Rofecoxib en celecoxib zijn vertegenwoordigers van een groep nieuwe geneesmiddelen, de COX-2-selectieve NSAID's. Deze middelen zouden door hun selectieve remming van het enzym cyclo-oxygenase (COX)-2, bij patiënten met artrose en/of reumatoïde artritis minder ernstige gastro-intestinale complicaties geven. In enkele grote onderzoeken is dit inderdaad aangetoond. Voorts bleek dat de effectiviteit van die van deze middelen zich niet onderscheidt van de conventionele NSAID's bij de symptomatische behandeling van artrose of reumatoïde artritis.
Inleiding
Terug naar boven
'Non-steroidal anti-inflammatory drugs' ofwel NSAID's worden toegepast bij de behandeling van aandoeningen die gepaard gaan met pijn, koorts en/of ontsteking. Een belangrijk probleem bij de toepassing ervan vormen de soms ernstige gastro-intestinale bijwerkingen die in verband worden gebracht met remming van het enzym cyclo-oxygenase (COX)-1. Recent zijn enkele vertegenwoordigers van een groep nieuwe geneesmiddelen, de COX-2-selectieve NSAID's, geregistreerd. Het betreft rofecoxib en celecoxib, waarvan wordt geclaimd dat zij minder, voor de patiënt klinisch relevante, gastro-intestinale complicaties van ernstige aard geven.
Rofecoxib is geregistreerd voor de symptomatische behandeling van artrose en celecoxib voor de symptomatische behandeling van pijn en ontsteking bij artrose en reumatoïde artritis. Van rofecoxib is inmiddels in de praktijk gebleken dat het frequent als pijnstiller, dus buiten de geregistreerde indicatie, wordt voorgeschreven (Gebu 2000; 34: 139-147).
In dit artikel worden de COX-2-selectieve NSAID's besproken en komen achtereenvolgens aan de orde: epidemiologie en uitkomstmaten in klinisch onderzoek, het COX-model en farmacologische selectiviteit, effectiviteit, bijwerkingen, contra-indicaties, en interacties. Ten slotte volgt een plaatsbepaling van de COX-2-selectieve NSAID's.
Epidemiologie en uitkomstmaten in klinisch onderzoek
Van de patiënten die met het gebruik van een NSAID starten, blijkt 10-30% binnen enkele weken endoscopische afwijkingen te ontwikkelen.1 Het gaat hierbij om endoscopisch aan de maag-darmmucosa waargenomen afwijkingen waar de patiënt meestal niets van merkt en die dus asymptomatisch zijn. Er is momenteel geen onderzoek beschikbaar naar de voorspellende waarde van dergelijke asymptomatische afwijkingen voor eventueel later ontstane ulcera met klachten. Onderzoek dat dergelijke asymptomatische ulcera als eindpunt heeft, moet daarom met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd en is niet direct toepasbaar op de dagelijkse praktijk en blijft in dit artikel verder buiten beschouwing.
De voor de patiënt meest ongunstige uitkomsten zijn ernstige ulcuscomplicaties: perforatie, obstructie (door fibrose) en bloeding. Deze worden tezamen 'POB's' genoemd. POB's zijn in 5-10% van de gevallen levensbedreigend. In sommige onderzoeken wordt ook nog gekeken naar POB's én endoscopisch aangetoonde symptomatische ulcus ventriculi en duodeni, die tezamen 'PUB's' worden genoemd. De incidentie van POB's is ongeveer tien keer lager dan van asymptomatische ulcera. Dat wil zeggen dat 1-2% van de ongeselecteerde patiënten die gedurende een jaar een therapeutische dosis van een NSAID gebruiken vanwege reumatoïde artritis of artrose, een POB krijgt.1-3 Dit betekent een relatief risico van vier ten opzichte van niet-gebruikers. Voor overigens gezonde mensen, die bijvoorbeeld een sportblessure hebben, liggen deze getallen lager. De kans op het ontstaan van POB's door NSAID's wordt groter bij aanwezigheid van één of meer van de volgende factoren: een ulcus in de voorgeschiedenis, een leeftijd boven de 65 jaar, het gebruik van corticosteroïden, acetylsalicylzuur of anticoagulantia als comedicatie, en andere bijkomende aandoeningen.4-7 Bovendien neemt het risico van POB's toe met het verhogen van de dosis van het NSAID, maar niet met de duur van het gebruik.
