootstelling aan een trauma onderzocht.29 Om de symptoomvermindering te meten, werd in de meeste onderzoeken gebruik gemaakt van de ’Clinician Administered Post Traumatic Stress Disorder (PTSD) Scale’ (CAPS) en de resultaten hiervan werden samengevat als SMD. Als zes onderzoeken met 471 patiënten naar de effecten van traumagerichte cognitieve gedragstherapie werden samengevat, bleek dat deze interventie werkzamer was dan een wachtlijstinterventie (SMD -0,64 [-1,06 ? -0,23]), een matig tot redelijk effect). Er was echter sprake van significante heterogeniteit, mogelijk door verschillen in de insluitcriteria of het aantal therapiesessies. De kwaliteit van de onderzoeken varieerde (bv. ten aanzien van beschrijving blindering en uitvallers).29
In een meta-analyse en literatuuroverzicht dat in 2013 in de Cochrane-bibliotheek verscheen, werden de resultaten van 28 eerste- en tweedelijnsonderzoeken naar de werkzaamheid van traumagerichte cognitieve gedragstherapie bij 1.256 patiënten met posttraumatische stressstoornis samengevat.30 Primair werd de symptoomvermindering gemeten met de CAPS en samengevat als SMD. Vastgesteld werd dat deze therapie de ernst van de symptomen significant sterker verminderde dan een wachtlijstinterventie (SMD -1,62 [-2.03 ? -1,21], een groot effect). De onderzoekers geven aan dat het bewijs van een zeer lage kwaliteit is. De meeste onderzoeken hadden namelijk weinig patiënten en hadden mogelijk onvoldoende statistische zeggingskracht om verschillen in effect betrouwbaar te kunnen meten. In 14 onderzoeken was niet bekend of ook de beoordelaar was geblindeerd. Uitval was aanzienlijk, maar de redenen hiervoor werden vaak niet gerapporteerd.30
Sociale angststoornis. In 2001 is een meta-analyse gepubliceerd waarin onderzoeken naar de effecten van niet-medicamenteuze en medicamenteuze interventies bij patiënten met een sociale angststoornis zijn onderzocht.31 De onderzoeken duurden zes tot 12 weken. Primair werd de symptoomvermindering onderzocht gemeten met diverse beoordelingsschalen. Het frequentst werd een combinatie van cognitieve therapie met blootstellingstherapie (21 ond.) onderzocht. Deze therapie gaf een significante verbetering van de klachten in vergelijking met geen behandeling (ES 0,84 [0,71-0,97]).31

Inmiddels is van een groot aantal middelen de werkzaamheid onderzocht bij angststoornissen, waaronder off-labeltoepassing van β-blokkers bij podiumvrees. Met name de selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI’s) zijn geregistreerd voor de behandeling van angststoornissen. Dit zijn middelen waarvan wordt verondersteld dat ze op het niveau van de receptoren en neurotransmitters diverse effecten kunnen hebben, maar waarvan de relatie met de klinische symptomen niet is opgehelderd. Opmerkelijk is dat niet alle middelen uit deze groep zijn geregistreerd voor de behandeling van angststoornissen en dat voor sommige middelen slechts een handelsvergunning voor één of twee stoornissen is afgegeven. In dit artikel blijft off-labeltoepassing buiten beschouwing, omdat een zorgvuldige afweging van de balans van werkzaamheid en bijwerkingen in die situatie ontbreekt (Gebu 2000; 34: 139-147). In de paragrafen over de werkzaamheid worden alleen gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken en meta-analysen daarvan besproken omdat dit type onderzoek geldt als de gouden standaard van het klinische geneesmiddelenonderzoek. Meta-analysen waarin ook niet-geblindeerde of observationele onderzoeken zijn ingesloten, blijven buiten beschouwing,
Achtereenvolgens komen de behandeling van obsessief-compulsieve stoornis, paniekstoornis, posttraumatische stressstoornis en sociale angststoornis aan bod. Er zijn geen gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd waarin de werkzaamheid van een medicamenteuze behandeling is onderzocht bij patiënten met een acute stressstoornis of specifieke fobie. De bijwerkingen, contra-indicaties en interacties, en het gebruik bij zwangerschap en borstvoeding zijn voor het grootste deel besproken in Gebu 2014; 48: 83-90 en komen alleen aan de orde bij middelen die nog niet in het artikel over gegeneraliseerde angststoornis zijn besproken.

