In het kort Artikel

Corticosteroïden bij COVID-19

Dexamethason verlaagt de mortaliteit bij beademde patiënten


Samenvatting

Dit artikel bespreekt de resultaten van de gepubliceerde, gerandomiseerde onderzoeken naar het effect van corticosteroïden bij opgenomen patiënten met COVID-19. In het RECOVERY-onderzoek is bij gebruik van dexamethason een mortaliteitsreductie aangetoond, met name bij covidpatiënten die zuurstof krijgen. Naar aanleiding van dit resultaat zijn andere studies met corticosteroïden voortijdig gestaakt. Het gebruik van dexamethason of een vergelijkbaar corticosteroïd, wordt nu wereldwijd aanbevolen. Daarnaast zijn er uit een eerste onderzoek aanwijzingen dat inhalatiecorticosteroïden bij niet-opgenomen patiënten het aantal bezoeken aan de spoedeisende hulp en het aantal opnames verminderen, en de tijd tot klinisch herstel verkorten.


Wat is het standpunt van het Ge-Bu?
  • Behandeling met 6 mg dexamethason per dag gedurende maximaal 10 dagen verlaagt de mortaliteit tot dag 28 bij patiënten met COVID-19 die zuurstof krijgen toegediend, het ‘number needed to treat’ is 21.
  • Alhoewel dexamethasonbehandeling bij bovengenoemde patiënten een goede keuze lijkt, blijven enkele vragen over de toepassing van dexamethason onbeantwoord, zoals het potentieel negatieve effect op de virale klaring, het optimale moment van starten en stoppen, en het optreden van bijwerkingen en interacties. 
  • Het effect van inhalatiecorticosteroïden in de beginfase van infectie met SARS-CoV-2 bij extramurale patiënten is nog niet voldoende onderzocht, maar de eerste resultaten zijn hoopvol.

In het begin van de covidpandemie werd een behandeling met corticosteroïden door veel richtlijnen afgeraden.1 Deze adviezen waren echter grotendeels gebaseerd op onderzoek naar het effect van corticosteroïden bij eerdere uitbraken van SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome), MERS (Middle East Respiratory Syndrome) en influenza.2 Uit deze onderzoeken bleken corticosteroïden niet overtuigend effectief bij de behandeling van ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome), een ernstige complicatie van deze virale infecties. In sommige onderzoeken waren de resultaten zelfs ongunstiger voor patiënten die werden behandeld met corticosteroïden. Het virus werd later geklaard, er ontstond vaker diabetes, avasculaire necrose of osteoporose, en bij hoge doseringen vaker psychoses.3,4 

In China werden corticosteroïden al vroeg in de covidpandemie aangeraden bij patiënten met pneumonie.5,6 Om het effect van corticosteroïden bij COVID-19 (Coronavirus disease 2019) te onderzoeken, zijn enkele gerandomiseerde, gecontroleerde studies opgezet, die in dit artikel worden besproken. 


Ziekte verloopt in fasen

In een eerder artikel van het Ge-Bu zijn de fasering van COVID-19 en de verschillende aangrijpingspunten van geneesmiddelen uitgebreid besproken.7 In de eerste fase treedt een infectie met SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2) op. De meeste patiënten maken alleen deze eerste fase door, met geen tot alleen milde klachten. In deze eerste fase komt het immuunsysteem in actie door onder andere macrofagen, monocyten en T-cellen te activeren en pro-inflammatoire cytokines uit te scheiden. Een deel van de patiënten komt in de tweede fase van de infectie, waarbij na 7 tot 10 dagen ernstiger klachten ontstaan. In deze fase wordt vaak een daling van de hoeveelheid virus waargenomen. Dit wijst erop dat de klinische achteruitgang wordt veroorzaakt door de immuunrespons en niet door directe schade van het virus. Tenslotte bereikt 15 tot 30% van de patiënten de derde fase van de infectie, waarin systemische hyperinflammatie ontstaat en het ziektebeeld overgaat in multiorgaanfalen en een beeld dat lijkt op ARDS. Patiënten met hyperinflammatie hebben vaak verhoogde CRP- (C-reactive protein), ferritine- en interleukine-1- en -6-spiegels, en hypercoagulabiliteit.8,9,10

Behandeling per fase

In de eerste fase is het behandeldoel het remmen van de virusreplicatie en het klaren van het virus. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van corticosteroïden in de eerste fase van de ziekte, omdat de reactie van het immuunsysteem dan juist essentieel is om het virus te klaren. Onderdrukking van de immuunreactie door corticosteroïden kan dan juist negatief werken.8,10

In de latere fasen kunnen anti-inflammatoire behandelingen zoals corticosteroïden effectief zijn. Corticosteroïden remmen een breed palet van immuunreacties, en behoren daarmee tot de niet-specifieke immunomodulantia. Hoe corticosteroïden exact de immuunreacties remmen, is nog grotendeels onbekend, maar ze verlagen onder meer de productie van pro-inflammatoire cytokines, zoals interleukine-6 en tumornecrosefactor (TNF)-α. Daarnaast onderdrukken ze de activering van T-cellen, monocyten en macrofagen. 