Het COX-model en farmacologische selectiviteit
De werking van acetylsalicylzuur en NSAID's berust op de remming van het enzym cyclo-oxygenase (COX).8 In de jaren tachtig werd ontdekt dat er twee isovormen van het COX bestaan: COX-1 en COX-2, die door expressie van twee verschillende genen tot uiting komen en die verschillende functies hebben (zie figuur). COX-1 komt permanent tot expressie, terwijl COX-2 vooral wordt geactiveerd bij ontstekingsprocessen.9 COX-1 is in een relatief constante hoeveelheid aanwezig in de meeste weefsels en organen, zoals de maag, de nieren en de bloedvaten. Het enzym bevordert de omzetting van arachidonzuur tot prostaglandine-endoperoxide (PGH2), dat op zijn beurt wordt omgezet in prostaglandinen, prostacycline en tromboxaan (in bloedplaatjes). Zij hebben vooral een regulerende en beschermende werking: het reguleren van de doorbloeding van diverse organen, zoals de nieren en de maagmucosa, en de neiging tot trombocytenaggregatie. In fysiologische omstandigheden is COX-2 slechts in bepaalde weefsels aanwezig: hersenen, reproductieve organen en nieren. Tijdens ontstekingsprocessen neemt de concentratie van COX-2 sterk toe, waarbij overigens de aanmaak van prostaglandinen via COX-1 gewoon doorgaat. De via COX-2 gegenereerde prostaglandine en prostacycline spelen een rol bij koorts, pijn en ontsteking.10
Verondersteld wordt dat acetylsalicylzuur en NSAID's hun gewenste ontstekingsremmende effect uitoefenen door remming van COX-2 en dat hun ongewenste effecten door de remming van COX-1 worden veroorzaakt.10
Op grond van de eigenschappen van COX-2 is de ontwikkeling gestart van specifieke remmers van COX-2. Doel hierbij was om met name de COX-1 (en wellicht ook de COX-211 12) gemedieerde effecten1 van NSAID's op het maag-darmkanaal en op de nieren ten minste te beperken en het liefst te voorkomen.11 Als resultaat van deze ontwikkeling zijn de COX-2-selectieve NSAID's rofecoxib en celecoxib ter beschikking gekomen. Aan het eind van de twintigste eeuw waren al enkele meer selectieve COX-2-remmers, meloxicam en nabumeton, geïntroduceerd.13 De COX-1/COX-2-ratio van deze eerste selectieve COX-2-remmers was duidelijk hoger dan die van de andere NSAID’s.
Aangenomen wordt dat de ontstekingsremmende effecten van NSAID's door remming van COX-2 worden veroorzaakt en de ongewenste effecten door de remming van COX-1.
Mate van selectiviteit Er zijn diverse in-vitrotests ontwikkeld om NSAID's in te delen naar COX-2-selectiviteit. Daarbij wordt de remming van de productie van tromboxaan A2 (COX-1) of prostaglandine E2 (COX-2) gemeten voor en na toevoeging van een pro-inflammatoire stof aan totaal humaan bloed. De diverse NSAID's kunnen zo, volgens een bepaalde test, worden ingedeeld in niet selectief (even sterke remming van COX-1 en COX-2), matig selectief (5-50 keer sterkere remming van COX-2), en sterk selectief (meer dan 50 keer sterkere remming van COX-2).14 Het is echter onduidelijk of deze in-vitrotest een betrouwbare voorspelling geeft voor het in-vivo-effect bij mensen.15 Bovendien is de mate van selectiviteit afhankelijk van de gebruikte test en is er op dit moment geen algemeen geaccepteerde standaardtest voor het meten van deze selectiviteit.
Effectiviteit
NSAID's worden uitgebreid toegepast bij pijnbestrijding in het algemeen en bij de bestrijding van gewrichtsklachten in het bijzonder. Veel klachten van het bewegingsapparaat gaan gepaard met lokale en/of systemische inflammatie. Bij de huidige toename van het aantal ouderen zijn klachten van het bewegingsapparaat door aandoeningen, zoals artrose en reumatoïde artritis, eveneens toegenomen.16 De eerste keuze bij de medicamenteuze behandeling van artrose is paracetamol.5 10 17 Bij onvoldoende effectiviteit kunnen NSAID's in aanmerking komen. Bij reumatoïde artritis worden NSAID's, vanwege de anti-inflammatoire werking, als eerste keuze beschouwd.18 Bij artrose zijn ook niet-medicamenteuze maatregelen van belang. Ofschoon normalisatie van de 'body mass index' (BMI) wenselijk is, lijkt dit alleen bij gonartrose op den duur effectief te zijn. Voorts zijn ook andere factoren van invloed, zoals spierkracht en ziekte-inzicht.
Hieronder worden alleen de resultaten van gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken besproken waarin de effectiviteit van celecoxib of rofecoxib werd vergeleken met een ander NSAID. Onderzoeken waarin alleen is vergeleken met placebo blijven buiten beschouwing.