Beoordelingsschalen en vragenlijsten bij angststoornissen. | terug naar boven |
Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I). Een frequent gebruikte algemene beoordelingsschaal als maat voor de werkzaamheid in geneesmiddelenonderzoek bij patiënten met psychiatrische aandoeningen is de CGI-I. De CGI-I wordt afgenomen door de arts. Het is een zevenpuntsschaal die inzichtelijk kan maken in welke mate de aandoening van een patiënt is verbeterd of verslechterd, waarbij 1 staat voor een zeer sterke verbetering, en 7 voor zeer sterke verslechtering. Een kritiek op de CGI is dat deze beoordelingsschaal mogelijk niet specifiek genoeg is doordat een arts in zijn beoordeling (onbewust) ook comorbiditeit kan meenemen, zodat een behandelrespons mogelijk onvoldoende betrouwbaar wordt gemeten.32 33
Clinician-Administered PTSD Scale (CAPS). CAPS is een vragenlijst die in 1990 werd ontwikkeld om de ernst en frequentie van de symptomen van een posttraumatische stressstoornis inzichtelijk te maken (0 (afwezig) tot en met 4 (extreem/invaliderend)). Aanvankelijk werd CAPS gevalideerd in een populatie van oorlogsveteranen. De schaal is nadien ook gevalideerd in andere populaties. Thans wordt de schaal toegepast bij patiënten met verschillende soorten trauma, niet alleen als uitkomstmaat in geneesmiddelenonderzoek maar ook als diagnostisch instrument.34 Er bestaat geen consensus over welke scoreverandering op de CAPS als klinisch relevant kan worden beschouwd.
Liebowitz Social Anxiety Scale (LSAS). LSAS is het frequentst gebruikte instrument in geneesmiddelenonderzoek bij patiënten met een sociale angststoornis. Het is een vragenlijst die bestaat uit 24 items waarmee angst en vermijdingsgedrag worden gemeten. Aan elk item wordt een score van 0 (geen klachten) tot 3 (ernstige klachten) toegekend. De validiteit en betrouwbaarheid zijn vastgesteld bij patiënten met een sociale angststoornis.35 Er bestaat geen overeenstemming over welke scoreverandering klinisch relevant is.
Panic Disorder Severity Scale (PDSS). De PDSS is een instrument dat is ontwikkeld en gevalideerd in een groep eerstelijnspatiënten die voldeed aan de criteria voor paniekstoornis volgens de DSM-III-R. Het was aanvankelijk bedoeld om de ernst van de paniekstoornis te beoordelen.36 Zeven items (o.a. paniekfrequentie, agorafobische angst, beperkingen in beroepsuitoefening) worden beoordeeld op een vijfpuntsschaal, waarbij 0 staat voor geen en 4 voor extreme klachten of beperkingen.36 Op basis van de resultaten van twee gerandomiseerde onderzoeken met in totaal 568 patiënten met een posttraumatische stressstoornis hebben onderzoekers voorgesteld dat een scorevermindering van 40% of meer overeenkomt een (zeer) sterke verbetering (CGI-I-score 1-2) en als respons kan worden beschouwd.37
Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (YBOCS). De YBOCS werd in 1989 ontwikkeld als instrument om de ernst van de symptomen van een obsessief-compulsieve stoornis te meten en het effect van een behandeling te kunnen kwantificeren in geneesmiddelenonderzoek. Het instrument bestaat uit tien items die van 0 (geen symptomen) tot 4 (extreme symptomen) worden gescoord.38 YBOCS is gevalideerd in onderzoek met patiënten waarbij volgens de criteria van DSM-III sprake is van een obsessief-compulsieve stoornis.39 In de wetenschappelijke literatuur is niet beschreven welke scorevermindering op deze schaal als klinisch relevant kan worden beschouwd.

