Combinatiepreparaten in de dagelijkse praktijk

Terug naar boven

Historie. Rondom 1960 is de discussie begonnen over de veiligheid van combinatiepreparaten, vooral combinaties met analgetica. Nadat het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) vanaf 1964 begint met de herregistratie van geneesmiddelen, vermindert het aantal combinatiepreparaten, meestal vanwege twijfel of ze zinvol zijn of omdat er geen veiligheidsgegevens beschikbaar zijn. 
Beschikbaarheid. Begin 1980 is het gebruik van combinatiepreparaten in Nederland laag ten opzichte van andere landen in Europa. Toen bestond 10% van de beschikbare middelen in Nederland uit combinatiepreparaten, terwijl dit in België en Spanje 53 en 56% bedroeg. Anno 2007 is het aandeel combinatiepreparaten in het Farmacotherapeutisch Kompas circa 15%.1 
Prescripties. In tabel 1 is een overzicht van de belangrijkste combinatiepreparaten in 2006 opgenomen en hun gebruik in 'defined daily doses' (DDD’s). 

Waarom zijn de verschillen in het gebruik van vaste combinatiepreparaten in de EU zo groot? Heeft dit te maken met verschillen in attitude en opvattingen of speelt hier de regelgeving ook een belangrijke rol? Het CBG is geen voorstander van het gebruik van vaste combinaties en hetzelfde geldt voor de Commissie Farmaceutische Hulp (CFH), die mede verantwoordelijk is voor de inhoud van het Farmacotherapeutisch Kompas. 
Richtlijnen. Vanaf 2000 worden in internationale richtlijnen voor de behandeling van onder meer hypertensie,2 3  hartfalen en glaucoom combinatiepreparaten aanbevolen. De reden hiervoor is dat het doel van de therapie, zoals het verlagen van de bloeddruk, de intraoculaire druk en de cholesterolconcentratie, niet altijd met één geneesmiddel kan worden bereikt. Dit heeft er toe geleid dat de registratieautoriteiten richtlijnen zijn gaan opstellen waaraan vaste combinatiepreparaten moeten voldoen. De European Medicines Evaluation Agency (EMEA), het CBG en de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) hebben in het verleden voorwaarden gesteld aan de samenstelling van combinatiepreparaten. Recente voorbeelden hiervan zijn de voorwaarden aan de combinaties bij hypertensie en hartfalen.4-7 

Terug naar boven

Noodzakelijk, zinvol of ongewenst. Er kunnen met betrekking tot het gebruik van combinatiepreparaten in de dagelijkse praktijk drie situaties worden onderscheiden. In de eerste plaats de situatie waarbij de combinatie van twee middelen in één preparaat noodzakelijk is om het farmacologisch effect te verhogen. Een voorbeeld is amoxicilline: wil men het werkingsspectrum van amoxicilline verbreden, dan is combinatie met clavulaanzuur noodzakelijk. In de tweede plaats de situatie waarbij de combinatie van twee middelen in één preparaat zinvol kan zijn. In de praktijk kan men bij een patiënt die meerdere geneesmiddelen gebruikt en op vaste doseringen staat ingesteld, overwegen over te gaan op een beschikbaar combinatiepreparaat. In de derde plaats de situatie waarbij de combinatie van twee of meer middelen in één preparaat ongewenst is. Een voorbeeld hiervan is de combinatie van een corticosteroïde en een antimicrobieel middel in een crème of zalf voor de behandeling van eczeem. 
Beginnen met afzonderlijke middelen. Als een patiënt meerdere geneesmiddelen gebruikt, dient de voorschrijver op de hoogte te zijn van de effectiviteit en bijwerkingen van de afzonderlijke middelen bij de desbetreffende patiënt. Daarom zal men in principe niet starten met het voorschrijven van een combinatiepreparaat. Eerst zal men trachten een patiënt zo goed mogelijk in te stellen door dosisaanpassingen van de afzonderlijke geneesmiddelen om daarmee de beste balans van effectiviteit en bijwerkingen te verkrijgen. Van belang is goed te bedenken in welke volgorde de middelen moeten worden gegeven. Dit speelt bijvoorbeeld in het geval dat er eerst diuretica worden voorgeschreven en hieraan vervolgens RAS-remmers worden toegevoegd.
Als de patiënt goed is ingesteld kunnen er overwegingen zijn om over te stappen op een combinatiepreparaat, indien de dosering van het combinatiepreparaat overeenkomt met die van de afzonderlijke middelen. Deze overwegingen worden hieronder besproken. Combinatiepreparaten komen vooral in aanmerking in situaties waar de therapietrouw erg belangrijk is, zoals bij de behandeling van patiënten met tuberculose of aids. 
Aandachtspunten voor het toepassen van combinatiepreparaten. In tabel 2 staan aandachtspunten vermeld die van belang zijn bij de overweging of het zinvol is in een bepaalde situatie een combinatiepreparaat voor te schrijven.8 9 Deze zullen achtereenvolgens worden besproken. Van combinatiepreparaten die noodzakelijk of juist ongewenst zijn, zullen in het artikel enkele voorbeelden worden gegeven.

