Controverse over profylactische urinezuurverlaging bij jicht

Jicht is een veel voorkomende reumatische ziekte met een geschatte prevalentie van 3% in de totale bevolking (oplopend naar 7-8% bij personen van 65 jaar en ouder).1 Jicht treedt in aanvallen op met een hevig pijnlijke kortstondige artritis en leidt in zeldzame gevallen tot gewrichtschade. Jichtpatiënten zijn vaak bekend met of hebben een hoog risico op hypertensie, slechte nierfunctie en cardiovasculaire ziekten.2 3

In januari 2017 verscheen de richtlijn van de American College of Physicians (ACP) voor de behandeling van acute en recidiverende jicht.4 De ACP is wereldwijd één van de grootste artsenorganisaties met voornamelijk internisten, huisartsen en algemene artsen als leden. De richtlijn bevat aanbevelingen, die door veel reumatologen, wijzend naar eigen nationale en internationale richtlijnen, als controversieel worden beschouwd. De belangrijkste controverse betreft het moment waarop gestart zou moeten worden met urinezuurverlagende middelen (allopurinol, benzbromaron en febuxostat) als profylactische behandeling om het herhalen van jichtaanvallen te voorkomen. De richtlijnen van het American College of Rheumatology (ACR)5, de European League Against Rheumatism (EULAR)6, en de British Society for Rheumatology (BSR)7 adviseren om bij de eerste jichtdiagnose meteen te starten met urinezuurverlagende medicatie of in elk geval na één of twee gerecidiveerde aanvallen binnen één jaar. Deze aanbeveling houdt ook in om met deze ‘profylaxe’ door te gaan, zo nodig in steeds hogere dosering, totdat een serumurinezuurconcentratie bereikt is van 0,35 mmol/l of zelfs 0,30 mmol/l (‘treat-to-target-serumurate-strategy’). De veronderstelling is dat daarmee jichtaanvallen niet meer voor hoeven te komen, eventuele jichtknobbels of tofi definitief zullen verdwijnen en mogelijke gewrichtschade wordt voorkomen. Met levenslang urinezuurverlagende medicatie zou jicht zo een ‘te genezen’ ziekte zijn.8 De richtlijn van de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie (NVR) is niet duidelijk over deze strategie, alhoewel hierin wel urinezuurverlagende medicatie wordt aanbevolen bij minder dan twee aanvallen als de patiënt een verhoogd risico heeft op hartvaatziekten op basis van traditionele risicofactoren.9

 De ACP pleit voor de meeste patiënten met jicht tegen urinezuurverlagende medicatie na een eerste aanval of in het geval van weinig frequente aanvallen. Zij adviseert artsen om met patiënten die vaker een jichtaanval krijgen de voor- en nadelen van een intensieve levenslange behandeling te bespreken, evenals de persoonlijke ideeën over een therapeutisch resultaat wat acceptabel is met betrekking tot de klachten, voordat begonnen wordt met levenslange urinezuurverlagende therapie (treat-to-avoid-symptoms-approach).4 De terughoudendheid van de auteurs van de ACP ten aanzien van urinezuurverlagende medicatie als profylaxe komt voort uit het minimale bewijs dat er feitelijk is voor een ‘treat-to-target-serumurate-strategy’ om aanvallen en eventueel erop volgende gewrichtschade te voorkomen. De auteurs baseren zich hierbij op de resultaten van een systematisch literatuuronderzoek, dat voor de ACP-richtlijn werd uitgevoerd en eveneens, tegelijk met de richtlijn zelf, in januari 2017 werd gepubliceerd.10 Dit gebrekkige bewijs bleek eerder in 2010 ook al in een hoofdartikel van het Geneesmiddelenbulletin over de behandeling van jicht (Gebu 2010; 44: 109-115), uit de bevindingen van een Cochrane review in 201411, in een artikel over febuxostat in 2015 (Gebu 2015; 49: 46-48) en na het systematisch literatuuronderzoek, waarop de aanbevelingen van de recent in 2017 geüpdate NHG-Standaard ‘Artritis’ zijn gebaseerd.12 Ook de NHG-Standaard kent om die reden een terughoudendheid ten aanzien van urinezuurverlagende medicatie, die overeenkomt met de ACP-richtlijn.

Nog steeds ontbreekt deugdelijk bewijs voor de noodzaak van verlagen van serumurinezuurspiegels tot een bepaald niveau (beneden 0.35mmol/l of zelfs 0.30mmol/l) om jichtaanvallen volledig te voorkomen of in aantal te verminderen, eventuele jichttofi te doen verdwijnen of (zeldzaam voorkomende) gewrichtschade te vermijden. Daarom is het terecht dat de ACP en daarmee ook de NHG-Standaard ‘Artritis’ pleiten voor een ‘treat-to-avoid-symptoms-approach’ en voor een terughoudend gebruik van urinezuurverlagende geneesmiddelen.4 
Het bestaan van de controverse ‘treat-to-avoid-symptoms-approach’  versus de ‘treat-to-target-serumurate-strategy’ kan ten koste gaan van een eenduidige zorg voor jichtpatiënten, omdat te verwachten is dat de eerste benadering meer door niet-reumatologen en huisartsen, en de tweede meer door reumatologen toegepast zal worden.