Middelen en indicaties. Voor de behandeling van obsessief-compulsieve stoornis zijn antidepressiva geregistreerd, namelijk de SSRI’s escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine en sertraline,40-44 en het tricyclische antidepressivum (TCA) clomipramine.45
Werkzaamheid. In een meta-analyse die in 2008 in de Cochrane-bibliotheek werd gepubliceerd, is de werkzaamheid van SSRI’s vergeleken met placebo bij patiënten met een obsessief-compulsieve stoornis.46 Daartoe werden 17 gerandomiseerde onderzoeken verzameld (fluvoxamine en sertraline (5 ond.), fluoxetine en paroxetine (3 ond.) en citalopram (1 ond., off label)) met in totaal 3.097 patiënten die voldeden aan de diagnose volgens de DSM-III of -IV. De patiënten hadden geen depressieve comorbiditeit. Ofschoon in alle 17 onderzoeken werd aangegeven dat ze dubbelblind waren opgezet, werd in slechts één onderzoek de wijze van blindering beschreven. Ook de randomisatiemethode werd in geen enkel onderzoek beschreven. In een aantal onderzoeken werd gebruik gemaakt van onderzoeksfasen waarin patiënten met een te grote placeborespons werden uitgesloten, zogenoemde verrijkingsfasen. Voorts werd in sommige onderzoeken een flexibele dosering gehanteerd. Dit hield in dat de dosering werd aangepast op geleide van het effect, namelijk verlaagd als patiënten bijwerkingen hadden of verhoogd als de dosering werd verdragen. De resultaten werden meestal niet geanalyseerd volgens het intention-to-treatprincipe. De onderzoekers definieerden twee primaire uitkomstmaten. De eerste was de symptomatische verbetering gemeten als afname van de score op de ’Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale’ (YBOCS, zie kader Beoordelingsschalen en vragenlijsten bij angststoornissen, pag. 113). De tweede was de behandelrespons, uitgedrukt als een verbetering van de symptomen van ten minste 25% op de YBOCS. De resultaten toonden dat SSRI’s zes tot 13 weken na de behandeling de symptomen significant sterker verminderden dan placebo (SMD -3,21 [-3,84 ? -2,57], een groot effect). De werkzaamheid van de SSRI’s verschilde onderling niet-significant. Op basis van 13 onderzoeken met 2.697 patiënten bleek dat de kans op een behandelrespons significant groter was bij het gebruik van een SSRI dan bij placebo (RR 1,84 [1,57-2,17]). De onderzoekers concludeerden dat een SSRI werkzamer is dan placebo ter vermindering van de symptomen.46 Het is aannemelijk dat dit effect is overschat door het toepassen van verrijkingsfasen en flexibele doseringen.
In een meta-analyse uit 2002 werd eveneens geconcludeerd dat SSRI’s werkzamer waren dan placebo (fluvoxamine en sertraline (4 ond.), fluoxetine (3 ond.)).47 De auteurs sloten voorts zeven onderzoeken met clomipramine in. Dit middel was statistisch significant werkzamer dan placebo (afname score YBOCS -8,2 pt. [-10,5 ? -5,9]). Clomipramine en SSRI’s verschilden onderling niet in werkzaamheid.47
Bijwerkingen. De bijwerkingen van SSRI’s zijn uitgebreid beschreven in Gebu 2014; 48: 83-90. De voornaamste bijwerkingen van clomipramine zijn anticholinerge effecten, zoals een droge mond, obstipatie, urineretentie of verwardheid, en orthostatische hypotensie en sedatie.48 TCA’s kunnen het valrisico bij ouderen vergroten (Gebu 2003; 37: 77-81). TCA’s worden verder in verband gebracht met seksuele functiestoornissen (Gebu 2013; 47: 99-105). Combinaties van clomipramine met serotonerg werkende middelen kunnen leiden tot een serotoninesyndroom (Gebu 2003; 37: 82-85).
Contra-indicaties en interacties. Clomipramine is vanwege de cardiale bijwerkingen absoluut gecontraïndiceerd bij patiënten die recent een myocardinfarct hebben doorgemaakt, bij patiënten met een aangeboren verlengd QT-interval, of bij andere ernstige cardiovasculaire aandoeningen.45 48 Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met mictieklachten, zoals urineretentie, omdat clomipramine deze kan verergeren. Voorts kunnen TCA’s de insultdrempel verlagen bij patiënten met epilepsie. Ook glaucoom, en lever- en nierfunctiestoornissen zijn relatieve contra-indicaties van TCA’s (Gebu 2002; 36: 51-59).
