In het kort Lees artikel

CYP2C19-genotypering bij clopidogrel na percutane coronaire interventie (PCI)

Geen bewijs voor nut routinematige bepaling


Bij patiënten met een niet- of verminderd actief CYP2C19-enzym geeft behandeling met ticagrelor of prasugrel tot 12 maanden na stentplaatsing geen significante reductie van het totaal aantal gevallen van cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct, beroerte, stenttrombose of ernstig recidief ischemie ten opzichte van behandeling met clopidogrel. Dat is de conclusie van een internationaal gerandomiseerd onderzoek onder patiënten die stentplaatsing ondergingen. Deze resultaten zijn verrassend omdat CYP2C19 nodig is om de pro-drug clopidogrel om te zetten in de voor de antitrombotische werking verantwoordelijke actieve metaboliet. De eerste 3 maanden na stentplaatsing werd echter wel een voordeel waargenomen van ticagrelor ten opzichte van clopidogrel onder patiënten met een allel dat leidt tot CYP2C19-disfunctie. Het onderzoek had echter een aantal beperkingen en sluit niet naadloos aan op de huidige Europese richtlijnen. Het bewijs voor de noodzaak van een op CYP2C19 toegesneden tromboseprofylaxe na stentplaatsing blijft hiermee dus niet eenduidig.

  • In gerandomiseerd onderzoek geeft behandeling met ticagrelor of prasugrel vergeleken met clopidogrel geen statistisch significante verlaging van het risico op cardiovasculaire complicaties onder patiënten met CYP2C19-disfunctie.
  • Er werd in de analyse geen onderscheid gemaakt tussen patiënten met een vrijwel volledig inactief (poor metabolizer) of een minder goed werkend (intermediate metabolizer) CYP2C19-enzym.
  • De beperkingen van het nieuwe onderzoek bieden onvoldoende grond voor het aanpassen van het Nederlandse beleid bij acuut coronair syndroom.
  • Clopidogrel kan na stentplaatsing bij stabiel coronair vaatlijden veilig worden voorgeschreven zonder vooraf het CYP2C19-genotype te bepalen.
  • Het routinematig genotyperen van alle stent-patiënten is te kostbaar om op basis van beperkt bewijs onderdeel te maken van de klinische praktijk.

Het ‘Tailored Antiplatelet Initiation to Lesson Outcomes Due to Decreased Clopidogrel Response After Percutaneous Coronary Intervention’ (TAILOR-PCI)-onderzoek onderzocht of een op genotype-gebaseerde behandeling met P2Y12-remmers (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor) na percutane coronaire interventie (PCI) een significante risicoreductie opleverde.1 Clopidogrel is een zogenoemde prodrug. Het wordt onder meer door het leverenzym cytochroom-P450-2C19 (CYP2C19) omgezet in de actieve metaboliet die zorgt voor trombocytenaggregatieremming. Van het gen dat codeert voor CYP2C19 zijn veel polymorfismen bekend waarvan een aantal allelen leiden tot synthese van een niet- of minder actief CYP2C19-enzym.2 Mensen met minder actief CYP2C19 worden ook wel ‘intermediate metabolizers’ of bij een nog mindere werking ‘poor metabolizers’ genoemd. Het beoogde effect van clopidogrel, preventie van trombotische complicaties, kan daardoor onvoldoende zijn. De overige P2Y12-remmers (prasugrel en ticagrelor) zijn voor hun werking niet of in veel mindere mate afhankelijk van omzetting door CYP2C19.

Nieuw onderzoek

Door voorafgaand aan een behandeling na PCI het CYP2C19-genotype te onderzoeken, kan worden bepaald of behandeling met clopidogrel meer of minder effectief zal zijn. Vanwege een gebrek aan prospectief onderzoek wordt routinematige bepaling van het CYP2C19-genotype echter niet geadviseerd door de Europese (waaronder ook de Nederlandse vallen) en Amerikaanse richtlijnen voor PCI.3,4 

Twee recente gerandomiseerde onderzoeken, waaronder het TAILOR-PCI-onderzoek zijn echter nog niet verwerkt in deze richtlijnen. TAILOR-PCI wordt in dit artikel verder besproken. Het andere onderzoek betreft POPular Genetics waarover Ge-Bu eerder publiceerde.5,6 POPular Genetics wees uit dat een genotyperinggebaseerde behandelstrategie het risico op matig-ernstige bloedingen vermindert ten opzichte van de antitrombotische standaardbehandeling met ticagrelor of prasugrel zonder genotypering na PCI bij een hartinfarct.