Terug naar boven

Algemeen. Door geneesmiddelen of hulpstoffen te combineren in een combinatiepreparaat kan het effect toenemen. Hierbij onderscheidt men een synergistisch effect, een additief effect en een versterkt effect. Dergelijke effecten kunnen een reden voor het gecombineerd toedienen van geneesmiddelen zijn, maar het is niet persé een reden om een combinatiepreparaat te geven. Bij de meeste combinatiepreparaten is er echter nauwelijks sprake van synergisme, maar eerder van een additief effect. Ook de vraag of er sprake is van een versterkt effect is meestal niet eenvoudig te beantwoorden. 
Synergisme. Vaak wordt er vanuit gegaan dat de middelen in een combinatiepreparaat in therapeutisch opzicht een synergistisch effect hebben. Onder synergisme verstaat men de elkaar versterkende werking van geneesmiddelen, waarbij het uiteindelijke effect van geneesmiddelen samen groter is dan het effect van de afzonderlijke middelen (1+1>2). Een dergelijk effect wordt van veel geneesmiddelen geclaimd, maar in gerandomiseerd dubbelblind onderzoek is dit van geen enkel geneesmiddel aangetoond.

Als een patiënt meerdere geneesmiddelen gebruikt, dient de voorschrijver op de hoogte te zijn van de effectiviteit en bijwerkingen van de afzonderlijke middelen bij de desbetreffende patiënt.

Additie. Onder additie verstaat men dat het uiteindelijke effect van twee geneesmiddelen samen even groot is als het gesommeerde effect van de afzonderlijke middelen (1+1=2). In de praktijk is bij combinatiepreparaten meestal sprake van een additief effect. In een overzichtartikel van gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken naar de behandeling van hypertensie met vijf groepen bloeddrukverlagende middelen, werden 354 onderzoeken opgenomen met in totaal 56.000 patiënten.13 De effecten van doseringen en die van enkelvoudige of combinatiepreparaten op de gemiddelde bloeddrukdaling werden onderzocht. Vijftig onderzoeken betroffen combinatiepreparaten. Geconcludeerd werd dat alle vijf groepen antihypertensiva de bloeddruk in dezelfde mate verlagen. Combinaties van twee antihypertensiva in standaarddosering verlagen de bloeddruk beter: bij een gemiddelde bloedruk 150/90 mm Hg daling 20 mm Hg systolisch en 11 mm Hg diastolisch tegenover de gemiddelde daling van alle middelen van 9,1 en 5,5 mm Hg. Gehalveerde doseringen van een middel resulteerde in bloeddrukdalingen van respectievelijk 6,7 en 3,7 mm Hg en bij drie middelen van 19,9 en 10,7 mm Hg. De resultaten van dit onderzoek tonen dat er met betrekking tot de werkzaamheid sprake is van een additief effect bij combinatie van bloeddrukverlagende middelen.13
Versterkt effect. Voorts kan er soms sprake zijn van een versterkt effect. Hierbij versterkt een middel het effect van het andere middel. Dit versterken van de effectiviteit kan bijvoorbeeld worden bereikt met een therapeutische hulpstof. Een therapeutische hulpstof is een stof die, toegediend voorafgaand aan of tegelijk met een andere therapeutische stof, de werking van deze stof versterkt, de toxische werking ervan vermindert of voorkomt, of de afbraak van deze stof door enzymen vermindert.14 Voorbeelden van therapeutische hulpstoffen zijn clavulaanzuur, benserazide en carbidopa, cilastatine en probenecide. Met de toevoeging van bètalactamaseremmers aan bètalactamverbindingen in de combinatie amoxicilline en clavulaanzuur beoogt men het werkingsspectrum te verbreden, waardoor ook bètalactamase producerende bacteriën kunnen worden gedood. Dit is een voorbeeld van het noodzakelijk combineren van geneesmiddelen in een combinatiepreparaat. Een voorbeeld van een versterking van het effect van een geneesmiddel door combinatie met een ander geneesmiddel is de combinatie van een statine en ezetimibe.
In de dermatologie werden vele middelen met elkaar gecombineerd. Veel van deze middelen zijn nu niet meer commercieel beschikbaar en bovendien is de rationaliteit van de combinatiepreparaten meestal niet vastgesteld. Magistraal worden thans nog vele dermatica gecombineerd, zowel zinnige als onzinnige combinaties. Als reactie hierop zijn er vele initiatieven geweest van (ziekenhuis)apothekers met dermatologen om het combineren te beperken tot combinaties die zinvol zijn en waarvan ook vaststaat dat de toevoeging de stabiliteit van het preparaat niet negatief beïnvloedt. Vaste combinaties van geneesmiddelen die nog worden gebruikt zijn onder meer die met ureum of salicylzuur. 
Bij behandeling van infectieziekten, zoals AIDS, tuberculose en malaria, worden dikwijls combinatiepreparaten gebruikt waarbij vaak twee of meer geneesmiddelen worden gecombineerd teneinde resistentie te voorkomen. Voorbeelden zijn de combinatie isoniazide en rifampicine, atovaquon en proguanil, en combinaties met 'reverse' transcriptaseremmers en de al of niet vaste combinatie van proteaseremmers met ritonavir, waarbij ritonavir de afbraak van de andere proteaseremmer vermindert. 