In het eerste halfjaar van 2020 werden acht gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd naar de behandeling van opgenomen covidpatiënten met corticosteroïden. Toen echter op 16 juni 2020 de resultaten van de RECOVERY-studie bekend werden gemaakt, zijn deze onderzoeken gestaakt. In deze grote gerandomiseerde studie met verschillende onderzoeksarmen die elk een specifieke covidbehandeling onderzochten, waren de resultaten voor dexamethason dermate positief, dat het onethisch werd geacht om patiënten deze behandeling te onthouden. 

Tot mei 2021 zijn er negen gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd naar de toepassing van oraal of intraveneus toegediende corticosteroïden bij COVID-19. 

De grootste daarvan, de RECOVERY-studie, wordt apart besproken, evenals de later gepubliceerde METCOVID-studie. Zeven van de onderzoeken werden geïncludeerd in een te bespreken meta-analyse (WHO-REACT). 

In april 2021 is het STOIC-onderzoek online gepubliceerd. In deze studie werd het effect onderzocht van het inhalatiecorticosteroïd budesonide bij extramurale patiënten met vroege symptomen van COVID-19. De belangstelling voor het gebruik van inhalatiecorticosteroïden ontstond door de waarneming dat astma- en COPD-patiënten duidelijk ondervertegenwoordigd waren bij de in het ziekenhuis opgenomen covidpatiënten.11,12 Op dit moment worden drie nieuwe gerandomiseerde onderzoeken naar de behandeling met budesonide per inhalatie en vier naar ciclesonide per inhalatie uitgevoerd. Deze zijn nog niet gepubliceerd en worden niet besproken.

De RECOVERY-studie (dexamethason)

De RECOVERY-studie is het grootste onderzoek naar het effect van oraal of intraveneus toegediend dexamethason bij 6.425 in het ziekenhuis opgenomen covidpatiënten. Dit onderzoek laat een duidelijk positief effect van dexamethason op de mortaliteit zien bij patiënten met invasieve mechanische ventilatie (IMV) of extracorporele membraanoxygenatie (ECMO of ook wel hartlongmachine genoemd). De voorlopige resultaten van dit onderzoek zijn op 16 juni 2020 online gepubliceerd en eindresultaten na peer review op 25 februari 2021.5 RECOVERY is een studie met verschillende onderzoeksarmen waarin de behandeling van COVID-19, waaronder de behandeling met dexamethason, wordt vergeleken met standaardzorg. De voorwaarden voor inclusie zijn ruim gesteld: ziekenhuisverblijf, vermoedelijke of laboratorium bevestigde SARS-CoV-2-infectie of het ontbreken van een contra-indicatie die, naar de mening van de behandelend arts, de risico’s voor de patiënt verhoogt.

Opzet studie

De patiënten werden gerandomiseerd naar twee groepen. De eerste groep kreeg 6 mg oraal of intraveneus dexamethason per dag gedurende maximaal tien dagen. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding gaven kregen 40 mg prednison oraal of 160 mg hydrocortison intraveneus. De tweede groep kreeg standaardzorg zonder placebo. De primaire uitkomstmaat was mortaliteit binnen 28 dagen na randomisatie. Belangrijke secundaire uitkomstmaten waren ontslag uit het ziekenhuis binnen 28 dagen, tijd tot IMV, tijd tot het staken van IMV of overlijden.

Resultaten

In dit onderzoek werden 6.425 patiënten geïncludeerd, 2.104 in de dexamethasongroep en 4.321 in de standaardzorggroep. Van alle patiënten had 89% een positief testresultaat voor SARS-CoV-2, en 10% een negatief resultaat. Bij de randomisatie kreeg 24% geen zuurstofsuppletie, 60% kreeg zuurstofsuppletie middels een neusbril of kap en 16% kreeg IMV of ECMO. In de dexamethasongroep kreeg 95% een corticosteroïd, 76% kreeg bijna (mogelijk 1 dosis minder) de gehele kuur van 10 dagen en 89% tenminste de helft van de kuur. In de standaardzorggroep kreeg 8% toch ook een corticosteroïd, als onderdeel van hun klinische zorg. Daarnaast kreeg 25% van de patiënten azitromycine of een ander macrolide en 0 tot 3% van de patiënten kreeg tocilizumab, hydroxychloroquine, lopinavir-ritonavir of remdesivir