Kosten genotyperen in Nederland

Genotyperen op CYP2C19 kost op dit moment circa € 82,50 per bepaling.7 Dit bedrag is exclusief toeslagen voor bepalingen die met spoed moeten worden uitgevoerd zoals bij stentplaatsing veelal het geval zal zijn. 

Onderzoeksopzet TAILOR-PCI

Patiënten werden gerandomiseerd in twee groepen, een genotyperinggroep en een controlegroep. In de genotyperinggroep werd bij patiënten door middel van een ‘point of care test’ genotypering uitgevoerd op CYP2C19, maximaal 72 uur na de PCI-procedure. Met deze point-of-care-test, de zogenoemde Spartan RX-test, kan in minder dan een uur het genotype worden bepaald. Deze korte doorlooptijd is essentieel voor toepassing in de dagelijkse praktijk van hartkatheterisatie.

De ‘loss of function’ (LOF)-patiënten, ofwel de ‘poor’ en ‘intermediate metabolizers’, werden vervolgens behandeld met ticagrelor of prasugrel conform de geregistreerde dosering in combinatie met acetylsalicylzuur (1 maal per dag 81 mg). Patiënten zonder afwijkend genotype werden behandeld met een combinatie van clopidogrel (1 maal per dag 75 mg) en acetylsalicylzuur (1 maal per dag 81 mg). In de controlegroep kregen alle patiënten clopidogrel (1 maal per dag 75 mg) en acetylsalicylzuur (1 maal per dag 81 mg). Achteraf werden ook binnen de controlegroep de LOF-patiënten geïdentificeerd. 

Primaire analyse

Het primaire doel was om de LOF-patiënten te vergelijken op een samengesteld eindpunt van cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct, beroerte, stenttrombose en ernstig recidief van ischemie na 12 maanden follow-up. Secundaire eindpunten waren het optreden van ernstige of matig-ernstige bloedingen, gedefinieerd door middel van de ‘Thrombolysis in Myocardial Infarction’(TIMI)-criteria8, de afzonderlijke trombotische voorvallen en sterfte ongeacht oorzaak.

Resultaten

Na 12 maanden was het primaire eindpunt opgetreden bij 35 van de 903 (4,0%) LOF-patiënten in de genotyperinggroep en in 54 van de 946 (5,9%) patiënten in de controlegroep. De op genotypering gebaseerde behandeling met prasugrel of ticagrelor reduceerde het absolute risico op het primaire eindpunt met 1,9%. Het relatieve risico was 0,67 (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,45 tot 1,03). Dit betekent dat er met onvoldoende zekerheid kan worden gesteld dat genotyperinggebaseerde behandeling daadwerkelijk een afname van het risico oplevert. In het artikel werd gerekend met de hazard ratio (HR), deze was 0,66 (0,43 tot 1,02).

De totale sterfte ongeacht de oorzaak in de genotyperinggroep was 6/903 (0,7%) en in de groep zonder genotypering 10/946 (1,1%), met een relatief risico van 0,63 (0,23 tot 1,72). Matig-ernstige of ernstige bloedingen traden op bij 16/903 (1,9%) in de genotyperinggroep en 14/946 (1,6%) in de groep zonder genotypering (RR 1,2 [0,59 tot 2,44]). In subgroepanalyses werd op het primaire eindpunt noch voor stabiel coronair vaatlijden, noch voor instabiele angina, noch voor myocardinfarct met ST-elevatie een statistisch significant verschil gevonden (tabel 1).

