Dapagliflozine

In deze rubriek worden geneesmiddelen besproken, kort nadat ze in de handel zijn gebracht, of als er sprake is van een uitbreiding van de indicatie. De plaatsbepaling kan meestal slechts voorlopig zijn, omdat nog relatief weinig bekend is over de werkzaamheid en bijwerkingen. Wanneer nieuwe gegevens daartoe aanleiding geven, komen wij op de eerste bespreking terug. In Gebu 2010; 44: 61-64 is de betekenis van de pilwaarderingen nader toegelicht.
De prijzen zijn berekend aan de hand van de G-Standaard van de Z-Index (via KNMP Kennisbank online) van april 2013, vergoedingsprijzen excl. BTW (€), tenzij anders wordt vermeld.

Dapagliflozine
Forxiga® (Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca)
tablet 10 mg
behandeling diabetes mellitus type 2

Dapagliflozine (Forxiga®) is geregistreerd voor de behandeling van ’volwassen diabetes mellitus type 2 (DM type 2) patiënten, om de bloedglucoseregulatie te verbeteren, te gebruiken in monotherapie en in combinatie met orale antidiabetica en/of insuline, wanneer deze behandeling, in combinatie met dieet en lichaamsbeweging geen adequate verbetering van de bloedglucoseregulatie geeft’.1

Werkingsmechanisme. Dapagliflozine behoort tot een nieuwe klasse van orale bloedglucoseverlagende middelen, de zogenoemde ’sodium-glucose cotransporter 2’-remmers ofwel natrium-glucose-cotransporter 2 (SGLT2)-remmers.2 SGLT2 is de belangrijkste drager voor reabsorptie van glucose uit het glomerulaire filtraat. Door remming van de renale glucosereabsorptie vindt excretie van glucose via de urine plaats (glucosurie). Hiermee daalt de glucoseconcentratie in het bloed. De hoeveelheid glucose die de nier onder invloed van dapagliflozine uitscheidt, is afhankelijk van de glucoseconcentratie in het bloed en van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR). Het middel werkt alleen bij verhoogde bloedglucoseconcentraties. De uitscheiding van glucose via de urine gaat gepaard met calorieverlies en gewichtsverlies. De werking van dapagliflozine is onafhankelijk van de β-celfunctie en de insulinegevoeligheid.2

Klinisch onderzoek. Ten behoeve van de registratie zijn diverse gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken uitgevoerd en gepubliceerd met dapagliflozine in monotherapie. Dit waren vooral kortdurende onderzoeken waarin de werkzaamheid van het middel in het verlagen van de bloedglucoseconcentratie is onderzocht, maar die verder niet in detail worden besproken.1 Ten tijde van de registratie is één gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek gepubliceerd waarin de werkzaamheid van dapagliflozine (in drie doseringen 2,5, 5 en 10 mg) in het verlagen van de HbA1c-concentratie is onderzocht bij 546 patiënten met diabetes mellitus type 2 die onvoldoende waren gereguleerd met metformine (merkloos) alleen.3 Bij het begin van het onderzoek varieerde de gemiddelde HbA1c-concentratie in de onderzoeksgroepen tussen 7,92 en 8,17%. De ’Body Mass Index’ (BMI) lag tussen 31,2 en 31,8 kg/m2. De mediane totale dagdosis metformine tijdens het gehele onderzoek was tussen 1.500 en 2.000 mg in alle groepen. Na 24 weken was de HbA1c-concentratie in de dapagliflozinegroepen significant meer gedaald dan in de placebogroep (resp. 0,67, 0,70 en 0,84% bij dapagliflozine en 0,30% bij placebo). Na 24 weken was er op één van de secundaire eindpunten, namelijk gewichtsverandering, sprake van een significante daling van respectievelijk gemiddeld 2,2, 3,0 en 2,9 kg bij dapagliflozine en 0,9 kg bij placebo ten opzichte van de uitgangswaarde.3 Patiënten die dit onderzoek hadden voltooid, konden deelnemen aan een vervolgonderzoek met een duur van 78 weken.4 In dat onderzoek met 339 patiënten konden de conclusies uit het eerste onderzoek worden bevestigd.4 Voorts is er één gerandomiseerd dubbelblind onderzoek gepubliceerd waarin de werkzaamheid van dapagliflozine (2,5, 5 en 10 mg) is vergeleken met placebo bij 597 patiënten bij wie de HbA1c-concentratie onvoldoende onder controle kon worden gebracht met het sulfonylureumderivaat glimepiride (merkloos, Amaryl®) (gem. HbA1c-concentratie ca. 8,1%).5 Het gebruik van glimepiride was niet-geblindeerd. Alle patiënten kregen tevens dieet- en leefstijladviezen. Ongeveer de helft van de patiënten had een BMI groter dan 30 kg/m2. Na 24 weken bleek dat de gemiddelde afname van de HbA1c-concentratie met dapagliflozine respectievelijk 0,58, 0,63 en 0,82% was tegenover 0,13 met placebo, alle statistisch significant verschillend van placebo. De gewichtsafname, een secundair eindpunt, bedroeg met dapagliflozine respectievelijk 1,18, 1,56 en 2,26 kg tegenover 0,72 met placebo (de laatste twee waren statistisch significant verschillend van placebo). Hypoglykemieën kwamen circa twee maal zo vaak voor bij de drie dapagliflozinedoseringen dan bij placebo.5
Ook is er een gerandomiseerd dubbelblind non-inferioriteitsonderzoek gepubliceerd waarin de werkzaamheid van dapagliflozine werd vergeleken met het sulfonylureumderivaat glipizide (niet in Nederland in de handel) bij 814 patiënten bij wie de HbA1c-concentratie onvoldoende onder controle kon worden gebracht met metformine (gem. HbA1c-concentratie 7,7%).6 Na 52 weken bleek dat de afname van de HbA1c-concentratie met dapagliflozine/metformine statistisch niet-significant verschilde van glipizide/metformine (beide -0,52%), hetgeen er op wijst dat het effect van dapagliflozine niet slechter (non-inferieur) is dan dat van glipizide. Het percentage patiënten dat ten minste één episode van hypoglykemie doormaakte was met dapagliflozine ruim tien maal lager dan met glipizide.6
Ten slotte is er één gerandomiseerd onderzoek gepubliceerd waarin bij 808 patiënten met diabetes mellitus type 2 die onvoldoende onder controle konden worden gebracht met insuline, de werkzaamheid werd vergeleken van het toevoegen van dapagliflozine (in drie doseringen 2,5, 5 en 10 mg) of placebo.7 Onduidelijk is of de patiënten niet instelbaar waren met de standaardbehandeling van insuline in combinatie met metformine (of een sulfonylureumderivaat) in optimale dosering. Intensivering van insuline gedurende acht weken voorafgaand aan het onderzoek was niet toegestaan. Na 24 weken bleek dat de HbA1c-concentratie gemiddeld met respectievelijk 0,79, 0,89 en 0,96% was afgenomen bij dapagliflozine in vergelijking met 0,39% bij placebo. De insulinedoseringen konden bij gebruik van dapagliflozine significant worden verminderd in vergelijking met placebo. Op het secundaire eindpunt gewichtsverandering waren de respectievelijke afname 1,35, 1,42 en 2,04 kg met dapagliflozine in vergelijking met placebo.7 Aan dit onderzoek is twee maal een vervolgonderzoek gekoppeld, waarmee de totale onderzoeksduur 104 weken is geworden. De resultaten bevestigden de eerdere resultaten van de werkzaamheid, maar ook van de bijwerkingen.8