In de dexamethasongroep was de mortaliteit na 28 dagen significant lager dan die in de standaardzorggroep, 22,9% versus 25,7% (relatief risico (RR) 0,83 [95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,75 tot 0,93], NNT 36). De mortaliteit na 28 dagen bleek afhankelijk te zijn van de zuurstofbehoefte van de patiënt bij randomisatie. Bij patiënten met extra zuurstofbehoefte met IMV of ECMO werd een duidelijk verschil gezien ten opzichte van standaardzorg (RR 0,64 [0,51 tot 0,81], NNT 8). In tabel 1 zijn de resultaten van deze subgroepen weergegeven.

Tabel 1. Primaire uitkomstmaat RECOVERY uitgesplitst naar zuurstofbehoefte

Zuurstofbehoefte bij randomisatie

Gemiddelde leeftijd (jaar)

Dexamethason, aantal patiënten/totaal

Standaardzorg, aantal patiënten/totaal

Mortaliteit na 28 dagen, dexamethason vs. standaardzorg (%)

Relatief risico (95%BI)

NNT

Zuurstof via IMV/ECMO

59

95/324

283/683

29,3 vs. 41,4

0,64 (0,51-0,81)

8

Extra zuurstof, geen IMV

67

298/1279

682/2604

23,3 vs. 26,2

0,82 (0,72-0,94)

35

Elke toediening extra zuurstof

65

393/1603

965/3287

24,5 vs.29,3

-

21

Geen zuurstof

69

89/501

145/1034

17,8 vs. 14,0

1,19 (0,92-1,55)

-

Wel of geen zuurstof

66

482/2104

1110/4321

22,9 vs. 25,7

0,83 (0,75-0,93)

36

 IMV: Invasieve mechanische ventilatie, ECMO: extracorporele membraanoxygenatie

In deze studie werd ook het effect van het tijdstip van toediening van dexamethason geanalyseerd. Wanneer dexamethason binnen zeven dagen na aanvang van de covidsymptomen werd toegediend, was er geen significant verschil tussen de patiënten in de dexamethasongroep en de standaardzorggroep, 29,4% versus 27,8% (RR 1,01 [0,87 tot 1,17]). Het verschil tussen beide groepen was wel significant in het voordeel van dexamethason indien het zeven dagen of meer na aanvang van de covidsymptomen werd gegeven, 17,9% versus 24,1% (RR 0,69 [0,59 tot 0,80]). 

De secundaire uitkomstmaten zijn in tabel 2 weergegeven.

Tabel 2. Secundaire uitkomstmaten RECOVERY

Secundaire uitkomstmaat < 28 dagen

Dexamethason, aantal patiënten/totaal

Standaardzorg, aantal patiënten/totaal

dexamethason vs. standaardzorg (%)

Relatief risico (95%BI)

NNT

Ontslag uit ziekenhuis

1.416/2.104

2.748/4.321

67,3 vs. 63,6

1,10 (1,03-1,17)

27

Van niet-IMV naar IMV/ECMO/dood

462/1780

1.003/3.638

26,0 vs. 27,6

0,93 (0,85-1,01)

-

Van IMV naar niet-IMV

160/324

268/683

49,4 vs. 39,2

1,47 (1,20-1,78)

10

IMV: Invasieve mechanische ventilatie, ECMO: extracorporele membraanoxygenatie

Gedurende het onderzoek werden vier ernstige bijwerkingen gemeld die volgens de onderzoekers verband hielden met het gebruik van dexamethason. Tweemaal werd hyperglykemie geconstateerd en gastro-intestinale bloeding en psychose beide één maal. Dit zijn bekende bijwerkingen van dexamethason.13

Discussie

Deze grote studie toont aan dat behandeling met 6 mg dexamethason gedurende 10 dagen de mortaliteit vermindert na 28 dagen bij patiënten met COVID-19 die zuurstof krijgen toegediend (NNT 21). De mortaliteitsvermindering is het grootst bij patiënten die zuurstof krijgen toegediend via IMV of ECMO (NNT 8) en het kleinst bij patiënten die geen zuurstof krijgen toegediend. In deze laatste groep lijkt behandeling met dexamethason zelfs schadelijker. 

De gemiddelde leeftijd van de patiënten in de zuurstof-IMV/-ECMO-groep ligt 8 tot 10 jaar lager dan in de andere groepen. Dit is mogelijk het gevolg van terughoudend beleid bij oudere patiënten. Dit roept wel de vraag op of dit resultaat ook behaald zou zijn bij een cohort met patiënten met een hogere leeftijd. Het effect van dexamethason ten opzichte van standaardzorg is het grootst in de leeftijdsgroep onder de 70 jaar, vergeleken met de groep tussen de 70 en 80 jaar en de groep boven de 80 jaar (< 70 jaar: RR 0,64 [95%BI 0,53 tot 0,78], 70 tot 80 jaar: RR 1,03 [0,84 tot 1,25], > 80 jaar RR 0,89 [0,75 tot 1,05]).

