De 3e-generatie pil: voordeel van de twijfel?

In oktober van het afgelopen jaar deed een waarschuwing van het Britse Committee on Safety of Medicines voor een verhoogd risico van veneuze trombo-embolieën door anticonceptiepillen van de 3e-generatie met desogestrel en gestodeen veel stof opwaaien. Inmiddels zijn, bij het per perse gaan, drie van de vier onderzoeken die aan de waarschuwing ten grondslag lagen gepubliceerd.1-3 Verder zijn de resultaten beschikbaar gekomen van een nieuw onderzoek dat in ons land werd verricht.4 De uitkomsten en de mogelijke implicaties daarvan worden hier besproken.
De WHO zette een patiënt-controle-onderzoek op in 21 ziekenhuizen over de gehele wereld.1 Hierbij werd de anticonceptie in kaart gebracht van 1143 vrouwen van 20-44 jaar met een veneuze trombo-embolie. Deze werd vergeleken met de anticonceptie van 2998 vrouwen (controlepatiënten) zonder veneuze trombo-embolie, maar in andere opzichten vergelijkbaar. Onder Europese vrouwen bleek pilgebruik samen te hangen met een vier keer zo hoog risico (odds-ratio) van veneuze trombo-embolie (OR = 4,2 [95% BI = 3,1-5,6]). Bij niet-Europese vrouwen was het risico ruim drie keer zo hoog (OR = 3,3 [95% BI = 2,6-4,1]). Het risico was reeds na vier maanden verhoogd, bleef daarna onafhankelijk van de duur van het gebruik en verdween drie maanden na staken. Het risico was onafhankelijk van de leeftijd, de aanwezigheid van hypertensie (behalve tijdens zwangerschap) en het rookgedrag. Wel vormde een Body Mass Index (BMI) ≥ 25 kg/m2 een onafhankelijke risicofactor. Belangrijk was verder dat het risico het hoogst was onder gebruiksters van de 3e-generatie anticonceptiva (OR = 7,4 [95% BI = 4,2-12,9]).1 Het betrof pillen met minder dan 50 μg oestrogeen en met de progestagenen desogestrel en gestodeen. Het aantal gebruiksters van norgestimaat was te klein (1 geval en 2 controles) om hierover een uitspraak te kunnen doen. De resultaten vormden de aanleiding tot een nader onderzoek van de WHO-gegevens.2
Dit patiënt-controle-onderzoek had betrekking op negen landen, waaronder Duitsland en Groot-Brittannië. Het vergeleek het gebruik van anticonceptiva door 769 vrouwen met een veneuze trombo-embolie met dat door 1979 controlepatiënten.2 Een verhoogd risico werd gevonden bij gebruik van anticonceptiepillen met levonorgestrel (OR = 3,5 [95% BI = 2,6-4,7]), met desogestrel (OR = 9,1 [95% BI = 4,9-17,0]), en met gestodeen (OR = 9,1 [95% BI = 4,9-16,7]). Na correctie voor BMI waren de OR's respectievelijk: 3,4, 7,3 en 10,2. Dit resultaat bevestigde de uitkomst van het eerste WHO-onderzoek, namelijk dat bij gestodeen en desogestrel het risico van veneuze trombo-embolie hoger uitvalt dan bij levonorgestrel.2
Het derde patiënt-controle-onderzoek analyseerde gegevens van 238.130 vrouwen uit 365 Britse huisartsenpraktijken.3 Zonder anticonceptiepil trad bij 3,8 per 100.000 vrouwen/jaar veneuze trombo-embolie op. Bij het gebruik van een anticonceptiepil met levonorgestrel was dit 16,1, met desogestrel 29,3 en met gestodeen 28,1 per 100.000 vrouwen/jaar. Het risico was dus bij gestodeen en desogestrel bijna twee keer zo hoog als bij levonorgestrel. Voorts kwam uit dit onderzoek naar voren dat, hoewel het lipidenprofiel door levonorgestrel, desogestrel en gestodeen verschillend wordt beïnvloedt, het risico van cardiovasculaire sterfte niet significant verschilde tussen gebruiksters van deze drie progestagenen. Het onderzoek was wel zodanig van opzet dat alleen substantiële verschillen aantoonbaar waren.3