Bijwerkingen. Het werkingsmechanisme van dapagliflozine geeft geen aanleiding tot hypoglykemieën, maar tijdens placebogecontroleerde onderzoeken die ten behoeve van de registratie werden aangeboden aan de European Medicines Agency (EMA) werd zeer vaak (≥1/10) hypoglykemie vastgesteld als het middel werd gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat of insuline.1 Vaak (≥1/100 en <1>1
Er is onduidelijkheid over een licht verhoogde incidentie van borst-, blaas- en prostaatkanker in de onderzoeken. De EMA heeft verder onderzoek naar dit risico geëist.

Contra-indicaties en interacties. Behoudens overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel zijn er geen absolute contra-indicaties.1 Dapagliflozine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een matige tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring <60 ml>pioglitazon (merkloos, Actos®) is niet aan de orde aangezien dit middel niet dient te worden voorgeschreven (Gebu 2011; 45: 10).

Zwangerschap en borstvoeding. Geadviseerd wordt dapagliflozine niet te gebruiken tijdens de zwangerschap en bij het geven van borstvoeding.

Plaatsbepaling
Dapagliflozine verlaagt in vergelijking met placebo de HbA1c-concentratie en het lichaamsgewicht significant bij patiënten die een stabiele metforminedosis gebruiken. Ook blijkt de combinatie dapagliflozine/metformine de HbA1c-concentratie op vergelijkbare wijze te verminderen als glipizide/metformine. Hetzelfde geldt voor de combinatie dapagliflozine/glimepiride in vergelijking met dapagliflozine/placebo. Het is onduidelijk wat de waarde is van de toevoeging van dapagliflozine aan insuline, omdat niet is aangegeven of deze patiënten optimaal volgens de Nederlandse richtlijnen werden behandeld. De werkzaamheid op harde klinische eindpunten van dapagliflozine is niet bekend. Wat het klinische voordeel is van de in de onderzoeken bereikte gewichtsafname van circa één tot twee à drie kg is onduidelijk. De meeste patiënten hadden een hoge BMI en een deel van de gewichtsafname zal berusten op vochtverlies.
De langetermijnbijwerkingen van dapagliflozine zijn eveneens niet bekend. Urineweginfecties komen vaker voor bij gebruik van dapagliflozine en kunnen niet alleen hinderlijk zijn voor patiënten maar bovendien ernstige gevolgen hebben. Dapagliflozine is minder werkzaam bij patiënten met nierfunctiestoornissen en de effecten op de nierfunctie op de lange termijn zijn onduidelijk. Verontrustend is de licht verhoogde incidentie van borst-, blaas- en prostaatkanker in de onderzoeken. Dit vormde voor de Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) de reden om dapagliflozine in 2011 niet te registreren als de fabrikant geen aanvullende gegevens zou overleggen.9 De EMA heeft nader onderzoek geëist naar deze bijwerkingen, maar het middel wel geregistreerd. De EMA kiest hiermee niet voor de veiligheid van de patiënt.
De langetermijnveiligheid van dapagliflozine is onduidelijk10 en dit vormt, in afwachting van aanvullend langetermijnonderzoek en onderzoek op harde cardiovasculaire eindpunten, een belangrijke reden om dit middel niet voor te schrijven. Ons Duitse zusterblad Arznei-Telegramm (2013; 44:1-3) kwam eerder dit jaar tot dezelfde conclusie.