Artrose. De effectiviteit van rofecoxib is in twee onderzoeken vergeleken met andere NSAID's bij patiënten met artrose van heup en/of knie.19 20 In het ene, zes weken durende, onderzoek bij 809 patiënten bleken dagelijkse doseringen rofecoxib van 12,5 mg en 25 mg en ibuprofen 3 dd 800 mg even effectief te zijn op de eindpunten: de afname van pijn bij lopen en de beoordeling door de patiënt en die door de arts.19 Het andere onderzoek bij 784 patiënten dat een jaar duurde, toonde op dezelfde uitkomsten een gelijke effectiviteit van rofecoxib 12,5 mg of 25 mg dagelijks en diclofenac 3 dd 50 mg.20 De effectiviteit van celecoxib 2 dd 100 of 200 mg is in een onderzoek bij 1.003 patiënten met gonartrose vergeleken met naproxen 2 dd 500 mg.21 De resultaten toonden een gelijke effectiviteit wat het verminderen van gewrichtspijn en -stijfheid en het verbeteren van de fysieke gesteldheid betreft.
Opvallend is dat er op dit moment nog geen onderzoeken zijn gepubliceerd waarin celecoxib (Gebu 2000; 34: 89-90) en rofecoxib (Gebu 2000; 34: 71-72) zijn vergeleken met paracetamol en laaggedoseerd ibuprofen, middelen van de eerste keuze bij de behandeling van artrose.5 6 17 22
Reumatoïde artritis. In het VIGOR-onderzoek bij 8.076 patiënten, dat zich overigens primair richtte op de gastro-intestinale veiligheid, bleken doseringen van rofecoxib 1 dd 50 mg en naproxen 2 dd 500 mg even effectief te zijn op de eindpunten: de algemene ziekteactiviteit, zoals bepaald door arts en patiënt, en de functionele beperkingen.23
In een 12 weken durend onderzoek bij 1.149 patiënten met actieve reumatoïde artritis bleken doseringen van celecoxib 2 dd 100, 200 of 400 mg en naproxen 2 dd 500 mg even effectief in het reduceren van gewrichtspijn en -zwelling te zijn.24 In een ander, 24 weken durend, onderzoek bij 655 patiënten bleken celecoxib 2 dd 200 mg en diclofenac 2 dd 75 mg even effectief te zijn.25
Conclusie De effectiviteit van rofecoxib en celecoxib bij de behandeling van artrose en reumatoïde artritis is niet groter dan, maar vergelijkbaar met die van ibuprofen, diclofenac en naproxen, waarmee zij zijn vergeleken. Het is onduidelijk hoe de effectiviteit bij artrose zich verhoudt tot die van paracetamol en laaggedoseerd ibuprofen.
Bijwerkingen
In Gebu 1994; 28: 85-86 werd geconcludeerd dat het risico van gastro-intestinale bijwerkingen het laagst is bij het gebruik van ibuprofen, diclofenac en naproxen. Bij de ontwikkeling van nieuwe NSAID's gaat het vooral om het verminderen van ernstige gastro-intestinale complicaties, het voorkomen van negatieve langetermijneffecten en het beperken van bijwerkingen op de nier. Voorts zou het verminderen van klachten van dyspepsie wenselijk zijn, omdat een aanzienlijk deel van de patiënten om die reden de behandeling met een NSAID staakt.
Ernstige gastro-intestinale complicaties. Er zijn tot nu toe twee opties onderzocht om het risico van ernstige gastro-intestinale complicaties te verminderen, namelijk de toevoeging van comedicatie aan een NSAID en de behandeling met COX-2-selectieve NSAID's. Er is geen prospectief onderzoek gepubliceerd naar het verminderen van POB's door comedicatie met protonpompremmers of H2-receptorantagonisten, zodat het nut hiervan voor de dagelijkse praktijk niet goed valt vast te stellen.
Comedicatie met misoprostol Er is één gerandomiseerd onderzoek gepubliceerd naar het effect van misoprostol als comedicatie op de incidentie van POB's.2 Patiënten met reumatoïde artritis kregen gedurende zes maanden, naast één of meer van tien verschillende NSAID’s, misoprostol 100-200 µg 4 dd (n=4.404) of placebo (n=4.439). De incidentie van POB's verschilde op jaarbasis statistisch significant tussen misoprostol (0,57%) en placebo (0,95%) (OR 0,59 [95%BI= 0,36 - 0,98]). Ook in dit onderzoek waren risicofactoren voor het krijgen van een complicatie een hoge leeftijd (>75 jaar), een ulcus in de voorgeschiedenis of een cardiovasculaire aandoening. Dit onderzoek duidt erop dat de toevoeging van misoprostol aan een NSAID bij patiënten met reumatoïde artritis het relatieve risico van ernstige gastro-intestinale complicaties met 40% vermindert. In absolute zin betreft het echter een geringe verbetering: het aantal patiënten dat in deze onderzochte populatie gedurende zes maanden moest worden behandeld om één POB te voorkómen, bedraagt 263 (Gebu 1996; 30: 96-97), ofwel omgerekend gedurende een jaar 132.2 Het gebruik van misoprostol in de geadviseerde dagelijkse dosering van 600-800 µg wordt bovendien beperkt door frequent optredende bijwerkingen, zoals diarree, misselijkheid en buikpijn.