Er zou in richtlijnen meer plaats moeten zijn voor aanbevelingen als ‘het natuurlijke beloop van een ziekte met de patiënt bespreken’ in plaats van behandelingen adviseren, die alleen gebaseerd zijn op ‘expert opinion’ of ‘ervaring’, zonder dat werkzaamheid bewezen is. Het is daarom opmerkelijk dat makers van jichtrichtlijnen de ‘treat-to-target-serumurate-strategy’ blijven aanbevelen ondanks dat deugdelijk bewijs ervoor (vooralsnog) ontbreekt. Maar ook is het opmerkelijk dat juist deze strategie terug te vinden is in richtlijnen als die van de EULAR en de Britse BSR, waarbij veel van de auteurs banden hebben met één of meerdere farmaceutische bedrijven die (urinezuurverlagende) jichtgeneesmiddelen produceren, waaronder het recent op de Nederlandse markt verschenen febuxostat en een aantal nieuwe middelen, zoals lesinurad, pegloticase (beide niet in Nederland op de markt) of rasbirucase. Bij de Eular-richtlijn6 was dit het geval bij 14 (allen reumatoloog) van de 24 auteurs. De auteurs die geen belangenverstrengeling aangaven waren reumatoloog (2), radioloog (1), epidemioloog (3), huisarts (2) of patiënt(2) in behandeling bij één van de reumatoloogauteurs met conflicts of interest. Bij de Britse richtlijn hadden minimaal zes van de 14 auteurs belangenverstrengeling.7 De Amerikaanse ACR-richtlijn en de NVR-richtlijn rapporteren niets over eventuele belangenverstrengeling van de auteurs5 9, maar een snelle review van andere artikelen waarbij deze auteurs betrokken waren laat verstrengeling zien bij een groot deel van hen. Auteurs van de Amerikaanse ACP-richtlijn en de NHG-Standaard ‘Artritis’ (beide met een ‘treat-to-avoid-symptoms-approach’) verklaarden geen conflict of interests te hebben.4 12
Dat farmaceutische bedrijven direct en indirect invloed zouden hebben op de inhoud van medische richtlijnen via experts en auteurs die met deze bedrijven een belangenverstrengelende relatie hebben, is zorgwekkend en daarom terecht voortdurend onderwerp van onderzoek en debat.13 Het gevaar van sponsorshipbias in klinische onderzoeken geldt des te meer voor farmacotherapeutische richtlijnen (Gebu 2015; 49: 123-130). Alleen met maximale transparantie is voor patiënten, artsen, apothekers en beleidsmakers de best mogelijk zorg te bepalen.13

De patiënt met jicht, die in Nederland overigens voornamelijk door huisartsen wordt behandeld en niet door reumatologen, lijkt voorlopig niets tekort te komen als de behandeling gebaseerd is op het ‘treat-to-avoid-symptoms-principe’. Dit is conform de aanbevelingen van de recente NHG-Standaard ‘Artritis’. De jichtpatiënt kan in dat geval met een gerust hart en in overleg met zijn of haar behandelaar zelf bepalen om wel of niet een bepaalde aanvalsfrequentie te accepteren, mits een korte behandeling met prednison, NSAID of colchicine, gericht op snelle bestrijding van de heftige pijn en ontsteking, voor handen is. Zijn jichtklachten of symptomen onaanvaardbaar voor de patiënt dan kan deze altijd alsnog besluiten tot medicamenteuze urinezuurverlagende behandeling. Deze levenslange profylaxe is overigens niet gevrijwaard van bijwerkingen of klinische relevante interacties met andere medicatie. 

Tabel 1. Bijwerkingen allopurinol en mogelijke interacties met andere geneesmiddelen (bron Farmacotherapeutisch Kompas).

Bijwerkingen
* Vaak (1–10%): allergische huidreacties
* Soms (0,1–1%): huidreacties (jeuk); maag-darmstoornissen (misselijkheid, braken, diarree)
* Zelden (0,01–0,1%): AHS (allopurinol-hypersensitivity-syndrome: koorts, ernstige huidreacties met vervelling, eosinofilie, leverstoornissen, acute nierinsufficiëntie, maagdarmbloeding); alopecia; haarverkleuring; vasculitis; leverfunctiestoornissen; hepatitis; levernecrose; urolithiasis
* Zeer zelden (< 0,01%): algemeen (anafylactische shock; angio-immunoblastische lymfadenopathie, oedeem); cardiovasculair (angina pectoris, bradycardie, hypertensie); neurologisch (hoofdpijn, duizelig, perifere neuropathie, neuritis, coma, verlammingsverschijnselen, paresthesie, ataxie, slaperigheid, epilepsie, depressie); oogheelkundig (cataract, visusklachten, maculaveranderingen); gastro-enterologisch (granulomateuze hepatitis, haematemesis, steatorroe, veranderde stoelgang, stomatitis, smaakverandering; metabool (diabetes mellitus, hyperlipemie); hematologisch (anemie, agranulocytose, trombocytopenie)
Bij gelijktijdig gebruik
* Noodzaak aanpassing dosering van azathioprine (immunosuppressivum)
* Zo nodig aanpassing van dosering van orale anticoagulantia (informeren trombosedienst), didanosine (anti-HIV-middel), theofylline en ciclosporine, en bij slechte nierfunctie
Meer risico op bijwerking bij
* amoxiciline (huiduitslag)
* ACE-remmers (huidreacties, leucopenie)
* slechte nierfunctie