Tabel 1. Incidentiecijfers van het primaire eindpunt* uitgesplitst per subgroep

Subgroep

Primair eindpunt*, aantal voorvallen/totaal aantal patiënten (%)

Stentplaatsing bij:

Genotypering

Geen genotypering

Relatief risico (95%BI )

Patiënten met stabiel coronair vaatlijden

4/127 (3,1%)

10/148 (6,6%)

0,47 (0,15 – 1,45) NS

Patiënten met instabiele angina/myocardinfarct zonder ST-elevatie

24/586 (4,1%)

31/598 (5,2%)

0,67 (0,47 – 1,33) NS

Patiënten met een myocardinfarct met ST-elevatie

7/190 (3,7%)

13/200 (6,5%)

0,57 (0,23 – 1,39) NS

* samengesteld eindpunt van cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct, beroerte, stenttrombose en ernstig recidief van ischemie na 12 maanden follow-up
BI = betrouwbaarheidsinterval, NS = niet-significant

Effect vooral de eerste maanden

In een niet vooraf geprotocolleerde post-hoc analyse laat de effectcurve gedurende de eerste 3 maanden in de genotyperinggroep ten opzichte van de clopidogrel-groep wel een voordeel zien op het primaire eindpunt (HR 0,21 [95%BI 0,08 tot 0,54]). Na 3 maanden was er geen significant verschil meer. De incidentie van ernstige of matig-ernstige bloedingen was in de groep die ticagrelor kreeg niet hoger ten opzichte van clopidogrel gedurende de eerste 3 maanden. Dit suggereert dat het ongeacht de CYP2C19-functie een goed idee is om de behandeling met ticagrelor of prasugrel te beginnen. 

Het huidige beleid in Nederland is dat na stentplaatsing bij acuut coronair syndroom naast acetylsalicylzuur ook altijd ticagrelor of prasugrel wordt voorgeschreven. Na een geplande stentplaatsing bij stabiel coronair vaatlijden is clopidogrel de aangewezen P2Y12-remmer naast acetylsalicylzuur. Gezien de beperkingen geeft het TAILOR-PCI-onderzoek geen aanleiding om het Nederlandse beleid bij acuut coronair syndroom aan te passen. Het onderstreept echter wel dat bij stabiel coronair vaatlijden clopidogrel prima kan worden voorgeschreven en dat CYP2C19 daarbij niet routinematig hoeft te worden bepaald.

Beperkingen

Ondanks dat er geen statistisch significant verschil werd aangetoond in het TAILOR-PCI-onderzoek kan het CYP2C19-genotyperen niet zonder meer worden afgeschreven. De Kaplan-Meier-curves lopen consistent uit elkaar en, zoals eerder gezegd, het verschil is wel statistisch significant van 0 tot en met 3 maanden follow-up in het voordeel van de genotyperinggroep. De curves blijven vervolgens parallel naast elkaar lopen, wat duidt op een gelijke toename van de cumulatieve incidentie van het primaire eindpunt in de twee onderzoeksgroepen gedurende 3 tot en met 12 maanden na start follow-up. 

Op voorhand was een klinisch relevant verschil gedefinieerd als een HR van 0,65, later werd verlaagd naar 0,5 in verband met de benodigde power (zie verder Achtergrondinformatie). De gevonden HR van 0,66 lag net iets boven 0,65. Zowel in de oude als in de nieuwe definitie was de power daarmee onvoldoende om een verschil aan te kunnen tonen.

Ook is er geen subgroepanalyse uitgevoerd op de poor metabolizers. Het is dus niet uit te sluiten dat deze groep wel degelijk een statistisch significant hoger risico liep op het primaire eindpunt.


Het TAILOR-PCI-onderzoek heeft een relevante hypothese opgeleverd met betrekking tot de toepassing bij acuut coronair syndroom. Het lijkt er namelijk op dat behandeling van LOF-patiënten met ticagrelor of prasugrel als trombosepreventie in plaats van met clopidogrel met name voordeel oplevert gedurende de eerste 3 maanden na PCI. Ondanks dat het nooit rechtstreeks onderzocht is zijn er sterke aanwijzingen uit de literatuur dat het tromboserisico gedurende een kortere periode dan de gebruikelijke 12 maanden zodanig verhoogd is dat duale trombocytenaggregatieremming noodzakelijk is. Gedurende deze kortere periode is dan op basis van het TAILOR-PCI-onderzoek een sterker werkende P2Y12-remmer (ticagrelor of prasugrel) aan te bevelen boven clopidogrel. Bovendien zijn (recidief) ischemische voorvallen veelal zeer belastend voor de patiënt, terwijl bloedingen zelden voor blijvende schade zorgen.9

