Dabigatran (Pradaxa®), preventie veneuze trombo-embolie

Alle prikborden worden gepubliceerd onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

In deze rubriek worden geneesmiddelen besproken, kort nadat ze in de handel zijn gebracht, of als er sprake is van een uitbreiding van de indicatie. De plaatsbepaling kan meestal slechts voorlopig zijn, omdat nog relatief weinig bekend is over de veiligheid en effectiviteit. Wanneer nieuwe gegevens daartoe aanleiding geven, komen wij op de eerste bespreking terug. 
 De pictogrammen betekenen: ++: een belangrijke uitbreiding van het farmacotherapeutische arsenaal, +: een nuttig geneesmiddel, +-: een middel met twijfelachtig nut, of een middel waarvan de waarde nog niet goed kan worden beoordeeld, -: een middel zonder toegevoegde waarde, --: een middel met extra risico's dat niets toevoegt aan de behandelmogelijkheden. 
 De prijzen zijn berekend aan de hand van de G-Standaard van de Z-Index van november 2008, vergoedingsprijzen excl. BTW (€), tenzij anders wordt vermeld.

Pilwaardering: +/-

Dabigatran
Pradaxa® (Boehringer Ingelheim) 
capsule 75 en 110 mg
preventie veneuze trombo-embolie 

Dabigatran is geregistreerd voor de 'primaire preventie van veneuze trombo-embolische aandoeningen bij volwassenen na een electieve totale heup- of knievervangende operatie.'2 

Werkingsmechanisme.
Dabigatran etexilaat is een prodrug die na absorptie wordt omgezet tot het werkzame dabigatran. Dabigatran is een competitieve, reversibele en directe remmer van trombine en voorkomt de vorming van fibrine uit fibrinogeen. Het antistollingseffect hangt samen met de hoogte van de plasmaconcentratie van dabigatran.

Klinisch onderzoek.
Er zijn twee gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd waarin de werkzaamheid van dabigatran direct is vergeleken met het laagmolecuulgewichtheparine enoxaparine.3 4 Beide onderzoeken waren zogenoemde 'non-inferiority'-onderzoeken, waarmee kan worden aangetoond dat het ene middel niet minder werkzaam is dan het andere. In het ene onderzoek werden 3.493 patiënten, die een electieve heupvervangende operatie zouden ondergaan, gerandomiseerd naar een behandeling met dabigatran 150 of 220 mg of naar enoxaparine 40 mg 1 dd subcutaan.3 Patiënten mochten geen cumarinederivaten gebruiken. Het primaire eindpunt, dat na 28-35 dagen werd bepaald, was een combinatie van proximale diepveneuze trombose, bevestigde symptomatische niet-fatale longembolie, en overlijden door trombo-embolie. Dit primaire eindpunt kwam voor bij respectievelijk 8,6% (dabigatran 150 mg), 6,0% (dabigatran 220 mg) en bij 6,7% van de patiënten die met enoxaparine waren behandeld. In de analyse waren 2.651 patiënten opgenomen.3
In het andere onderzoek werden 2.101 patiënten die een electieve knievervangende operatie zouden ondergaan gerandomiseerd naar een behandeling met dabigatran 150 of 220 mg of met enoxaparine 40 mg 1 dd subcutaan.4 Het primaire eindpunt, dat na 6-10 dagen werd bepaald, was wederom een combinatie van proximale diep-veneuze trombose, bevestigde symptomatische niet-fatale longembolie, en overlijden door trombo-embolie. Dit primaire eindpunt kwam voor bij respectievelijk 40,5% (dabigatran 150 mg) en 36,4% (dabigatran 220 mg), en bij 37,7% van de patiënten die met enoxaparine waren behandeld. In de analyse waren 1.541 patiënten opgenomen.4 Uit beide besproken onderzoeken blijkt dus dat dabigatran niet minder werkzaam is dan enoxaparine.3 4 
Beide onderzoeken hebben diverse methodologische tekortkomingen.2 Zo was er een groot verschil tussen het aantal gerandomiseerde en geanalyseerde patiënten vanwege een grote uitval, die overigens globaal overeenkwam in beide behandelde groepen. Voorts ontbreken gegevens over eventuele niet-symptomatische longembolieën en over het gebruik van elastische kousen of acetylsalicylzuur.