Zwangerschap en borstvoeding. Het gebruik van clomipramine tijdens de zwangerschap wordt ontraden vanwege een mogelijk verhoogd risico op aangeboren hartafwijkingen. Clomipramine gaat in geringe mate over in de borstvoeding zonder dat er nadelige effecten van bekend zijn (Gebu 2007; 41: 59-67).49

Middelen en indicaties. Voor de behandeling van paniekstoornis met of zonder agorafobie zijn geregistreerd de SSRI’s escitalopram,40 paroxetine en sertraline,43 44 venlafaxine50 en het TCA clomipramine45.
Werkzaamheid. Antidepressiva. In 2001 is een meta-analyse van gerandomiseerde en placebogecontroleerde onderzoeken gepubliceerd waarin de werkzaamheid van SSRI’s bij patiënten met paniekstoornis (met of zonder agorafobie) is onderzocht.51 In totaal werden 12 onderzoeken (fluvoxamine (4 ond., off label), paroxetine en sertraline (3 ond.), en citalopram en fluoxetine (1 ond., beide off label) ingesloten die waren gepubliceerd tussen 1990 en 1998. Aan het kleinste onderzoek namen 36 patiënten deel, het grootste onderzoek telde 280 patiënten. Van de twee ’dose-finding’-onderzoeken werden alleen de doseringen die een significant effect ten opzichte van placebo hadden in de analyse meegenomen, een analysemethode die zeer waarschijnlijk het effect van een medicamenteuze behandeling overschat. De onderzoeksfasen die nogal eens werden gebruikt om patiënten met een placeborespons te identificeren en uit te sluiten, hebben mogelijkerwijs ook bijgedragen aan een overschatting van het effect ten opzicht van placebo. De uitkomsten werden samengevat als effectgrootte. Vergeleken met placebo waren SSRI’s significant werkzamer (ES 0,55), een matig tot redelijk effect. De auteurs gaven aan dat grotere effecten werden gevonden in onderzoeken met kleine patiëntenaantallen, hetgeen een aanwijzing is voor publicatiebias. Als hiermee in de analyse rekening werd gehouden, door grotere onderzoeken zwaarder te laten wegen, was de effectgrootte ES 0,47.51
Diverse middelen. In een meta-analyse uit 2005 werden behalve de TCA’s (23 ond.) en de SSRI’s (17 ond.) met name benzodiazepinen (25 ond.) onderzocht.26 Gevonden werd dat al deze middelen significant werkzamer waren dan placebo. De effectgrootten van de benzodiazepinen, de TCA’s en de SSRI’s waren respectievelijk 0,40, 0,41 en 0,41, kleine tot matige effecten. Er was geen statistisch significant verschil in de onderlinge effecten,26 maar direct vergelijkende onderzoeken ontbreken.