Geen verschil in bloedingsrisico

Op basis van de TAILOR-PCI en POPular Genetics-onderzoeken lijkt het bloedingsrisico van ticagrelor of prasugrel gedurende de eerste 3 maanden niet hoger te zijn dan van clopidogrel. In het POPular Genetics-onderzoek verschilden de groepen niet in bloedingen die voldeden aan de TIMI-criteria voor ernstige of matig-ernstige bloeding. Wel had de genotyperinggroep in het POPular Genetics-onderzoek een lagere kans op ‘Bleeding Academic Research Consortium type 2’-bloedingen (bloedingen waar een medicus naar moet kijken en waar diagnostisch onderzoek, ziekenhuisopname en/of behandeling voor nodig is).5

Duale antistolling alleen de eerste 3 maanden?

Onder ‘poor’ en ‘intermediate metabolizers’ werd bij clopidogrel vanaf 3 maanden geen toename van trombotische voorvallen meer waargenomen ten opzichte van ticagrelor of prasugrel. Er vanuit gaande dat clopidogrel niet farmacologisch actief was, lijkt het er op dat een werkende P2Y12-remmer bij deze patiënten alleen van toegevoegde waarde was gedurende de eerste periode van de behandeling. Het is daarom goed denkbaar dat na 3 maanden veilig kan worden afgebouwd naar één trombocytenaggregatieremmer zoals acetylsalicylzuur. Dit gebeurt nu meestal pas na 12 maanden.9 Eerder onderzoek liet bijvoorbeeld zien dat al na 1 maand switchen van ticagrelor of prasugrel naar clopidogrel (naast acetylsalicylzuur) superieur was ten opzichte van doorbehandelen met ticagrelor of prasugrel.10 Clopidogrel werd gegeven ongeacht de CYP2C19-activiteit. In dit onderzoek werd duale trombocytenaggregatieremming nog wel gedurende een jaar gegeven. Deze periode kan dus mogelijk worden ingekort zonder in te leveren op effectiviteit (trombosepreventie). Bovendien wordt gewonnen aan veiligheid (minder bloedingen) en is er een aanzienlijk besparingspotentieel. De kosten in Nederland voor deze twee middelen waren ongeveer € 18,45 miljoen in 2019.11

Dit zou in nieuw prospectief onderzoek kunnen worden onderzocht. Mogelijk volstaat daarbij de pooling van de data van POPular Genetics en TAILOR-PCI, eventueel aangevuld met observationele praktijkdata. De effectcurves van de verschillende strategieën alsmede de potentiële rol van het CYP2C19-genotypering kunnen dan als functie van de behandelperiode na de stentplaatsing nauwkeurig met voldoende statistische power in kaart worden gebracht. 


CYP2C19-genotype

Voorafgaand aan de behandeling met clopidogrel kan DNA-onderzoek uitwijzen of een patiënt allelen draagt die leiden tot een disfunctioneel CYP2A19-enzym. De meest voorkomende ‘disfunctionele allelen’ zijn het *2- en (in mindere mate) het *3-allel. ‘Intermediate metabolizers’ zijn patiënten met één *2- of *3-allel en één wildtype (*1-)allel (heterozygoot). Homozygote patiënten worden aangeduid als ‘poor metabolizers’.

De prevalentie van de *2- en *3-allelen is respectievelijk 10 – 32% en 6,3 – 0,025%.2 Bij Aziaten ligt de prevalentie aanmerkelijk hoger dan bij mensen van Westerse afkomst.