Bijwerkingen.
In de twee direct vergelijkende onderzoeken werden geen verschillen gevonden tussen dabigatran en enoxaparine in het optreden van grote en klinisch belangrijke kleine bloedingen en in de noodzaak tot bloedtransfusie, de hoeveelheid getransfundeerd bloed, het staken van de behandeling door een bloeding en overlijden door een bloeding.3 4 Aangezien deze onderzoeken niet waren opgezet om verschillen in bloedingen aan te kunnen tonen, kunnen hieruit geen conclusies worden getrokken. Derhalve is het niet duidelijk of er een verschil in veiligheid is tussen dabigatran en vitamine K-antagonisten of tussen dabigatran en fondaparinux.2 Leverfunctiestoornissen, zoals die bij een andere, uit de handel genomen, directe trombineremmer (XI) megalatran optraden, zijn nog niet gemeld.
Er is geen antidotum voor dabigatran.1 Bij bloedingscomplicaties dient de behandeling te worden stopgezet en moet de oorzaak van het bloeden worden achterhaald. Het starten van een passende behandeling, bijvoorbeeld chirurgische hemostase of de transfusie van vers bevroren plasma moet worden overwogen.1 

Contra-indicaties en interacties.
Als contra-indicaties gelden een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring <30 ml>

Plaatsbepaling

Dabigatran lijkt niet minder effectief dan de laagmolecuulgewichtheparinen bij de primaire preventie van veneuze trombo-embolische aandoeningen bij volwassenen na een electieve totale heup- of knievervangende operatie en ook niet bij overlijden door trombo-embolie. De onderzoeken waarop deze conclusie is gebaseerd kennen een groot aantal methodologische beperkingen, waardoor de interpretatie wordt belemmerd. Een voordeel van dabigatran is de orale toedieningsvorm. Het is niet duidelijk of dabigatran in vergelijking met vitamine K-antagonisten mogelijk een gunstiger interactieprofiel heeft, omdat er geen direct vergelijkend onderzoek is verricht. Bij dabigatran is een nauwgezette controle van de antistolling niet nodig. De effecten en bijwerkingen op de lange termijn van het middel zijn niet bekend.
In de rubriek Nieuwe onderzoeken is een artikel geplaatst over een andere nieuwe trombineremmer rivaroxaban dat nog niet in de EU is geregistreerd (Gebu 2008; 42: 121-122).

stofnaam merknaam® gemiddelde dagdosering  kosten per dag
dabigatran Pradaxa 150 en 220 mg 4,55 (beide sterkten)
acenocoumarol merkloos 5 mg 0,08
fenprocoumon merkloos, Marcoumar 3 mg 0,05
dalteparine Fragmin 0,4 ml (5.000 IE anti-Xa)* 3,56
enoxaparine Clexane 0,4 ml (4.000 IE anti-Xa=40 mg) 3,56
nadroparine Fraxiparine, Fraxodi 0,3 ml (2.850 IE anti-Xa) 1,78
tinzaparine Innohep (4.500 IE anti-Xa)** ----
fondaparinux  Arixtra  0,5 ml (2,5 mg) 7,90

*: Xa= geactiveerde factor X. **: er is geen geschikte toedieningsvorm voor extramuraal gebruik beschikbaar.


1. Productinformatie dabigatran (Pradaxa®) via: www.emea.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
2. CFH-rapport dabigatran (Pradaxa®), via: www.cvz.nl, CFH-rapporten.
3. Eriksson BI, et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2007; 370: 949-956.
4. Eriksson BI, et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost 2007; 5: 2178-2185.   

Auteurs

  • dr D. Bijl