Claritromycine bij stabiele coronaire hartziekten

Achtergrond. Het is aangetoond dat Chlamydia pneumoniae aanwezig is in atherosclerotisch weefsel en dat deze aanwezigheid mogelijk verband houdt met progressie van atherosclerose en coronaire hartziekten. Uit een recente meta-analyse naar het effect van behandeling met antibiotica gericht tegen Chlamydia op het ziektebeloop van coronaire hartziekte, werd geconcludeerd dat deze behandeling niet effectief is voor secundaire preventie van coronaire hartziekte (Gebu 2005; 39: 136).1 De uitkomst van behandelde versus onbehandelde patiënten op de uitkomstmaat overlijden gaf een OR 1,02 (95%BI=0,89-1,16). Het werkelijke effect zou, gezien de spreiding van het betrouwbaarheidsinterval, zowel een toename als een afname van de mortaliteit kunnen zijn.

Methode.
In een dubbelblind onderzoek werden patiënten die in de periode 1993-1999 een myocardinfarct hadden doorgemaakt, gerandomiseerd naar een behandeling gedurende twee weken met claritromycine 1 dd 500 mg of placebo.2 Het onderzoek werd uitgevoerd in 1999-2000. De primaire samengestelde uitkomstmaat bestond uit mortaliteit (alle oorzaken), myocardinfarct of instabiele angina pectoris gedurende drie vervolgjaren. De secundaire samengestelde uitkomstmaat bestond uit cardiovasculaire mortaliteit, myocardinfarct of instabiele angina pectoris. De deelnemende patiënten zijn ontleend aan een bestand dat gegevens bevat over patiënten die zijn opgenomen geweest in een ziekenhuis, of poliklinisch waren behandeld.

Resultaat.
Uit het gegevensbestand werden patiënten in de leeftijd van 18-85 jaar met een ontslagdiagnose myocardinfarct of angina pectoris uitgenodigd deel te nemen aan het onderzoek. Van de 13.702 patiënten die werden benaderd, werden uiteindelijk 4.373 patiënten gerandomiseerd. De uitkomsten toonden geen significante effecten op de primaire uitkomstmaat (RR 1,15 [0,99-1,34]) en op de secundaire uitkomstmaat (RR 1,17 [0,98-1,40]). De mortaliteit was significant groter bij patiënten die claritromycine kregen (RR 1,27 [1,03-1,27]) ten gevolge van een significant verhoogde cardiovasculaire mortaliteit (RR 1,45 [1,09-1,92]).

Conclusie onderzoekers.
Kortdurend gebruik van claritromycine door patiënten met stabiele coronaire hartziekten kan aanleiding geven tot een significant verhoogde cardiovasculaire mortaliteit. De veiligheid op de lange termijn van gebruik van claritromycine door patiënten met stabiele ischemische hartziekten dient te worden vastgesteld.

Plaatsbepaling

Kortdurend gebruik van claritromycine door patiënten met stabiele coronaire hartziekten ging in dit goed opgezette onderzoek gepaard met een verhoogde mortaliteit. Sterke punten van dit onderzoek zijn de centrale randomisatiemethode, de placebogecontroleerde interventie, het dubbelblinde karakter alsmede de 'intention-to-treat'-analyse. Slechts 32% van de in aanmerking komende patiënten werd gerandomiseerd, hetgeen de externe validiteit van het onderzoek kan beperken.
Macroliden kunnen kaliumkanalen blokkeren, hetgeen kan leiden tot verlengde QT-intervallen, 'torsades de pointes' en overlijden (Gebu 2002; 36: 27-32). Het risico neemt toe als gelijktijdig geneesmiddelen worden gebruikt die door CYP3A-iso-enzymen worden gemetaboliseerd. In de eerste maand van het onderzoek waren er geen verschillen in mortaliteit tussen beide onderzoeksarmen, hetgeen erop wijst dat interacties geen klinisch relevant effect hebben uitgeoefend op de uitkomstmaten.
De auteurs hebben de resultaten van hun onderzoek tezamen met die van twee andere onderzoeken3 4 met een vergelijkbare opzet en een vervolgduur >2 jaar statistisch samengevat. Ze concluderen dat macrolide-antibiotica het risico van overlijden significant verhogen (RR 1,20 [1,04-1,39]). Als alle onderzoeken (de 11 onderzoeken van de meta-analyse1 en een naderhand verschenen onderzoek 5) ongeacht de vervolgduur werden samengevat, dan werd geen verhoogd risico vastgesteld.
Geconcludeerd kan worden dat kortdurende toediening van claritromycine in de onderzochte populatie (rondom Kopenhagen) geen beschermend effect heeft op coronaire hartziekten en zelfs gepaard gaat met een verhoogde mortaliteit. De veiligheid van claritromycine op langere termijn bij patiënten met coronaire hartziekten moet nader worden onderzocht.


1. Andraws R, et al. Effects of antibiotic therapy on outcomes of patients with coronary artery disease. A meta-analysis. JAMA 2005; 293: 2641-2647. 
2. Jespersen CM, et al. Randomised placebo controlled multicentre trial to assess short term clarithromycin for patients with stable coronary heart disease: CLARICOR trial. BMJ 2006; 332; 22-24. 
3. Cannon CP, et al. Antibiotic treatment of Chlamydia pneumoniae after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2005; 352: 1646-1654. 
4. Grayston JT, et al. Azithromycin for the secondary prevention of coronary events. N Engl J Med 2005; 352: 1637-1645. 
5. Berg HF, et al. Treatment with clarithromycin prior to coronary artery bypass graft surgery does not prevent subsequent cardiac events. J Clin Infect Dis 2005; 40: 358-365.   

Auteurs

  • drs D. Bijl