Absoluut risico lager

Het valt op dat de absolute risico’s van ischemische recidieven in het TAILOR-PCI-onderzoek aanmerkelijk lager zijn dan in andere onderzoeken waarin de sterker werkende trombocytenaggregatieremmers ticagrelor en prasugrel werden vergeleken met clopidogrel (tabel 2).12,13 In grote lijnen waren de inclusiecriteria van deze onderzoeken gelijk (van TAILOR-PCI zijn in tabel 2 uitsluitend de patiënten met hartinfarct meegenomen). Er lijkt hier sprake van een verband tussen de periode waarin een onderzoek is gedaan. Een verklaring hiervoor is dat in de loop der tijd betere zogenoemde ‘drug-eluting stents’ (stents die langzaam geneesmiddelen afgeven uit de coating) op de markt zijn gekomen waarmee het risico op recidief ischemie lager is.14

De lagere incidentie was in het TAILOR-PCI-onderzoek methodologisch problematisch, omdat het meer patiënten vergt om met dezelfde statistische power een effect te kunnen aantonen. Aan de andere kant kan worden beargumenteerd dat als de algehele incidentie lager wordt, ook het afkappunt verandert vanaf wanneer een relatieve risicoreductie klinisch relevant is.

Absolute versus relatieve risicoreductie

Bij het ontwerp van het onderzoek werd het percentage primaire eindpunten na 12 maanden verondersteld op 12% onder patiënten zonder CYP2C19-functionaliteit die clopidogrel kregen en 8% onder patiënten zonder CYP2C19-functionaliteit die ticagrelor of prasugrel kregen. De minimaal detecteerbare hazard ratio werd vastgesteld op 0,65 met een α < 0,05 en een power van 80%. Dit betekent dat een risicoreductie van 35% of meer werd beschouwd als klinisch relevant en dat een relatief risicoverschil van 35% of groter dus statistisch moest kunnen worden aangetoond.

Op basis van deze berekening zouden 1.784 LOF-patiënten moeten worden ingesloten. De prevalentie van CYP2C19-disfunctie werd geschat op 30%, waarmee in totaal 5.945 patiënten moesten worden geïncludeerd. Toen de Zuid-Koreaanse ziekenhuizen zich aansloten bij het onderzoek werd het benodigde aantal patiënten naar 5.270 verlaagd vanwege de hogere prevalentie van CYP2C19-LOF-allelen onder Aziaten. 

Na verloop van tijd bleek het percentage primaire eindpunten echter aanmerkelijk lager te liggen dan geschat. Vanwege dit lage percentage werd in overleg met de superviserende commissie besloten de powerberekening te heroverwegen. De volgende argumenten werden hiertoe aangevoerd: 

  • Oorspronkelijk werd geschat dat de incidentie van het primaire eindpunt voor de genotyperinggroep en de groep zonder genotypering respectievelijk 8% en 12% zou zijn. 
  • De incidentie van het primaire eindpunt over de twee groepen als geheel bleek na interim-analyse slechts 4,5% te zijn.
  • Op basis hiervan werd berekend dat de power om een reductie van 6% naar 3% (HR 0,5) met hetzelfde aantal patiënten aan te tonen 0,85 zou zijn.
     

Als de incidentie van het primaire eindpunt anders is dan verwacht, krijgt de relatieve risicoreductie een andere klinische betekenis. Ter illustratie, als het absolute risico in de controlegroep 50% is en in de behandelgroep 25%, geeft dit een relatief risico van 0,5. Als het absolute risico 0,5% is in de controlegroep en 0,25% in de behandelgroep, geeft dit nog steeds een relatief risico van 0,5. De absolute risicoreductie van 25% in de eerste situatie zal echter sneller als klinisch relevant worden beschouwd dan in de tweede situatie waar de absolute risicoreductie slechts 0,25% is. 

Uiteraard geeft het afwijken van het voor het onderzoek gespecificeerde protocol een risico op bias en kan het de robuustheid van de resultaten negatief beïnvloeden. Hier lijkt de introductie van bias echter beperkt om de volgende drie redenen. Ten eerste is de aanpassing gedaan toen 30% van de patiënten nog geïncludeerd moest worden en konden de TAILOR-PCI-onderzoekers op dat moment de eindresultaten nog niet weten. Ten tweede is het amendement voorgelegd en goedgekeurd door een onafhankelijke superviserende commissie. Ten derde wordt in de publicatie transparant toegelicht waarom van het protocol is afgeweken zodat buitenstaanders er zelf een oordeel over kunnen vormen.