De effectiviteit van rofecoxib en celecoxib bij de behandeling van artrose en reumatoïde artritis onderscheidt zich niet van ibuprofen, diclofenac en naproxen.
COX-2-remmers Er zijn twee gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd waarin specifiek is gekeken naar het optreden van ernstige gastro-intestinale complicaties.23 26
In het eerste (CLASS-)onderzoek kregen patiënten met artrose of reumatoïde artritis gedurende zes maanden celecoxib 2 dd 400 mg (n=3.987), ibuprofen 3 dd 800 mg (n=1.985) of diclofenac 2 dd 75 mg (n=1.996).26 Dit houdt in dat celecoxib vier keer zo hoog werd gedoseerd als de gemiddelde dagdosis ('defined daily dose' = ddd), ibuprofen twee keer en diclofenac anderhalf keer. Een placebocontrolegroep ontbrak. Het gelijktijdig gebruik van acetylsalicylzuur (max. 325 mg/dag) was toegestaan.
De incidentie van het primaire eindpunt gastro-intestinale ulcuscomplicaties (POB's) verschilde op jaarbasis niet significant tussen celecoxib (0,8%) en de andere twee NSAID’s (1,5%). Als ook symptomatische ulcera werden meegerekend (PUB's), dan was het gevonden verschil van 2,1% versus 3,5% wel significant. Men moet dus 68 patiënten gedurende een jaar behandelen om één PUB te voorkomen. Voor patiënten die tevens laaggedoseerd, profylactisch acetylsalicylzuur gebruikten, waren geen van beide verschillen significant (2,0% vs. 2,1% resp. 4,7% vs. 6,0%). Voor degenen die geen acetylsalicylzuur gebruikten, was dat wel het geval (0,4% vs. 1,3% resp. 1,4% vs. 2,9%).
Dit onderzoek duidt erop dat celecoxib ten opzichte van ibuprofen en diclofenac, alle in hogere dan de gemiddelde dagdoseringen, bij patiënten met artrose of reumatoïde artritis die niet tegelijkertijd acetylsalicylzuur gebruiken, het risico van ernstige gastro-intestinale complicaties en symptomatische ulcera vermindert. Blijkbaar verkleint het (profylactisch) gebruik van acetylsalicylzuur het verschil tussen selectieve en niet-selectieve COX-2-remmers in belangrijke mate. Risicopatiënten werden niet apart onderzocht.26
In het tweede (VIGOR-)onderzoek kregen patiënten met reumatoïde artritis gedurende de mediane onderzoeksduur van negen maanden rofecoxib 1 dd 50 mg (n=4.047) of naproxen 2 dd 500 mg (n=4.029).23 Dit houdt in dat rofecoxib vier keer zo hoog werd gedoseerd als de gemiddelde dagdosis (ddd) en naproxen twee keer zo hoog. Het gebruik van acetylsalicylzuur, bloedplaatjesremmers of anticoagulantia was niet toegestaan, hetgeen een verschil was met het CLASS-onderzoek.
Het primaire eindpunt in dit onderzoek was, in tegenstelling tot in het voorgaande onderzoek, de incidentie van ernstige gastro-intestinale complicaties inclusief symptomatische ulcus duodeni en ventriculi (PUB's). De resultaten toonden dat deze incidentie bij patiënten die rofecoxib gebruikten 2,1% was en bij naproxen 4,5%, hetgeen significant verschilde. Men moet dus 42 patiënten gedurende een jaar behandelen om één PUB te voorkomen. De incidentie van het secundaire eindpunt, namelijk POB's, verschilde op jaarbasis eveneens significant tussen rofecoxib (0,6%) en naproxen (1,4%). Men moet dus 125 patiënten gedurende een jaar behandelen om één POB te voorkomen.