Daarnaast toont deze studie een groter effect aan van dexamethason bij covidpatiënten die al langer dan 7 dagen covidsymptomen vertonen. Deze bevinding duidt er op dat dexamethason pas later in het ziekteproces, tijdens de immunopathologische fase, het meeste effect heeft.5,10 

Door het gebruik van dexamethason is de kans om binnen 28 dagen uit het ziekenhuis te worden ontslagen en op het staken van IMV groter.

Over de uitvoering van deze studie valt verder nog een aantal zaken op:

  • Slechts 89% van de patiënten heeft een door een laboratoriumtest bevestigde SARS-CoV-2-infectie. Uit een extra analyse blijkt dat als alléén deze patiënten worden meegenomen de resultaten hetzelfde blijven. 
  • De invloed van afwijkende behandelschema’s is niet nader onderzocht, zoals de 5% van de patiënten in de dexamethasongroep die geen corticosteroïd kreeg, de 24% die minder dan 9 of 10 doses dexamethason kreeg, en de 8% in de standaardzorggroep die toch een corticosteroïd kreeg als onderdeel van de klinische zorg. 
  • Artsen hebben patiënten uitgesloten zonder de reden daarvoor vast te leggen. Het is daardoor onduidelijk in hoeverre de gevonden resultaten beïnvloed zijn door een aanwezige contra-indicatie voor het gebruik van corticosteroïden.14
  • De virale klaring is niet gemeten. Dit geeft belangrijke informatie over het moment dat dexamethason het beste kan worden toegediend. Indien het virus nog niet is geklaard, kan dexamethason deze klaring vertragen door onderdrukking van het immuunsysteem.14

De METCOVID-studie (methylprednisolon)

Deze gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde studie met intraveneus toegediend methylprednisolon is recent gepubliceerd.15 Covidpatiënten, die ongeacht noodzaak tot zuurstofsuppletie een zuurstofsaturatie van 94% of minder hadden, werden gerandomiseerd naar twee groepen. De eerste groep met 194 patiënten kreeg gedurende 5 dagen 2-maal per dag intraveneus methylprednisolon in een hoge dosering van 0,5 mg/kg en de tweede groep met 199 patiënten kreeg natriumchloride als placebo naast de standaardzorg. De primaire uitkomst, mortaliteit na 28 dagen, verschilde niet significant tussen beide groepen, 37,1% versus 38,2% (HR 0,92 [95%BI 0,67 tot 1,28]). In een nadere analyse van 137 patiënten, ouder dan 60 jaar, werd wel een significante reductie van de mortaliteit na 28 dagen gevonden, namelijk 46,6% versus 61,9% (HR 0,63 [0,41 tot 0,98]). 

De WHO-REACT-meta-analyse

Deze meta-analyse integreerde de resultaten van zeven gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken naar dexamethason, hydrocortison en methylprednisolon (zie Achtergrondinformatie).16 Al voordat de resultaten van de verschillende onderzoeken werden gepubliceerd, deelden de onderzoekers hun gegevens met de WHO-REACT-groep, zodat deze in de meta-analyse verwerkt konden worden.17 

De waarde van deze meta-analyse is echter beperkt ten opzichte van de resultaten van de RECOVERY-studie, die 57% van het resultaat bepaalt van de meta-analyse, vanwege tekortkomingen van de overige geïncludeerde studies. De resultaten van drie van de zeven studies (DEXA-COVID19, COVID STEROID en Steroids-SARI) zijn tot op heden niet gepubliceerd en deze studies zijn voortijdig gestaakt, waardoor de power van deze onderzoeken laag is. Ook is niet uit te sluiten dat onderzoekers die een uitnodiging tot deelname aan deze meta-analyse hebben gekregen, deze hebben afgewezen vanwege tegenvallende resultaten van hun studie.18,16

Onderzoeksopzet

In totaal werden 1.703 ernstig zieke patiënten (met IMV of op de intensive care) uit zeven studies geïncludeerd, met een mediane leeftijd van 60 jaar, waarvan 29% vrouwen. Vijf studies analyseerden de mortaliteit na 28 dagen, één studie na 21 dagen en één studie na 30 dagen. Een lage dosis corticosteroïden werd gegeven in vier studies, waaronder de grootste RECOVERY-studie met 6 mg dexamethason per dag. Een hoge dosis corticosteroïden werd gegeven in drie kleinere studies (20 mg dexamethason per dag of 2-maal per dag 40 mg methylprednisolon).