Tabel 2. Vergelijking van absolute risico’s in onderzoeken naar trombocytenaggregerende behandelstrategieën

Onderzoek

Aantal bereikte eindpunten*

Periode vanaf inclusie tot laatste follow-up

TAILOR-PCI (alleen patiënten met instabiele angina/non-STEMI of STEMI)1

75/1.574 (4,8%)

2013-2019

POPular Genetics5

116/2.488 (4,6%)

2011-2018

Onderzoek ticagrelor (PLATO)12

2.882/18.624 (15,5%)

2006-2008

Onderzoek prasugrel (TRITON)13

1.945/13.608 (14,3%)

2004-2007

* Totaal aan cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct, beroerte, ernstige recidief ischemie en stenttrombose

Andere risicofactoren belangrijker

Andere oorzaken dan dragerschap van een *2 of *3-allel kunnen mede bepalend zijn voor de behandeling van patiënten die PCI ondergaan. Hierbij kan worden gedacht aan andere factoren die de kinetiek van clopidogrel beïnvloeden, de ernst van de trombose, factoren gerelateerd aan de anatomie en complexiteit van de ingreep en therapietrouw.14 Deze factoren zouden echter alleen door toeval van invloed kunnen zijn geweest op de onderzoeksresultaten van TAILOR-PCI aangezien er werd gerandomiseerd.

Onderzoekdetails

TAILOR-PCI
Onderzoeksnaam: ‘Tailored Antiplatelet Initiation to Lesson Outcomes Due to Decreased Clopidogrel Response After Percutaneous Coronary Intervention’ (TAILOR-PCI)
Opzet: gerandomiseerd, open label, uitgevoerd in 40 ziekenhuizen in de VS, Canada, Mexico en Zuid-Korea
Insluitingscriteria: patiënten die percutane coronaire interventie (PCI) ondergingen vanwege coronair vaatlijden of acuut coronair syndroom
Belangrijke uitsluitingscriteria: patiënten met contra-indicatie voor duale trombocytenaggregatieremming, mislukte index-PCI, patiënten waarbij het CYP2C19-genotype al bekend was
Interventie: patiënten werden gerandomiseerd in de genotyperinggroep of de conventionele groep. In genotyperinggroep werden middels ‘point-of-care’ genotypering op CYP2C19-patiënten geïdentificeerd met één of twee *2 of *3 allelen van het gen dat codeert voor CYP2C19 (geen of verminderde CYP2C19-functionaliteit). Patiënten met minimaal één *2 of *3-gen werden behandeld met ticagrelor of prasugrel in combinatie met acetylsalicylzuur. In de conventionele groep werden alle patiënten behandeld met clopidogrel in combinatie met acetylsalicylzuur. Achteraf werden ook in de conventionele groep alle patiënten met minimaal één *2 of *3 allel geïdentificeerd.
Primair(e) eindpunt(en) en looptijd: samengesteld eindpunt van cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct, beroerte, stenttrombose of ernstig ischemisch recidief binnen 12 maanden 
Beoogd patiëntenaantal en power: 5.270 patiënten, waarvan 1.784 zonder CYP2C19-functionaliteit. Hiermee kon een klinisch relevant geachte hazard ratio van 0,50 met een tweezijdige α van 0,05 en 85% power worden aangetoond
Randomisatie: geautomatiseerde online randomisatie m.b.v. het programma Medidata Balance 
Blindering: niet van toepassing, open label
Geanalyseerde populatie: de primaire analyse werd uitgevoerd onder alle gerandomiseerde patiënten met minimaal één CYP2C19 *2 of *3 allel (primary analysis cohort).
Aantal ingesloten patiënten: 5.276, waarvan 1.849 patiënten met minimaal één CYP2C19 *2 of *3-allel.
Trialregistratie: NCT01742117
Financiering: National Institutes of Health