Het in ons land verrichte patiënt-controle-onderzoek vergeleek het pilgebruik van 126 vrouwen van 15-49 jaar met een veneuze trombo-embolie met dat van 159 controlepatiënten.4 Gestodeen en norgestimaat werden te weinig voorgeschreven om in de analyse te kunnen betrekken. Het hoogste relatieve risico (RR) werd gevonden bij desogestrel (RR = 8,7 [95% BI = 3,9-19,3]). De risico's bij levonorgestrel, lynestrenol, en norethisteron waren lager met een RR tussen 2,2 en 3,8. Het relatieve risico bij desogestrelgebruiksters werd extra verhoogd als veneuze trombo-embolie in de familie voorkwam en als er een factor V Leiden-mutatie bestond. Ook in de groep van 15-19 jaar, waar de meeste vrouwen nog niet zo lang de anticonceptiepil gebruiken, was het risico op trombo-embolie verhoogd.4
De hier besproken onderzoeken zijn weliswaar niet prospectief en gerandomiseerd, maar de resultaten zijn, voor zover mogelijk, gecontroleerd op toevalsbevindingen en op een eventuele vertekening door externe invloeden. Alle resultaten duiden erop dat anticonceptiepillen met desogestrel en gestodeen een hoger risico van trombo-embolie hebben dan die met levonorgestrel. Van de niet-pilgebruiksters krijgen er 5 per 100.000/jaar een trombo-embolie. Bij gebruiksters van pillen met levonorgestrel zijn dat er 15 en met desogestrel en gestodeen 30 per 100.000/jaar.
Men zou kunnen opperen dat de 3e-generatie pillen met desogestrel en gestodeen bij voorkeur zijn voorgeschreven aan vrouwen met een verhoogd risico, zoals een positieve familiehistorie en een factor V Leiden-mutatie. Eén van de onderzoeken4 corrigeerde hiervoor echter en dit leidde niet tot veranderingen in het relatieve risico. Behalve deze twee, zijn er voor de arts geen andere scherpe criteria om vrouwen met een verhoogd risico te selecteren. Roken vormt geen risico voor veneuze trombose, terwijl overgewicht en varices op zijn hoogst geringe risicofactoren zijn.4
Door het verlagen van de dosering oestrogeen in orale anticonceptiva is het risico van trombose duidelijk afgenomen. Bij de introductie van de 3e-generatie anticonceptiva met nieuwe progestagenen werd geclaimd dat deze de cardiovasculaire risico's verder zouden verlagen, omdat ze minder androgene metabole effecten hebben en het lipidenprofiel niet ongunstig beïnvloeden. Het veronderstelde lagere cardiovasculair risico was echter niet gebaseerd op onderzoeken met harde klinische eindpunten. De meeste onderzoeken hadden een geringe omvang, duurden kort en maten slechts surrogaateindpunten, zoals het coagulatiepatroon en de plasmaconcentraties fibrine en lipiden bij gezonde jonge vrouwen. In Gebu Prikbord 1991; 25: 35-36 werd dan ook geconcludeerd dat alleen geïntegreerde onderzoeken die de effecten op de lange termijn bestuderen, de eventuele voordelen van de nieuwe pillen zouden kunnen evalueren. Vijf jaar later zijn er nog steeds geen resultaten uit goed opgezette prospectieve onderzoeken beschikbaar die de eventuele voordelen ten opzichte van anticonceptiepillen met levonorgestrel aantonen. Wel is nu van de pillen met desogestrel en gestodeen duidelijk een nadelig effect vastgesteld. Intussen worden onder het mom 'nieuw is beter' nergens zoveel 3e-generatie anticonceptiva gebruikt als in ons land, namelijk naar schatting ruim 60% van het totaal.5 In Groot-Brittannië is dat ongeveer 50%, in Duitsland 30%, in de VS 15% en in Australië 5%.