Resultaten

In de corticosteroïdengroep overleden 222 van de 678 patiënten. In de standaardzorg- of placebogroep waren dat 425 van de 1.025 patiënten (gepoolde OR 0,66 [95%BI 0,53 tot 0,82]), een absolute mortaliteitsreductie van 8% (NNT 12). Andere vergelijkingen in deze meta-analyse, zoals de vergelijking van dexamethason met hydrocortison of methylprednisolon, laag en hoog gedoseerde corticosteroïden, jongere en oudere patiënten en langere en kortere duur van symptomen, leverde vergelijkbare ’odds ratios’ op voor de mortaliteit na 28 dagen. In de geïncludeerde studies leek corticosteroïdgebruik niet geassocieerd met ernstige bijwerkingen.


De STOIC-studie (budesonide)

Dit is de eerste gerandomiseerde open-labelstudie naar het effect van een inhalatiecorticosteroïd, budesonide ten opzichte van standaardzorg.12 Bij 146 extramurale patiënten met een gemiddelde leeftijd van 45 jaar met symptomen van COVID-19, zoals hoesten, koorts en geurverlies, werd budesonide binnen zeven dagen na het begin van de symptomen gegeven. Toediening gebeurde via een poederinhalator (Pulmicort® Turbuhaler) in een dosering van tweemaal per dag 800 µg. De primaire uitkomst was een bezoek aan de spoedeisende hulp of ziekenhuisopname. In de budesonidegroep kwam de primaire uitkomst bij 3% van de patiënten voor en in de standaardzorggroep bij 15%. De absolute risicoreductie was 12,3% (95%BI 3,3 tot 21,3, NNT 8). Ook de mediane tijd tot klinisch herstel was significant korter in de budesonidegroep namelijk 7 dagen (6 tot 9) versus 8 dagen (7 tot 11). De auteurs van het onderzoek concluderen dat vroege toediening van budesonide per inhalatie aan patiënten met covidsymptomen de noodzaak tot spoedeisende hulp vermindert en het klinisch herstel versnelt.

Dit onderzoek is gestaakt voordat het aantal beoogde patiënten van 398 was bereikt vanwege een tweede lockdown in het Verenigd Koninkrijk, een toenemend aantal gevaccineerden en uit ethische overwegingen.


De resultaten van de RECOVERY-studie zijn de basis van de uitgegeven richtlijnen voor het gebruik van dexamethason bij covidpatiënten, maar er zijn nog veel vragen onbeantwoord:19,14,17

  • Kan de corticosteroïddosering geïndividualiseerd worden, bijvoorbeeld op grond van klinische respons of biomarkers zoals c-reactief proteïne (CRP)? Wat is de optimale dosering?
  • Kunnen minder ernstig zieken of extramurale patiënten behandeld worden met corticosteroïden? Zijn inhalatiecorticosteroïden zo effectief als wordt gezien in de STOIC-studie?
  • Moet de behandeling met dexamethason op de intensive care worden gestaakt, omdat er aanwijzingen zijn dat hier meer superinfecties voorkomen met bijvoorbeeld Aspergillus, mogelijk in de hand gewerkt door dexamethason? 
  • Treedt er een rebound van inflammatie op na het staken van het corticosteroïd? 
  • Weegt een negatief effect van dexamethason op de virale klaring op tegen mogelijk positieve anti-inflammatoire en immunosuppressieve effecten? 
  • Wat zijn de bijwerkingen? In de huidige studies zijn deze onvoldoende geregistreerd. Er zijn aanwijzingen dat dexamethason een protrombotisch effect heeft, hoe verhoudt zich dat tot de hypercoagulabiliteit bij COVID-19? 
  • Wat is de klinische relevantie van de mogelijke interactie tussen direct werkende orale anticoagulantia (DOAC’s) en dexamethason?20 
  • Wat is de ratio van de effectiviteit versus de bijwerkingen van corticosteroïden bij (kwetsbare) ouderen? 
  • Kunnen remdesivir of andere geneesmiddelen worden toegevoegd aan de behandeling?

Corticosteroïden

Corticosteroïden behoren tot de niet-specifieke immunomodulantia en bezitten anti-inflammatoire en immunosuppressieve eigenschappen. Zij worden toegepast bij vele ziektebeelden, dexamethason heeft 42 therapeutische indicaties.13 

In het grootste onderzoek (RECOVERY) is gekozen voor het corticosteroïd dexamethason omdat het geen mineralocorticoïde werking heeft, zodat er geen zout- en waterretentie optreedt. In de verschillende richtlijnen wordt aangegeven dat dexamethason ook kan worden vervangen door andere corticosteroïden. De volgende doseringen zijn equipotent: 6 mg dexamethason, 32 mg methylprednisolon, 40 mg predniso(lo)n en 150 tot 160 mg hydrocortison.