  1. Pereira NL, Farkouh ME, So D, Lennon R, Geller N, Mathew V, et al. Effect of Genotype-Guided Oral P2Y12 Inhibitor Selection vs Conventional Clopidogrel Therapy on Ischemic Outcomes After Percutaneous Coronary Intervention: The TAILOR-PCI Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Aug 25;324(8):761-771. doi: 10.1001/jama.2020.12443. 
  2. Pereira NL, Rihal CS, So DY, Rosenberg Y, Lennon RJ, et al. Clopidogrel Pharmacogenetics. State-of-the-Art Review and the TAILOR-PCI Study. Circulation: Cardiovascular Interventions. 2019;12. doi. 10.1161/CIRCINTERVENTIONS.119.007811. Via: https://doi.org/10.1161/CIRCINTERVENTIONS.119.007811 Geraadpleegd op 4-1-2021
  3. Neumann FJ, Sousa-Uva M, Ahlsson A, Alfonso F, Banning AP, Benedetto U,  et al. \ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J. 2019 Jan 7;40(2):87-165. doi: 10.1093/eurheartj/ehy394. Erratum in: Eur Heart J. 2019 Oct 1;40(37):3096. PMID: 30165437.
  4. Levine GN, Bates ER, Bittl JA, Brindis RG, Fihn SD, Fleisher LA , et al. 2016 ACC/AHA Guideline Focused Update on Duration of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines.  Circulation. 2016 Sep 6;134(10):e123-55. doi: 10.1161/CIR.0000000000000404.
  5. Claassens DM, Vos GJA Bergmeijer TO, Hermanides RS, van 't Hof AW, et al. van der Harst P, et al. A Genotype-Guided Strategy for Oral P2Y12 Inhibitors in Primary PCI. N Engl J Med. 2019 Oct 24;381(17):1621-1631. doi: 10.1056/NEJMoa1907096.
  6. Van den Bogert CE. Genotypering voorafgaand aan behandeling met clopidogrel? Gebu. 2020;54(2):9-14
  7. Erasumus UMC. Farmacogenetica, Klinische Chemie. Via: https://www.erasmusmc.nl/nl-nl/patientenzorg/laboratoriumspecialismen/farmacogenetica. Geraadpleegd op 5 februari 2021. 
  8. Chesebro JH, Knatterud G, Roberts R, Borer J, Cohen LS, Dalen J, et al. Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) Trial, Phase I: A comparison between intravenous tissue plasminogen activator and intravenous streptokinase. Clinical findings through hospital discharge. Circulation. 1987 Jul;76(1):142-54. doi: 10.1161/01.cir.76.1.142.
  9. Van der Sangen NM, Rozemeijer R, Chan Pin Yin DR, Valgimigli M, Windecker S, James SK, et al. Patient-tailored antithrombotic therapy following percutaneous coronary intervention. Eur Heart J. 2021 Jan 29:ehaa1097. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa1097. Epub ahead of print. 
  10. Cuisset T, Deharo P, Quilici J, Johnson TW, Deffarges S, Bassez C, et al. Benefit of switching dual antiplatelet therapy after acute coronary syndrome: the TOPIC (timing of platelet inhibition after acute coronary syndrome) randomized study. Eur Heart J. 2017 Nov 1;38(41):3070-3078. doi: 10.1093/eurheartj/ehx175. 
  11. Zorginstituut Nederland. GIP Databank Vergoedingsdata. Via: https://www.gipdatabank.nl/ Geraadpleegd op 4-1-2021.
  12. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, et al; PLATO Investigators, Freij A, Thorsén M. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11):1045-57. doi: 10.1056/NEJMoa0904327.
  13. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, et al; TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007 Nov 15;357(20):2001-15. doi: 10.1056/NEJMoa0706482.
  14. Moliterno DJ, Smyth SS, Abdel-Latif A. CYP2C19 Genotyping to Guide Antiplatelet Therapy After Percutaneous Coronary Interventions: One Size Rarely Fits All. JAMA. 2020 Aug 25;324(8):747-749. doi: 10.1001/jama.2020.13094. 

Auteurs

  • dr Sander van den Bogert, apotheker Apotheek Boekel, Boekel