Clopidogrel (Plavix®)

Clopidogrel (Plavix®) pilwaardering +-

De registratie van clopidogrel is uitgebreid met de 'behandeling van acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf) in combinatie met acetylsalicylzuur gedurende een jaar' Het middel was al geregistreerd voor de 'profylaxe van atherotrombotische complicaties na een doorgemaakt hartinfarct, na een doorgemaakt ischemisch cerebrovasculair accident of bij een vastgestelde perifere arteriële aandoening'.

Werkingsmechanisme.  Clopidogrel voorkomt selectief en irreversibel de binding van adenosinedifosfaat (ADP) aan zijn receptor op bloedplaatjes, waardoor de activatie van bloedplaatjes via ADP wordt geblokkeerd. Hiermee wordt de ADP-afhankelijke activering van het glycoproteïne IIb/IIIa-complex, dat de belangrijkste fibrinogeenreceptor op het bloedplaatjesoppervlak is, voorkomen. In onderzoek is vastgesteld dat clopidogrel arteriële trombose voorkomt.

Klinisch onderzoek.  In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek is de werkzaamheid van clopidogrel plus acetylsalicylzuur (ASA) vergeleken met placebo plus acetylsalicylzuur bij 12.562 patiënten met acute coronaire syndromen zonder ST-elevatie (CURE-onderzoek).2 Patiënten dienden binnen 24 uur na het optreden van symptomen te worden gerandomiseerd. De vervolgduur was vastgesteld op 12 maanden. De eerste 3.000 patiënten die werden ingesloten, behoefden geen ECG-veranderingen te hebben om te worden ingesloten. Hierna werd het protocol veranderd, en patiënten moesten of ECG-veranderingen hebben of gewijzigde laboratoriumwaarden (van de 'cardiale markers'). Er is dus een groep patiënten ingesloten die een aanzienlijk geringer risico van myocardinfarct hadden.
Er waren twee samengestelde primaire uitkomstmaten. De eerste primaire uitkomstmaat betrof de combinatie van CVA, niet-fataal myocardinfarct of overlijden door een cardiovasculaire oorzaak. De tweede primaire uitkomstmaat bestond uit de samengestelde primaire uitkomstmaat of refractaire ischemie. Daarnaast werden ook analysen verricht naar de afzonderlijke primaire uitkomstmaten, ofschoon het onderzoek onvoldoende statistische zeggingskracht had om deze afzonderlijke primaire uitkomstmaten te bepalen.
De gemiddelde duur van het gebruik van clopidogrel in het onderzoek bedroeg 9 maanden. De eerste primaire uitkomstmaat (CVA, niet-fataal myocardinfarct of overlijden door een cardiovasculaire oorzaak) kwam voor bij 9,3% van de patiënten in de clopidogrel+ASA-groep tegenover 11,4% in de placebo+ASA-groep (RR 0,80 [95%BI=0,72-0,90]), hetgeen significant verschilde.
Van de afzonderlijke primaire uitkomstmaten bleek met name de incidentie van myocardinfarcten significant te zijn afgenomen bij gebruik van clopidogrel+ASA (5,2%) in vergelijking met placebo+ASA (6,7%) (RR 0,77 [95%BI=0,67-0,89]). Voor de overige afzonderlijke primaire uitkomstmaten (overlijden door cardiovasculaire oorzaken, CVA, refractaire ischemie) werden geen significante verschillen gevonden tussen clopidogrel+ASA en placebo+ASA. Het risico van optreden van de eerste primaire uitkomstmaat was bij clopidogrel+ASA zowel in de eerste 30 dagen (RR 0,79 [95%BI=0,67-0,92]) als in de periode tussen 30 dagen en het einde van het onderzoek (RR 0,82 [95%BI=0,70-0,95]) significant kleiner dan met placebo+ASA.
De tweede primaire uitkomstmaat (de primaire uitkomstmaat of refractaire ischemie) kwam voor bij 16,5% van de patiënten in de clopidogrel+ASA-groep tegenover 18,8% in de placebo+ASA-groep (RR 0,86 [95%BI=0,79-0,94]), een significant verschil.
In ingezonden brieven wordt kritiek geuit op de opzet en de interpretatie van het onderzoek. De verandering van de insluitcriteria zou erop wijzen dat er in feite sprake is van twee onderzoeken en voorts dat het gepubliceerde artikel in feite een meta-analyse is. Een briefschrijver pleit ervoor om de grote bloedingen te rangschikken bij de primaire uitkomstmaten.
In een post-hocanalyse van het CURE-onderzoek bleek dat 24 uur na de start van de behandeling het voordeel van clopidogrel+ASA zichtbaar was.4 Bij 1,4% van de patiënten trad de eerste of tweede primaire uitkomstmaat op tegenover 2,1% met placebo (RR 0,66 [95%BI=0,51-0,86]). Dit effect bleef aanwezig in de rest van het onderzoek. Uit diverse andere post-hocanalysen komen aanwijzingen dat clopidogrel+ASA een grotere werkzaamheid heeft bij subgroepen met een verhoogd risico van atherotrombotische complicaties, zoals patiënten die een recent hersen- of myocardinfarct of symptomatisch perifeer vaatlijden hebben doorgemaakt, in vergelijking met acetylsalicylzuur.5-7