Terug naar boven

Door een geneesmiddel of een therapeutische hulpstof toe te voegen aan een ander middel kunnen bijwerkingen worden voorkomen of in mindere mate optreden. Isoniazide kan neurotoxisch werken doordat het vitamine B6-deficiëntie veroorzaakt, hetgeen kan worden voorkomen door het te combineren met pyridoxine. Een ander voorbeeld is de vaste combinatie imipenem met de therapeutische hulpstof cilastatine, waarbij cilastatine de vorming van nefrotoxische metabolieten voorkomt. Door aluminium- en magnesiumbevattende antacida te combineren bereikt men dat de obstipatie veroorzaakt door algeldraat wordt verminderd door het laxerende effect van magnesiumhydroxide. Bij de ziekte van Parkinson geeft men levodopa en de therapeutische hulpstoffen benserazide of carbidopa (decarboxylaseremmers) tegelijk, waardoor de perifere omzetting van levodopa in dopamine wordt tegengegaan. Hierdoor kan de levodopadosering worden verlaagd en treden er minder gastro-intestinale bijwerkingen op. De combinatie van levodopa en benserazide of carbidopa is een voorbeeld van een noodzakelijke combinatie. 
Combinaties van thiazidediuretica met triamtereen of amiloride, beide kaliumsparende diuretica, worden eveneens veel gebruikt. De achtergrond hiervan is dat het gebruik van thiazidediuretica regelmatig gepaard gaat met hypokaliëmie. Het verlagen van de kaliumconcentratie is inherent aan de werking van diuretica. Zelfs bij lage doses thiazidediuretica (12,5-25 mg hydrochloorthiazide) wordt de kaliumconcentratie verlaagd.15 De meeste hierboven besproken voorbeelden geven redenen aan geneesmiddelen te combineren, niet persé om ze gecombineerd in één preparaat toe te dienen. Als de therapietrouw in het geding is, kan het zinvol zijn om ze in de vorm van combinatiepreparaten te geven.

In de praktijk kunnen combinatiepreparaten worden gekenmerkt als noodzakelijk, zinvol of ongewenst.