In de diverse landen is door de registratie-autoriteiten verschillend op deze kwestie gereageerd.5 In Groot-Brittannië werd artsen geadviseerd om alle pilgebruiksters in te lichten over het risico en ze de gelegenheid te geven om van pil te veranderen. In Duitsland mogen pillen met desogestrel of gestodeen voorlopig niet langer worden voorgeschreven aan vrouwen beneden 30 jaar die voor het eerst de pil gebruiken. Bovendien is artsen gevraagd om de familiehistorie van de patiënten goed te bekijken en te letten op individuele risicofactoren, zoals overgewicht en roken. In Noorwegen is geadviseerd om pillen met desogestrel alleen te laten gebruiken door vrouwen die ontevreden zijn met andere anticonceptiepillen en nooit door vrouwen die voor het eerst de pil gebruiken. In de VS werd het risico niet groot genoeg geacht om op een andere anticonceptiepil over te schakelen.5 In ons land wil het College ter beoordeling van geneesmiddelen eerst de volledige publikatie van alle recente onderzoeken afwachten alvorens een eindoordeel te geven.6

Nog te publiceren onderzoek belooft meer inzicht te verschaffen in het totale effect op de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. In afwachting daarvan is het echter de vraag of de onzekerheid van zo'n mogelijk effect opweegt tegen de zekerheid van een kleine verhoging van het risico van trombo-embolie bij pillen met desogestrel en gestodeen. Er is in ieder geval geen reden om aan vrouwen die met de anticonceptiepil willen beginnen, een pil van de 3e-generatie voor te schrijven. Met vrouwen die een pil met desogestrel en gestodeen gebruiken dient desgevraagd de onzekerheid te worden besproken, waarna desgewenst het voorschrijfgedrag kan worden gewijzigd. Tenslotte is het van belang om de in de produktinformatie vermelde indicaties, contra-indicaties en waarschuwingen goed in acht te nemen.

Anticonceptiva met desogestrel: Marvelon®, Mercilon®, Ovidol®
Anticonceptiva met gestodeen: Femodeen®, Minulet®, Tri-Minulet®, Triodeen®.
Anticonceptiva met norgestimaat: Cilest®


1. Poulter NR, Chang CL, Farley TMM, Meirik O, Marmot MG. World Health Organization collaborative study of cardiovascular disease and steroid hormone contraception. Venous thromboembolic disease and combined oral contraceptives: results of international multicentre case-control study. Lancet 1995; 346: 1575-1582.
2. Farley TMM, Meirik O, Chang CL, Marmot MG, Poulter NR. World Health Organization collaborative study of cardiovascular disease and steroid hormone contraception. Effect of different progestagens in low oestrogen oral contraceptives on venous thromboembolic disease. Lancet 1995; 346: 1582-1588.
3. Jick H, Jick SS, Gurewich V, Myers MW, Vasilakis C. Risk of idiopathic cardiovascular death and nonfatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives with differing progestagen components. Lancet 1995; 346: 1589-1593.
4. Bloemenkamp KWM, Rosendaal FR, Helmerhorst FM, Büller HR, Vandenbroucke JP. Enhancement by factor V Leiden mutation of risk of deep-vein thrombosis associated with oral contraceptives containing third-generation progestagen. Lancet 1995; 346: 1593-1596.
5. Carnall D, Kracher H, Gunnar Lie L, Sheldon T, Spurgeon D, Josefson D et al. Third generation oral contraceptives-the controversy. BMJ 1995; 311: 1589-1590.
6. Stricker BHCh, Rosendaal FR. De betekenis van farmaco-epidemiologie voor geneesmiddelenbewaking en kwaliteit van zorg: de pil. Ned Tijdschr Geneeskd 1995; 139: 2541-2543.