In de hier besproken studies is weinig melding gedaan van bijwerkingen, maar dat komt voornamelijk omdat de onderzoeken gedurende deze pandemie daar niet op gericht zijn. Corticosteroïden geven bij chronische toediening in hoge dosering veel bijwerkingen, zoals osteoporose, verminderde glucosetolerantie, verhoogde gevoeligheid voor een opportunistische bacteriële of schimmelinfectie, trombose, psychose en delier, maar tijdens een korte behandeling met lage tot normale doseringen is het risico op bijwerkingen niet tot nauwelijks verhoogd. In de richtlijnen wordt een maximale behandelduur van 10 dagen aanbevolen. Een langere behandeling met corticosteroïden, bijvoorbeeld ter voorkoming of behandeling van longfibrose, vergroot de kans op trombose, reactivatie van latente infecties (Hepatitis B, Herpes, TBC, strongyloïdiase) en longcovid of restletsel na COVID-19 (PASC, Post-Acute Sequelae of SARS-CoV-2 Infection).21,22,23

Behandeladviezen voor corticosteroïden

Al zeer snel na de bekendmaking van de resultaten van RECOVERY op 16 juni 2020 en ruim voor de gepeerreviewde publicatie op 25 februari 2021 hebben gezondheidsinstituten in de gehele wereld hun behandeladviezen voor corticosteroïden bij COVID-19 aangepast.

De Stichting Werkgroep Antibioticabeleid (SWAB) adviseert het gebruik van 6 mg dexamethason gedurende maximaal 10 dagen bij covidpatiënten die zuurstof krijgen toegediend, met name als zij dit via niet-invasieve of mechanische ventilatie (Optiflow®) krijgen toegediend. Dexamethason kan ook vervangen worden door 160 mg hydrocortison of 40 mg prednison per dag.24 

De Federatie Medisch Specialisten (FMS) adviseert het corticosteroïdgebruik in de eerste fase van COVID-19 te vermijden. In de tweede fase wordt gestart met dexamethason of prednison, evenals in de derde fase. Wanneer het corticosteroïd al in de tweede fase is toegediend, kan in de derde fase worden overwogen een hoge dosis van een corticosteroïd te geven voor een aantal dagen of weken. Zwangere vrouwen worden in principe met hydrocortison behandeld (2-maal per dag intraveneus).25

Het National Institutes of Health (NIH), het nationaal medisch onderzoeksinstituut van de Verenigde Staten, de Infectious Diseases Society of America (IDSA) en het National Institute for Health and Care Excellence (NICE, Verenigd Koninkrijk) hebben vergelijkbare adviezen afgegeven.23,22,26 

In WHO-REACT opgenomen gerandomiseerde onderzoeken

DEXA-COVID19

De resultaten van deze Spaanse studie met dexamethason zijn nog niet gepubliceerd. Het studieprotocol is wel gepubliceerd.27

CoDEX

Deze Braziliaanse studie met dexamethason is voortijdig gestaakt na het bekend worden van de resultaten van RECOVERY. Daardoor was de power te laag om een mortaliteitsverschil tussen de patiënten in de dexamethasongroep en de standaardzorggroep aan te tonen.28

RECOVERY

Dit Britse onderzoek met dexamethason telt voor 57% mee in de meta-analyse en wordt elders in dit artikel besproken.5

CAPE COVID

Ook dit Franse onderzoek met hydrocortison is eerder gestopt na de bekendmaking van de resultaten van RECOVERY. De power van dit onderzoek is te laag om een verbetering van de behandeling met hydrocortison aan te tonen.29

COVID STEROID

Deze Deense studie met hydrocortison is niet gepubliceerd en in de WHO-meta-analyse zijn slechts 29 patiënten meegenomen.

REMAP-CAP

In deze internationale studie met hydrocortison, die voortijdig gestaakt is, zijn geen statistisch significante voordelen van een behandeling met hydrocortison aangetoond.30

Steroids-SARI

Deze zeer kleine Chinese studie met methylprednisolon van begin 2020 is niet gepubliceerd, maar de resultaten zijn wel gedeeld met de WHO-REACT-groep.