Dit onderzoek duidt erop dat rofecoxib ten opzichte van naproxen bij patiënten met reumatoïde artritis het risico van ernstige gastro-intestinale complicaties significant vermindert. Risicopatiënten werden niet apart onderzocht.23 Wel werden er enkele, vooraf gedefinieerde, subgroepanalysen verricht. Bij patiënten met een eerdere gastro-intestinale complicatie of bij patiënten die corticosteroïden gebruiken, gaf rofecoxib eveneens significante risicoreducties ten aanzien van het optreden van gastro-intestinale complicaties te zien, in vergelijking met naproxen.
Op dit moment moeten patiënten met een peptisch ulcus in de voorgeschiedenis en oudere patiënten (met comedicatie) als risicopatiënten voor maag-darmcomplicaties worden beschouwd. Juist voor deze groep lijkt selectieve remming van COX-2 een belangrijke vooruitgang. Helaas ontbreekt apart onderzoek onder deze risicogroepen. Tevens zal juist bij ouderen vaak voorkomende comedicatie met acetylsalicylzuur het gunstige gastro-intestinale effect van sterk selectieve COX-2-remming teniet kunnen doen, zoals in CLASS bij celecoxib is gebleken.
LangetermijneffectenDe selectieve COX-2-remmers celecoxib en rofecoxib worden wereldwijd weliswaar reeds op grote schaal voorgeschreven, maar zijn pas recent in de praktijk geïntroduceerd. Over langetermijneffecten kan dus nog niets worden gezegd. Via de andere NSAID's is er natuurlijk wel uitvoerige informatie beschikbaar over gecombineerde COX-1-/COX-2-remming. Meloxicam en nabumeton zijn al langer op de markt. Het bijwerkingenprofiel van deze middelen is vergelijkbaar met dat van de andere NSAID's.3
Bijwerkingen op de nierfunctie Van de NSAID’s is bekend dat zij via de remming van de prostaglandinesynthese in de nier tot afferente vasoconstrictie aanleiding geven, met als gevolg vermindering van de glomerulusfiltratiesnelheid en retentie van water en zout. Mede hierdoor kunnen NSAID’s bij patiënten met een gestoorde nierfunctie of (latent) hartfalen aanleiding geven tot een verdere achteruitgang van de nier- of hartfunctie.
Rofecoxib wordt frequent, buiten de geregistreerde indicatie, als pijnstiller voorgeschreven.
Van rofecoxib en celecoxib was de verwachting dat zij mogelijk geen effect op de nier zouden hebben. De onderzoeken die hierover zijn gepubliceerd, hebben een beperkte omvang en betreffen gezonde oudere vrijwilligers, die al dan niet een zoutarm dieet volgden.12 27-29 Vooralsnog zijn er geen duidelijke aanwijzingen dat de effecten van rofecoxib en celecoxib op de nierfunctie zich wezenlijk onderscheiden van die van de andere NSAID's. Ook voor patiënten met een delicate waterbalans, zoals patiënten met decompensatio cordis, lijken de selectieve COX-2-remmers dezelfde nadelen te hebben als de andere NSAID's.
Van rofecoxib en celecoxib was de verwachting dat zij mogelijk geen effect op de nier zouden hebben. De onderzoeken die hierover zijn gepubliceerd, hebben een beperkte omvang en betreffen gezonde oudere vrijwilligers, die al dan niet een zoutarm dieet volgden.12 27-29 Vooralsnog zijn er geen duidelijke aanwijzingen dat de effecten van rofecoxib en celecoxib op de nierfunctie zich wezenlijk onderscheiden van die van de andere NSAID's. Ook voor patiënten met een delicate waterbalans, zoals patiënten met decompensatio cordis, lijken de selectieve COX-2-remmers dezelfde nadelen te hebben als de andere NSAID's.
Overige bijwerkingen Het bijwerkingenprofiel van celecoxib en rofecoxib verschilt in grote lijnen niet van dat van andere NSAID's. Er kunnen onder meer allergische reacties (waaronder huidreacties), astma en in zeldzame gevallen angio-oedeem optreden.
In het VIGOR-onderzoek ondervonden patiënten met rofecoxib significant minder vaak niet-ernstige gastro-intestinale bijwerkingen dan degenen met naproxen, zonder dat overigens precieze cijfers worden vermeld. Bij het gebruik van celecoxib was in het CLASS-onderzoek eveneens significant minder vaak sprake van niet-ernstige gastro-intestinale bijwerkingen (m.u.v. diarree) (31,4% vs. 36,8%), maar significant vaker van huiduitslag (5,5% vs. 2,6%) en pruritus (2,3% vs. 1,5%). Celecoxib bezit een sulfonamidegroep die waarschijnlijk verantwoordelijk is voor het ontstaan van huidreacties. Op grond van theoretische overwegingen kan er dus sprake zijn van kruisovergevoeligheid met sulfapreparaten. De meest voorkomende bijwerkingen van celecoxib, in de eerste zes maanden na introductie op de markt, waren huidreacties.30
Celecoxib en rofecoxib verminderen het risico van ernstige gastro-intestinale complicaties ten opzichte van diclofenac, ibuprofen en naproxen.
