Cholinesteraseremmers bij ziekte van Alzheimer: meta-analyse

Achtergrond.  Farmacotherapie voor de ziekte van Alzheimer richt zich vooral op het herstel van de cholinerge deficiëntie in het centrale zenuwstelsel met behulp van cholinesteraseremmers. Hiervan worden er momenteel drie aanbevolen: donepezil dat overigens niet in Nederland is geregistreerd (Gebu 2004; 38: 54), galantamine (Gebu 2003; 37: 103-104) en rivastigmine (Gebu 2000; 34: 17-22). In de praktijk blijken deze middelen maar bij een beperkt aantal patiënten effectief te zijn en derhalve in beperkte mate te worden voorgeschreven. Het is daarom interessant te weten welk wetenschappelijk bewijs ten grondslag ligt aan deze aanbeveling.

Methode. 
In een meta-analyse werden alle gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen waarin donepezil, galantamine of rivastigmine zijn onderzocht bij patiënten met de ziekte van Alzheimer.1 Alleen gepubliceerde onderzoeken werden beoordeeld en alleen onderzoeken die klinische uitkomsten rapporteerden. 

Resultaat. 
Er werden 22 onderzoeken gevonden die voldeden aan de criteria van de onderzoekers. De duur van de periode waarin patiënten werden gevolgd, liep uiteen van zes weken tot drie jaar. Er werden diverse beoordelingsschalen gebruikt. In 12 van 14 onderzoeken waarin de cognitie werd gemeten met behulp van de 'Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale' (ADAS-Cog-schaal max. 70 punten, waarbij 0 geen beperkingen en 70 zeer sterk beperkt) toonden uitkomsten die gemiddeld 1,5-3,9 punten lager waren bij cholinesteraseremmers dan bij placebo. In 12 onderzoeken waarin de 'Clinician's Interview Based Impression of Change scale with caregiver input' (CIBIG-plus, schaal 1-7, waarbij 1 duidt op sterke verbetering en 7 op grote verslechtering) waren de resultaten ook beter dan met placebo (gem. 0,26-0,54 lager dan bij placebo).
De onderzoekers vonden diverse methodologische beperkingen in de onderzoeken, zoals het verrichten van meerdere statistische toetsen zonder hiervoor te corrigeren, het niet verrichten van 'Intention To Treat'-analyse, de onduidelijke wijze waarop met ontbrekende gegevens werd omgegaan of het uitsluiten van patiënten na randomisatie.

Conclusie onderzoekers. 
Vanwege methodologische beperkingen en de geringe klinische voordelen, is de wetenschappelijke basis voor het aanbevelen van cholinesteraseremmers voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer twijfelachtig.


Cholinesteraseremmers zouden mogelijk werkzaam zijn bij zo'n 10-20% van de patiënten met de ziekte van Alzheimer. Welke patiënten deel uitmaken van deze subgroep is voor de aanvang van de behandeling niet vast te stellen. De geclaimde werkzaamheid van cholinesteraseremmers kan ook berusten op een placebo-effect. Dit kan alleen in methodologisch goed opgezet en uitgevoerd onderzoek worden vastgesteld. Het onderzoek bij patiënten met de ziekte van Alzheimer zal in de praktijk niet gemakkelijk zijn uit te voeren. Gezien de grote twijfels die er bestaan over de resultaten van de onderzoeken, is er duidelijk behoefte aan richtlijnen waaraan dergelijk onderzoek dient te voldoen. Aan resultaten van onderzoeken waarbij sterke bedenkingen bestaan, heeft niemand behoefte. Voorts zou het klinische onderzoek zich meer moeten gaan richten op de kenmerken van patiënten die wel reageren op cholinesteraseremmers ('responders'). 
Op basis van het huidige onderzoek lijkt er nauwelijks een plaats voor cholinesteraseremmers bij de ziekte van Alzheimer en indien effectiviteit aanwezig is, is deze zeer beperkt.



1. Kaduszkiewicz H, et al. Cholinesterase inhibitors for patients with Alzheimer's disease: systematic review of randomised clinical trials. BMJ 2005; 331: 321-327.  

Auteurs

  • drs D. Bijl