Bijwerkingen.  In het CURE-onderzoek kwamen bij patiënten die clopidogrel+ASA gebruikten significant meer bloedingscomplicaties voor dan bij placebo+ASA (8,5 vs. 5,0%, RR 1,69 [95%BI=1,48-1,94]). Onder grote bloedingen worden verstaan bloedingen die twee of meer eenheden bloedtransfusie noodzakelijk maakten, levensbedreigende bloedingen (zoals fatale en bloedig CVA) en niet-levensbedreigende bloedingen). Grote bloedingen kwamen vaker voor dan bij clopidogrel+ASA dan bij placebo+ASA (3,7 vs. 2,7%, RR 1,38 [95%BI=1,13-1,67], ARR 1% en NNH 100). Het risico van grote bloedingen was zowel gedurende de eerste 30 dagen (RR 1,31 [95%BI=1,01-1,70]) verhoogd als in de periode hierna (RR 1,48 [95%BI=1,10-1,99]). Ook kleine bloedingen kwamen vaker voor bij clopidogrel (5,1 vs. 2,4%, RR 2,12 [1,75-2,56], ARR 2,7 en NNH 37).
Voorts is er casuïstiek gepubliceerd over lichenoïde huidreacties, angio-oedeem, trombopenie, leukopenie, en een syndroom met systemische ontstekingsreacties.8

Contra-indicaties en interacties.  Contra-indicaties voor het gebruik van clopidogrel zijn ernstige leverfunctiestoornis, bestaande pathologische bloedingen, zoals een ulcus pepticum of een intracraniale bloeding.1 Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van clopidogrel bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico en gelijktijdig gebruik van bloedplaatjesaggregatieremmers of trombolytica. Er zijn aanwijzingen voor een interactie van clopidogrel met statinen, in die zin dat statinen de werkzaamheid van clopidogrel verminderen.8

 

 

Plaatsbepaling

Clopidogrel was al eerder geregistreerd voor secundaire preventie bij atherotrombotische aandoeningen. Clopidogrel dient daarbij echter, gezien de hoge kosten, uitsluitend te worden toegepast bij een patiënt die niet kan worden behandeld met acetylsalicylzuur, met andere woorden een bewezen overgevoeligheid of andere absolute contra-indicatie heeft. Clopidogrel kan nu ook in combinatie met acetylsalicylzuur worden toegediend bij patiënten met acute coronaire syndromen zonder ST-elevatie. Deze combinatie verlaagt het risico van CVA's, niet-fatale myocardinfarcten of overlijden door cardiovasculaire oorzaken. Er is geen effect op de totale mortaliteit. Er is een aanzienlijk risico van ernstige bijwerkingen (grote bloedingen) bij gebruik van clopidogrel in combinatie met acetylsalicylzuur. De verhouding NNT:NNH is 2:1, berekend op grote bloedingen.
Het effect van clopidogrel+ASA is al na 24 uur aanwezig en blijft daarna bestaan. Het is onduidelijk hoe lang deze combinatie daarna moet worden gebruikt. Daarvoor is vergelijkend onderzoek nodig tussen een kortdurende en een langduriger behandeling.

?



1. Productinformatie clopidogrel (Plavix®) via: www.emea.eu.int, human medicines, EPARs.
2. Yusuf S, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345: 494-502.
3. Letters to the editors & author replies. Treatment of acute coronary syndromes. N Engl J Med 2002; 346: 206-208. 
4. Yusuf S, et al. Early and late effects of clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2003; 107: 966-972.
5. Bhatt DL, et al. Superiority of clopidogrel versus aspirin in patients with prior cardiac surgery. Circulation 2001; 103: 363-368.
6. Bhatt DL, et al. Amplified benefit of clopidogrel versus aspirin in patients with diabetes mellitus. Am J Cardiol 2002; 90: 625-628.
7. Bhatt DL, et al. Reduction in the need for hospitalization for recurrent ischemic events and bleeding with clopidogrel instead of aspirin. CAPRIE investigators. Am Heart J 2000; 140: 67-73.
8. www.cvz.nl, CFH-rapporten: Plavix.  

 

Auteurs

  • drs D. Bijl