Opvallend bij het gebruik van rofecoxib in het VIGOR-onderzoek was dat er een statistisch significant verschil werd gevonden in het aantal myocardinfarcten: 0,4% tegen 0,1% bij naproxen.23 De mortaliteit was bij gebruik van rofecoxib niet significant verhoogd (0,5% vs. 0,4%).23 In Engeland, waar rofecoxib in juni 1999 op de markt verscheen, zijn er in de periode tot juli 2000 negen meldingen geweest van myocardinfarct, waarvan drie fataal.31 In ons land zijn bij de Stichting Lareb vijf gevallen van overlijden gemeld. Mogelijk heeft rofecoxib ten opzichte van andere NSAID's een nadeliger of minder voordelig effect op de prostaglandinesynthese in de bloedplaatjes en vaatwand. In het CLASS-onderzoek werd geen significant verschil in myocardinfarcten gevonden. Rofecoxib en celecoxib hebben overigens beide geen effect op de bloedplaatjesaggregatie. Naproxen en vergelijkbare NSAID's zijn reversibele remmers van de bloedplaatjesaggregatie.
Contra-indicaties en interacties
Contra-indicaties Voor zowel celecoxib als rofecoxib gelden de gebruikelijke contra-indicaties: actief ulcus pepticum of gastro-intestinaal bloedverlies, nierinsufficiëntie (creatinineklaring <30 ml>Gebruik tijdens zwangerschap/lactatie Celecoxib dient tijdens de gehele duur van de zwangerschap niet te worden toegediend. Voor rofecoxib geldt dit alleen voor het eerste trimester. Gezien het ontbreken van klinisch onderzoek lijkt het echter aangewezen om ook dit middel niet tijdens de gehele duur van de zwangerschap te gebruiken. Tijdens de lactatie dient geen van beide middelen te worden toegepast. Ook de overige NSAID's worden bij voorkeur niet tijdens zwangerschap en lactatie toegediend.
Interacties Er is melding gemaakt van het optreden van bloedingen bij patiënten die celecoxib of rofecoxib gebruikten in combinatie met orale anticoagulantia. Celecoxib en rofecoxib kunnen de werking van bloeddrukverlagende middelen verminderen. Gelijktijdig gebruik van lithium kan de serumconcentratie van lithium doen toenemen. Voorts kan bij gelijktijdig gebruik met ciclosporine het risico van nefrotoxiciteit van ciclosporine toenemen. Ten aanzien van de hier genoemde interacties onderscheiden rofecoxib en celecoxib zich niet van de andere NSAID's.
Rofecoxib en celecoxib hebben invloed op diverse enzymen van het cytochroom P-450-systeem en daardoor een risico van potentiële interacties met tal van geneesmiddelen.
Plaatsbepaling
Rofecoxib en celecoxib behoren tot de zogenoemde COX-2-selectieve NSAID's. Rofecoxib is geregistreerd voor de symptomatische behandeling van artrose en celecoxib voor de symptomatische behandeling van pijn en ontsteking bij artrose en reumatoïde artritis. In klinisch onderzoek is aangetoond dat rofecoxib en celecoxib bij de symptomatische behandeling van artrose, en celecoxib daarnaast bij die van reumatoïde artritis, even effectief zijn als andere NSAID's, zoals ibuprofen, diclofenac en naproxen. Voor de plaatsbepaling is daarom van belang of het profiel en de frequentie van bijwerkingen van de nieuwe middelen zich in positieve zin onderscheidt van de overige NSAID's.
Van het gebruik van celecoxib en rofecoxib is in gerandomiseerde onderzoeken van zes tot negen maanden duidelijk aangetoond dat ze het risico van ernstige gastro-intestinale complicaties verminderen ten opzichte van diclofenac, ibuprofen en naproxen. Hetzelfde geldt voor de toevoeging van misoprostol aan diclofenac, waarbij wel vaker niet-ernstige gastro-intestinale bijwerkingen, zoals diarree, optreden. Het aantal patiënten dat men moet behandelen om één complicatie te voorkomen is echter aan de hoge kant. Vergelijkende onderzoeken met paracetamol en laaggedoseerd ibuprofen ten aanzien van zowel effectiviteit als veiligheid ontbreken. Hetzelfde geldt voor apart onderzoek specifiek onder risicogroepen, zoals patiënten met een ulcus in de anamnese en met een relatief hoge leeftijd, bij wie de toepassing bij uitstek geschikt lijkt. Vaak voorkomende comedicatie met acetylsalicylzuur doet het gunstige gastro-intestinale profiel van celecoxib teniet, terwijl het effect hiervan bij rofecoxib vooralsnog onduidelijk is. Mogelijk heeft rofecoxib ten opzichte van andere NSAID's een nadeliger of minder voordelig effect op de prostaglandinesynthese in de bloedplaatjes en vaatwand. Rofecoxib en celecoxib hebben geen effect op de bloedplaatjesaggregatie.