Bij de verlaging van de serumcholesterolconcentratie worden, in wisselende hoeveelheden, vooral statinen gebruikt. Soms kan het effect van de cholesterolverlaging pas worden bereikt bij doseringen waarbij de bijwerkingen onaanvaardbaar worden. Toevoeging van ezetimibe aan een statine verhoogt het cholesterolverlagende effect, zodat een verdubbeling van de dosering niet noodzakelijk is. De beschikbaarheid van een vaste combinatie van een lage dosis statine met ezetimibe kan van pas komen als de therapietrouw in het geding is. In andere gevallen kunnen beide middelen afzonderlijk worden gegeven en is er geen reden een vaste combinatie te geven. Overstappen op een andere statine kan ook een alternatief zijn.
In het hierboven besproken overzichtartikel naar de behandeling van hypertensie met vijf groepen bloeddrukverlagende middelen, bleek dat bijwerkingen optraden bij 5,2% van de patiënten die enkelvoudige preparaten gebruikten tegenover 7,5% bij de patiënten die combinatiepreparaten gebruikten. Deze 7,5% was significant lager dan de verwachte waarde als er sprake zou zijn van een additief effect, namelijk 2 x 5,2=10,4.13 Er zijn dus beperkte aanwijzingen dat combinaties van halfgedoseerde antihypertensiva minder bijwerkingen veroorzaken dan de afzonderlijke middelen in een standaarddosering.13 Dit voordeel van een geringer aantal bijwerkingen door het gebruik van lagere doseringen is een argument dat pleit voor het combineren van geneesmiddelen. Dit is echter niet persé een argument voor het gebruik van combinatiepreparaten.

Terug naar boven

Voor veel chronische aandoeningen worden verschillende geneesmiddelen tegelijk voorgeschreven. Dikwijls is het effect van een geneesmiddel onvoldoende, waardoor het therapeutische doel niet volledig wordt bereikt en men wel een ander middel moet kiezen en een tweede of zelfs een derde middel toevoegt. In die gevallen kan een combinatiepreparaat zinvol zijn vanwege het gebruiksgemak, maar ook hier geldt dat eerst met de afzonderlijke middelen de juiste dosering met de beste balans van effectiviteit en bijwerkingen moet worden gevonden. In de praktijk komt het voor dat voorschrijvers direct starten met een vaste combinatie in plaats van het effect van de belangrijkste componenten afzonderlijk te beoordelen. 
Voor de voorschrijvers is het gemakkelijker één combinatiepreparaat in plaats van twee of drie afzonderlijke geneesmiddelen voor te schrijven. Theoretisch bestaat er hierbij een risico dat er na verloop van tijd een routine in het voorschrijven kan sluipen en deze handeling bij deze aandoeningen overgaat in 'gemakzuchtig' voorschrijven. Voorbeelden zijn onder meer het gebruik van combinatiepreparaten van paracetamol met codeïne (waar de arts overigens de sterkte van codeïne moet aangeven op het recept), de combinaties met kaliumsparende middelen en combinaties van antimicrobiële middelen met corticosteroïden. De industrie bevordert dit proces door in promotionele activiteiten de aandacht te richten op de merknaam. Theoretisch kan hierdoor bij artsen het besef verloren gaan dat er sprake is van een combinatie van geneesmiddelen. Voor de voorschrijver geldt dat als deze een medicamenteuze behandeling begint met een combinatiepreparaat, deze niet weet wat de effectiviteit van de afzonderlijke middelen bij deze patiënt is en welk middel een eventuele bijwerking veroorzaakt.

Terug naar boven

De kosten van het combinatiepreparaat zijn meestal iets lager dan de kosten van de afzonderlijke geneesmiddelen. Dit is echter niet altijd het geval omdat sommige fabrikanten combinaties op de markt brengen op het moment dat het octrooi van het hoofdbestanddeel verloopt. Hierdoor gaat na verloop van tijd het argument van lagere kosten niet meer op, omdat er generieke middelen op de markt komen tegen een lagere prijs. Als het combinatiepreparaat in prijs concurrerend wordt gemaakt met het belangrijkste middel in de combinatie, ontstaat een andere situatie. In de praktijk wordt dan nogal eens de combinatie voorgeschreven met het argument dat die niet veel duurder is en er mogelijk minder bijwerkingen zullen optreden, terwijl de noodzaak van het gebruik van de combinatie nog niet is vastgesteld. Voorbeelden hiervan zijn onder meer de vaste combinatie diclofenac en misoprostol en combinaties van thiazidediuretica met kaliumsparende diuretica. 
Ook het al of niet vergoeden door de zorgverzekeraar omdat een middel bijvoorbeeld tot de zelfzorg wordt gerekend, kan bij de keuze van combinatiepreparaten een rol spelen. Een voorbeeld hiervan is de combinatie van calciumpreparaten en vitamine D. Bij het vaker voorschrijven van de combinatie van paracetamol en codeïne ging het vergoedingsprobleem ook een rol spelen, namelijk toen paracetamol niet meer werd vergoed. Bij deze combinatie is voorts de vaste, te lage, dosering van codeïne (10, 20 en 50 mg) een probleem, evenals het risico van het optreden van obstipatie.1 