Onderzoeksdetails

RECOVERY5
Onderzoeksnaam: Randomized evaluation of COVID-19 therapy (RECOVERY)
Opzet: onderzoek met meerdere onderzoeksarmen, hier: dexamethason vergeleken met standaardzorg in een gerandomiseerd open-label niet-placebogecontroleerd onderzoek
Insluitingscriteria: verblijf in ziekenhuis, laboratorium bevestigde of klinisch verdachte SARS-CoV-2-infectie
Belangrijkste uitsluitingscriterium: naar de mening van de arts risico op schade door medische achtergrond
Interventie: 6 mg dexamethason gedurende 10 dagen versus standaardzorg bij opgenomen covidpatiënten 
Primaire uitkomstmaat: mortaliteit na 28 dagen
Beoogd patiëntenaantal en power: 6.000 patiënten geven tenminste 90% power om een klinisch relevante relatieve reductie van 20% (absoluut 4%) met een tweezijdige p-waarde van 0,01 aan te tonen
Randomisatie: via een web-based systeem, 1:2 ratio dexamethason:standaardzorg 
Blindering: open-label
Geanalyseerde populatie: intention-to-treat 
Aantal ingesloten patiënten en patiëntkenmerken: 2.104 in de dexamethasongroep, 4.321 in de standaardzorggroep, gemiddeld 66 jaar, 64% man 
Trialregistratie: NCT04381936, ISRCTN50189673
Financiering: Medical Research Council of United Kingdom Research and Innovation, National Institute for Health Research, Oxford Universiteit en anderen
Belangenverstrengeling: gemeld door 7 van de 26 auteurs