Voor patiënten met een delicate water- en zoutbalans, zoals degenen met decompensatio cordis, zijn er geen bewijzen dat selectieve COX-2-remming minder nadelen heeft dan de traditionele medicatie. Ook lijken de effecten op de nierfunctie zich niet wezenlijk in positieve zin te onderscheiden. Over de langetermijneffecten van COX-2-remmers kan nog niets worden gezegd.
Rofecoxib blijkt in de praktijk ook voorgeschreven te worden als analgeticum. Het is echter alleen geregistreerd voor de symptomatische behandeling van artrose. Mede gezien de onduidelijkheid over de langetermijneffecten, dienen de COX-2-remmers niet buiten het geregistreerde indicatiegebied te worden voorgeschreven. Om een goed beeld van de bijwerkingen te krijgen is het van belang deze te melden bij de Stichting Lareb.
| Stofnaam | Merknaam® | gem. dagdosis | vergoedings prijs/30 dagen | bijbetaling |
| acetylsalicylzuur | merkloos, div. fabr. (? 500 mg) | 3000 mg | 29,25* | |
| celecoxib | Celebrex 100 mg | 200 mg | 70,15 | 38,45 |
| Celebrex 200 mg | 200 mg | 58,45 | 25,95 | |
| diclofenac | merkloos, div. fabr. (? 50 mg) | 100 mg | 18,75 | |
| Cataflam (? 50 mg) | 20,00 | |||
| Voltaren (? 50 mg) | 19,60 | |||
| diclofenac/ | Arthrotec | 100 mg/ | 44,10 | |
| misoprostol | 400 µg | |||
| ibuprofen | merkloos, div. fabr. (? 400 mg) | 1200 mg | 15,25 | |
| Brufen (? 400 mg) | 34,30 | |||
| Ibosure | 30,20 | |||
| Zafen | 34,30 | |||
| indometacine | merkloos, div. fabr. (? 25 mg) | 100 mg | 16,30 | |
| Dometin (? 25 mg) | 41,15 | |||
| Indocid (? 25 mg) | 16,25 | |||
| meloxicam | Movicox | 15 mg | 34,30 | |
| nabumeton | merkloos, div. fabr. (? 500 mg) | 1000 mg | 40,30 | |
| Mebutan (? 500 mg) | 41,15 | |||
| naproxen | merkloos, div. fabr. (? 500 mg) | 500 mg | 19,60 | |
| Naprocoat (? 500 mg) | 25,70 | |||
| Naprosyne (? 500 mg) | 20,60 | |||
| Nycopren (? 500 mg) | 25,70 | |||
| Naprovite | 20,60 | |||
| paracetamol | merkloos, div. fabr. (? 500 mg) | 3000 mg | 18,15* | |
| piroxicam | merkloos, div. fabr. (? 20 mg) | 20 mg | 20,35 | |
| Feldene (? 20 mg) | 21,00-26,50 | |||
| piroxicam-betadex | Brexine (? 20 mg) | 25,20 | ||
| rofecoxib | Vioxx 12,5 mg | 12,5 mg | 68,60 | 38,80 |
| Vioxx 25 mg | 12,5 mg | 68,60** | ||
| sulindac | merkloos, div. fabr. (? 200 mg) | 400 mg | 32,80 | |
| Clinoril (? 200 mg) | 33,00 |
* Verkoopprijs incl. BTW; komt bij chronisch gebruik, onder bepaalde voorwaarden, wel voor vergoeding in aanmerking
** Deze prijs is gebaseerd op 30 stuks ? 25 mg, aangezien deze tabletten niet deelbaar zijn.
Literatuurreferenties
1. Wolfe MM, et al. Gastrointestinal toxicity of the nonsteroidal anti-inflammatory drugs. N Engl J Med 1999; 340: 1888-1899.
2. Silverstein FE, et al. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ann Int Med 1995; 123: 241-249.
3. Feldman M, et al. Do cyclooxygenase-2 inhibitors provide benefits similar to those of traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs, with less gastrointestinal toxicity? Ann Int Med 2000; 132: 134-143.