Terug naar boven

Bij gebruik van combinatiepreparaten, zonder daaraan voorafgaand eerst de afzonderlijke geneesmiddelen te hebben gebruikt, is het niet mogelijk om bij een individuele patiënt de dosis te 'titreren'. Het is dan niet duidelijk of de afzonderlijke bestanddelen effectief zijn. Als het combinatiepreparaat niet of onvoldoende werkt, wordt vaak eenvoudig de dosis van het combinatiepreparaat verdubbeld, terwijl het juist dan beter is de dosering te verhogen van één van de afzonderlijke middelen. 
Er bestaat twijfel over de zinvolheid van het gebruik van de vaste analgeticacombinatie van paracetamol met tramadol (Gebu 2007; 41: 11 en Gebu 2007; 41: 48). Van belang is dat men eerst met de afzonderlijke preparaten de meest effectieve balans van effectiviteit en bijwerkingen tracht vast te stellen en vervolgens kan worden overwogen of de toediening van beide middelen in een vaste combinatie voordelen oplevert. In de praktijk komt men dan voor het gegeven te staan dat paracetamol en tramadol in de combinatie te laag zijn gedoseerd (325 mg paracetamol i.p.v. 500 mg en 37,5 mg tramadol i.p.v. 50 mg). Bij pijnbestrijding moet de patiënt worden ingesteld met de voor die patiënt beste analgetica in de meest geschikte dosering. Op de dosering van het combinatiepreparaat kan men met titreren eenvoudigweg niet uitkomen en dus is het voorschrijven van dit combinatiepreparaat niet aangewezen. Indien men deze middelen voorschrijft dan kunnen ze beter als afzonderlijke middelen worden ingenomen.

Terug naar boven

Ongewenste combinaties zijn die waarin zich onwerkzame of zelfs schadelijke bestanddelen bevinden, bijvoorbeeld diverse hoestmiddelen en combinaties van corticosteroïden met antibacteriële middelen, zoals neomycine. Voor de bestrijding van hoest zijn diverse combinaties met een uiteenlopende samenstelling als zelfzorgmiddel verkrijgbaar waarvan de effectiviteit niet is aangetoond en er een risico van (ernstige) bijwerkingen bestaat (zie onder meer Gebu 2000; 34: 127-132). Andere voorbeelden van farmacotherapeutisch ongewenste combinaties zijn de combinatie van verapamil en een ACE-remmer, omdat er geen patiëntengroep is die op een dergelijke combinatie kan uitkomen bij het stappenplan van de behandeling van hypertensie. Ook combinaties van middelen met een te ver uiteenlopende uitscheidingshalveringstijd, zoals apotheekbereidingen met paracetamol-diazepam, zijn op farmacotherapeutische gronden ongewenst.
In de praktijk is het onderscheid tussen een eczeem en een mycose niet altijd eenvoudig en snel te maken. Nogal eens wordt dan gekozen voor een combinatiepreparaat van een corticosteroïde en een antimycoticum. Een dergelijke combinatie is niet rationeel en wordt afgeraden. Ook zijn er oogheelkundige preparaten waar een antimicrobieel middel is gecombineerd met een corticosteroïde, zoals de combinatie van gentamicine, tobramycine, neomycine met dexamethason. Dergelijke combinaties worden ook toegepast als oordruppel. Deze combinaties behoren zeker in de eerste lijn niet te worden voorgeschreven. 
Bij otitis externa was het gebruik van zure oordruppels jarenlang de hoeksteen van de medicamenteuze behandeling in de eerste lijn.16 In 2003 zijn echter onderzoeksgegevens beschikbaar gekomen waaruit blijkt dat het gebruik van zure druppels die tevens een corticosteroïde bevatten de genezing versnelt en bovendien leidt tot een hoger genezingspercentage en minder recidieven.16 Deze combinatie werd voorheen als ongewenst beschouwd.
Vaste combinaties van geneesmiddelen waarbij de dosering niet individueel kan worden aangepast en/of er twijfel bestaat of de juiste doseringsverhoudingen voor de afzonderlijke componenten wel zijn toegepast, zijn eveneens ongewenste combinaties. Voorbeelden hiervan zijn combinaties van paracetamol met codeïne of tramadol.

Terug naar boven