  1. Dagens A, Sigfrid L, Cai E, Lipworth S, Cheng V, Harris E, et al. Scope, quality, and inclusivity of clinical guidelines produced early in the covid-19 pandemic: rapid review. BMJ. 2020 May 26;369:m1936. doi: 10.1136/bmj.m1936. Erratum in: BMJ. 2020 Jun 12;369:m2371.
  2. Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):473-475. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30317-2.
  3. Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F, Sindi AA, Almekhlafi GA, Hussein MA, et al. Saudi Critical Care Trial Group. Corticosteroid Therapy for Critically Ill Patients with Middle East Respiratory Syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Mar 15;197(6):757-767. doi: 10.1164/rccm.201706-1172OC.
  4. Stockman LJ, Bellamy R, Garner P. SARS: systematic review of treatment effects. PLoS Med. 2006 Sep;3(9):e343. doi: 10.1371/journal.pmed.0030343.
  5. Horby PW, Lim WS, Emberson JR, Mafham M, Bell JL, Linsell L, et al. RECOVERY Collaborative Group. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021 Feb 25;384(8):693-704. doi: 10.1056/NEJMoa2021436.
  6. Wu C, Chen X, Cai Y, Xia J, Zhou X, Xu S, et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. 2020 Jul 1;180(7):934-943. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.0994. Erratum in: JAMA Intern Med. 2020 Jul 1;180(7):1031.
  7. van Stiphout F, Krens LL, Butalovic-Calasan M, Bosch TM. Geneesmiddelen bij COVID-19. Gebu. 2020;54(6-7):67-78.
  8. Attaway AH, Scheraga RG, Bhimraj A, Biehl M, Hatipo?lu U. Severe covid-19 pneumonia: pathogenesis and clinical management. BMJ. 2021 Mar 10;372:n436. doi: 10.1136/bmj.n436.
  9. Rizk JG, Kalantar-Zadeh K, Mehra MR, Lavie CJ, Rizk Y, Forthal DN. Pharmaco-Immunomodulatory Therapy in COVID-19. Drugs. 2020 Sep;80(13):1267-1292. doi: 10.1007/s40265-020-01367-z.
  10. Nissen CB, Sciascia S, de Andrade D, Atsumi T, Bruce IN, Cron RQ, et al. The role of antirheumatics in patients with COVID-19. Lancet Rheumatol. 2021 Jun;3(6):e447-e459. doi: 10.1016/S2665-9913(21)00062-X.
  11. Halpin DMG, Faner R, Sibila O, Badia JR, Agusti A. Do chronic respiratory diseases or their treatment affect the risk of SARS-CoV-2 infection? Lancet Respir Med. 2020 May;8(5):436-438. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30167-3.
  12. Ramakrishnan S, Nicolau DV Jr, Langford B, Mahdi M, Jeffers H, Mwasuku C, et al.  Inhaled budesonide in the treatment of early COVID-19 (STOIC): a phase 2, open-label, randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2021 Jul;9(7):763-772. doi: 10.1016/S2213-2600(21)00160-0. 
  13. CBG-MEB Geneesmiddeleninformatiebank. Samenvatting van de productkenmerken. Dexamethason. Via: https://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl/smpc/h29754_smpc.pdf.
  14. Matthay MA, Thompson BT. Dexamethasone in hospitalised patients with COVID-19: addressing uncertainties. Lancet Respir Med. 2020 Dec;8(12):1170-1172. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30503-8.
  15. Jeronimo CMP, Farias MEL, Val FFA, Sampaio VS, Alexandre MAA, Melo GC, et al. Metcovid Team. Methylprednisolone as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19; Metcovid): A Randomized, Double-blind, Phase IIb, Placebo-controlled Trial. Clin Infect Dis. 2021 May 4;72(9):e373-e381. doi: 10.1093/cid/ciaa1177.
  16. WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group. Sterne JAC, Murthy S, Diaz JV, Slutsky AS, Villar J, Angus DC, et al. Association Between Administration of Systemic Corticosteroids and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19: A Meta-analysis. JAMA. 2020 Oct 6;324(13):1330-1341. doi: 10.1001/jama.2020.17023.
  17. Bauchner H. Jama Network Learning: Corticosteroids for COVID-19: New evidence of benefit. JAMA 4 september 2020. Via: https://edhub.ama-assn.org/jn-learning/video-player/18539345
  18. Mahase E. Covid-19: Hydrocortisone can be used as alternative to dexamethasone, review finds. BMJ. 2020 Sep 4;370:m3472. doi: 10.1136/bmj.m3472.
  19. Prescott HC, Rice TW. Corticosteroids in COVID-19 ARDS: Evidence and Hope During the Pandemic. JAMA. 2020 Oct 6;324(13):1292-1295. doi: 10.1001/jama.2020.
  20. Schutgens RE. DOAC in COVID-19: Yes or No? Hemasphere. 2020 Dec 29;5(1):e526. doi: 10.1097/HS9.0000000000000526.
  21. Mishra GP, Mulani J. Corticosteroids for COVID-19: the search for an optimum duration of therapy. Lancet Respir Med. 2021 Jan;9(1):e8. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30530-0.
  22. Infectious Diseases Society of America. IDSA Guidelines on the treatment and management of patients with COVID-19. Corticosteroids. Laatst geüpdatet: 25 september 2020. Via: https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-treatment-and-management/ 
  23. National Institutes of Health. COVID-19 Treatment Guidelines. Corticosteroids. Laatst geüpdatet: 3 november 2020. Via: https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/immunomodulators/corticosteroids/
  24. Stichting Werkgroep Antibioticabeleid. Medicamenteuze behandeling voor patiënten met COVID-19 (infectie met SARS-CoV-2). Corticosteroïden. Laatst geüpdatet: 9 maart 2021. Via: https://swab.nl/nl/covid-19#to_31 
  25. Federatie Medisch Specialisten. Leidraad Corticosteroïden bij de behandeling van COVID-19. Versie: 11 december 2020. Via: https://www.demedischspecialist.nl/sites/default/files/Leidraad%20Corticosteroiden.pdf.
  26. National Institute for Health and Care Excellence. COVID-19 rapid guideline: managing COVID-19. Gepubliceerd 23 maart 2021. Laatst geüpdatet: 3 juni 2021.  Via: https://www.nice.org.uk/guidance/ng191/resources/covid19-rapid-guideline-managing-covid19-pdf-51035553326
  27. Villar J, Añón JM, Ferrando C, Aguilar G, Muñoz T, Ferreres J, et al. DEXA-COVID19 Network. Efficacy of dexamethasone treatment for patients with the acute respiratory distress syndrome caused by COVID-19: study protocol for a randomized controlled superiority trial. Trials. 2020 Aug 16;21(1):717. doi: 10.1186/s13063-020-04643-1.
  28. Tomazini BM, Maia IS, Cavalcanti AB, Berwanger O, Rosa RG, Veiga VC, et al. COALITION COVID-19 Brazil III Investigators. Effect of Dexamethasone on Days Alive and Ventilator-Free in Patients With Moderate or Severe Acute Respiratory Distress Syndrome and COVID-19: The CoDEX Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Oct 6;324(13):1307-1316. doi: 10.1001/jama.2020.17021.
  29. Dequin PF, Heming N, Meziani F, Plantefève G, Voiriot G, Badié J, et al. CAPE COVID Trial Group and the CRICS-TriGGERSep Network. Effect of Hydrocortisone on 21-Day Mortality or Respiratory Support Among Critically Ill Patients With COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Oct 6;324(13):1298-1306. doi: 10.1001/jama.2020.16761.
  30. Angus DC, Derde L, Al-Beidh F, Annane D, Arabi Y, Beane A, et al. Effect of Hydrocortisone on Mortality and Organ Support in Patients With Severe COVID-19: The REMAP-CAP COVID-19 Corticosteroid Domain Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Oct 6;324(13):1317-1329. doi: 10.1001/jama.2020.

Auteurs

  • Erik P. Schwarz, apotheker n.p.
  • dr Feikje van Stiphout, internist en klinisch farmacoloog