Middelen en indicaties. Voor de behandeling van posttraumatische stressstoornis zijn geregistreerd de SSRI’s paroxetine en sertraline 43 44
Werkzaamheid. In een meta-analyse en literatuuroverzicht die in 2007 in de Cochrane-bibliotheek verscheen, is de werkzaamheid van medicamenteuze behandeling van posttraumatische stressstoornis onderzocht.52 Daartoe verzamelden de onderzoekers 31 kortdurende onderzoeken (<14 wk.) waarin voornamelijk ssri’s (sertraline (7 ond.), fluoxetine (6 ond., off label), paroxetine (4 citalopram (1 label)) en tca’s (off label) zijn onderzocht. in een aanzienlijk aantal onderzoeken werd gebruik gemaakt van verrijkingsfasen pati?nten met placeborespons werden uitgesloten. dit kan overschatting het behandeleffect geven. toepassen flexibele doseringen daar ook aan hebben bijgedragen. primair de symptomen onderzocht, namelijk ’clinician-administered post traumatic stress disorder (ptsd) scale’ (caps), behandelrespons ’clinical global impression-improvement’ (cgi-i). op basis 12 1.909 bleek dat werkzamer waren dan placebo (afname caps-score -5,76 [-8,1 ? -3,36]). als 940 pat., afname -10,49 [13,87 -7,11]) sertraline 875 -3,78 [6,90 -0,65]) afzonderlijk geanalyseerd, ze placebo, maar gold niet voor fluoxetine. cgi-i maat werkzaamheid gebruikt, significant 999 rr 1,59 [1,39-1,82]).52
Na publicatie van deze meta-analyse zijn twee gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken gepubliceerd naar de werkzaamheid van sertraline bij deze stoornis.53 54 In het eerste onderzoek bij 70 patiënten met voornamelijk oorlogsgerelateerde posttraumatische stressstoornissen bleek na tien weken dat patiënten die sertraline gebruikten significant lagere uitslagen hadden op onder meer de CGI-I.53 In het tweede onderzoek bij 169 patiënten met eveneens voornamelijk oorlogsgerelateerde posttraumatische stressstoornissen, bleek na 12 weken dat sertraline niet beter werkte dan placebo in het verminderen van symptomen.54

Middelen en indicaties. Voor de behandeling van sociale angststoornis zijn geregistreerd de SSRI’s escitalopram, paroxetine, sertraline en venlafaxine.40 43 44 50
Werkzaamheid. In een meta-analyse en literatuuroverzicht die in 2004 in de Cochrane-bibliotheek verscheen, is de werkzaamheid van medicamenteuze behandeling van sociale angststoornis onderzocht.55 In totaal werden 36 gerandomiseerde onderzoeken ingesloten (4.268 pat.), waarvan 26 korter duurden dan 14 weken. De meerderheid van de onderzoeken zijn uitgevoerd met SSRI’s, verder werden ook monoamine-oxidase (MAO)-remmers onderzocht (off-labeltoepassing). Als primaire uitkomstmaat werd de CGI-I gebruikt, waarbij een respons werd gedefinieerd als een score van 1 (erg sterk) of 2 (sterk verbeterd). In een groot aantal onderzoeken was de rapportage van de onderzoeksopzet en bijwerkingen onvolledig. Behandeling met een SSRI verminderde de kans op non-respons (11 ond., RR 0,67 [0,59-0,76]).55 Het is zeer aannemelijk dat dit effect is overschat doordat in een aanzienlijk aantal onderzoeken niet-geblindeerde verrijkingsfasen en flexibele doseringen werden toegepast, en doordat de uitkomsten nogal eens werden geanalyseerd volgens het per-protocolprincipe.
In 2007 verscheen een meta-analyse van 15 gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken (10-24 wk., gem. 13,3 wk.) naar de werkzaamheid van SSRI’s bij de behandeling van sociale angststoornissen.56 Onderzocht werden escitalopram (1 ond.), fluoxetine (2 ond., off label), fluvoxamine (3 ond., off label), paroxetine (6 ond.) en sertraline (4 ond.) bij in totaal 3.361 patiënten. Een groot deel van deze onderzoeken was ook ingesloten in de bovenstaande meta-analyse.55 Er werden diverse uitkomstmaten berekend. Eén daarvan was de ’Liebowitz Social Anxiety Scale’ (LSAS) en de gemiddelde effectgrootte van alle middelen tezamen bedroeg 0,48 (0,39-0,57) (11 ond.).56
In een meta-analyse die een jaar later werd gepubliceerd werden gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken ingesloten waarin behalve de bovengenoemde middelen ook venlafaxine werd onderzocht (4 ond.).57 De resultaten waren vergelijkbaar met de uitkomsten van de hierboven beschreven meta-analysen.55 56 Alle antidepressiva waren statistisch significant werkzamer dan placebo.57 In slechts drie onderzoeken werden antidepressiva (venlafaxine vs. paroxetine (2 ond.) en escitalopram vs. paroxetine (1 ond.)) direct vergeleken, maar zonder verschillen in werkzaamheid gemeten met de LSAS.58-60

Plaatsbepaling | terug naar boven |
Angststoornissen hebben met elkaar gemeen dat de angstbeleving buiten proporties is en dat dit kan leiden tot vermijdingsgedrag of sociale of beroepsmatige problemen. Het stadium voorafgaand aan de stoornissen wordt angstklachten genoemd. De stoornissen verschillen onderling wat betreft de factoren die angst uitlokken. In dit tweede artikel uit een serie over de behandeling van angststoornissen zijn de medicamenteuze behandeling van de obsessief-compulsieve stoornis, de paniekstoornis (met of zonder agorafobie), de posttraumatische stressstoornis, en de sociale angststoornis beschreven. Gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken naar de werkzaamheid van medicamenteuze behandeling van de acute stressstoornis en de specifieke fobie ontbreken.