4. Gabriel SE, et al. Risk for serious gastrointestinal complications related to use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. A meta-analysis. Ann Intern Med 1991; 115: 787-796.
5. Altman RD, et al. Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee. Arthritis Rheum 2000; 43: 1905-1915.
6. Simon LS, et al. Risk factors for serious nonsteroidal-induced gastrointestinal complications : regression analysis of the MUCOSA trial. Fam Med 1996; 28: 204-210.
7. Lanza FL, et al. A guideline for the treatment and prevention of NSAID-induced ulcers. Am J Gastroenterol 1998; 93: 2037-2046.
8. Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nat New Biol 1971; 231: 232-235.
9. Mitchell JA, et al. Selectivity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs as inhibitors of constitutive and inducible cyclooxygenase. Proc Natl Acad Sci USA. 1994; 90: 11693-11697.
10. Kuy van der A (red.). Farmacotherapeutisch Kompas 2000/2001. Amstelveen: College voor Zorgverzekeringen, 2000.
11. Whelton A. Nephrotoxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: physiologic foundations and clinical implications. Am J Med 1999; 106: 13S-24S.
12. Swan SK, et al. Effect of cyclooxygenase-2 inhibition on renal function in elderly persons receiving a low-salt diet. A randomized, controlled study. Ann Int Med 2000; 133: 1-9.
13. Dequeker J, et al. Improvement in gastrointestinal tolerability of the selective cyclooxygenase (COX)-2 inhibitor, meloxicam, compared with piroxicam: results of the Safety and Efficacy Large-Scale Evaluation of COX-inhibiting Therapies (SELECT) trial in osteoarthritis. Br J Rheumatol 1998; 37: 946-951.
14. Warner TD, et al. Nonsteroid drug selectives for cyclo-oxygenase-1 rather than cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: a full in vitro analysis. Proc Natl Acad Sci 1999; 76: 7563-7568.
15. Vane JR, et al. Nomenclature for COX-2 inhibitors. Lancet 2000; 356: 1373-1374.
16. Badley E. The effect of osteoarthritis on disability and health care use in Canada. J Rheumatol 1995; 22: 19-22.
17. Bijl D, et al. NHG-Standaard Niet traumatische knieproblemen bij volwassenen. Huisarts Wet 1998; 41: 344-350.
18. Schuurman W, et al. NHG-Standaard reumatoïde artritis. In: Thomas S, et al (red.). NHG-Standaarden voor de huisarts II. Utrecht: wetenschappelijke uitgeverij Bunge, 1996.
19. Day R, et al. A randomised trial of the efficacy and tolerability of the cox-2 inhibitor rofecoxib vs ibuprofen in patients with osteoarthritis. Arch Intern Med 2000; 160: 1781-1787.
20. Cannon GW, et al. Rofecoxib, a specific inhibitor of cyclooxygenase 2, with clinical efficacy comparable with that of diclofenac sodium. Results of a one-year, randomised, clinical trial in patients with osteoarthritis of the knee and hip. Arthritis Rheum 2000; 43: 978-987.
21. Bensen WG, et al. Treatment of osteoarthritis with celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor: a randomised controlled trial. Mayo Clin Proc 1999; 74: 1095-1105.
22. Eccles M, et al. North of England evidence based guideline development project: summary guideline for non-steroidal anti-inflammatory drugs versus basic analgesia in treating the pain of degenerative arthritis. BMJ 1998; 317: 526-530.
23. Bombardier C, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000; 343: 1520-1528.
24. Simon LS, et al. Anti-inflammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis. A randomised controlled trial. JAMA 1999 ; 282 : 1921-1928.
25. Emery P, et al. Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis: randomised double-blind comparison. Lancet 1999; 354: 2106-2111.
26. Silverstein FE, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. JAMA 2000; 284: 1247-1255.
27. Whelton A, et al. Effects of celecoxib and naproxen on renal function in the elderly. Arch Int Med 2000; 160: 1465-1470.
28. Rossat J, et al. Renal effects of selective cyclooxygenase-2 inhibition in normotensive salt-depleted subjects. Clin Pharmacol Ther 1999; 66: 76-84.
29. Catella-Lawson F, et al. Effects of specific inhibition of cyclooxygenase-2 on sodium balance, hemodynamics, and vasoactive eicosanoids. J Pharmacol Exp Ther 1999; 289: 735-741.
30. Anoniem. Celecoxib: early Australian reporting experience. Austr Adv Drug React Bull 2000; 19: 6-7.
31. Anoniem. In focus…Rofecoxib. Current Problems in Pharmacovigilance 2000; 26: 13.