Evenals bij de gegeneraliseerde angststoornis geldt voor de overige angststoornissen dat de diagnose berust op een subjectieve beoordeling, die eventueel wordt onderbouwd met vragenlijstonderzoek. Er is geen gouden standaard voor normaal gedrag. De DSM wordt door critici om die reden bekritiseerd. Het feit dat deze scheidslijn niet scherp is begrensd, en dat er vaak sprake is van comorbiditeit met overlappende diagnostische criteria, kan het stellen van de diagnose bemoeilijken.
Voorlichting en frequente controlemomenten tussen de arts en de patiënt staan voorop bij angstklachten. Daarna kan een cognitieve gedragstherapie worden overwogen, die afhankelijk van de angststoornis, een andere invulling kan hebben. Er zijn aanwijzingen uit een aantal meta-analysen dat cognitieve gedragstherapie werkzamer is dan een controlebehandeling of geen behandeling, en dat deze vergelijkbaar is met die van een medicamenteuze behandeling. Toch is een adequate vergelijking tussen niet-medicamenteuze en medicamenteuze behandeling lastig uitvoerbaar vanwege de problemen met de blindering.
Antidepressiva, voornamelijk de selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI’s), zijn geregistreerd voor de behandeling van angststoornissen. Van de tricyclische antidepressiva (TCA’s) is alleen clomipramine (obsessief-compulsieve stoornis en paniekstoornis) geregistreerd. Uit een groot aantal meta-analysen van gerandomiseerd onderzoek komt naar voren dat deze middelen een effect hebben op angststoornissen en de symptomen kunnen verminderen in vergelijking met placebo. Of die statistisch significante verschillen ook klinisch relevant zijn, is vrijwel nooit duidelijk. In een klein aantal direct vergelijkende onderzoeken werden geen onderlinge verschillen gevonden. Tekortkomingen, zoals het ontbreken van gegevens over de randomisatie of de onvolledige rapportage van bijwerkingen en uitvallers, belemmeren uitspraken over de hardheid van de uitkomsten. Onderzoekers kwamen tot deze resultaten door gebruik te maken van verrijkingsfasen, flexibele doseringen of door te analyseren volgens het per-protocolprincipe. Het is aannemelijk dat hierdoor de conclusies van de onderzoeken zijn vertekend en dat het behandeleffect ten opzichte van placebo te positief wordt geschat. Voorts dient te worden opgemerkt dat de onderzoeken vaak een korte loopduur hadden van enkele weken, zodat niet bekend is wat de werkzaamheid en bijwerkingen op de lange termijn zijn.
Op basis van het bovenstaande moet worden geconcludeerd dat ook voor de in dit artikel besproken angststoornissen een afwachtend beleid voorop dient te staan, eventueel gevolgd door cognitieve gedragstherapie. Als wordt besloten om over te gaan tot een medicamenteuze behandeling, bijvoorbeeld omdat een niet-medicamenteuze behandeling onvoldoende werkzaam is gebleken, kan een antidepressivum worden voorgeschreven. Op basis van de thans beschikbare onderzoeken is niet goed vast te stellen hoe lang een behandeling moet worden voortgezet. Patiënten dienen altijd te worden voorgelicht over het te verwachten effect, de onduidelijke klinische relevantie hiervan en de (mogelijk ernstige) bijwerkingen die gepaard kunnen gaan met het gebruik van antidepressiva. Om die redenen dient langdurig gebruik in alle gevallen te worden vermeden.