Cholesterolverlaging met cholesterolsyntheseremmers


Prof. dr D.E. Grobbee en dr A.W. Hoes, onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

 


Er is geen twijfel meer over de rol die de concentratie van het serumcholesterol, en met name die van het LDL-cholesterol, speelt bij het ontstaan van coronaire hartziekten. Ook zijn er al geruime tijd sterke aanwijzingen dat de verlaging van een verhoogde cholesterolconcentratie tot een lager risico van coronaire hartziekten kan leiden. De vraag bij welke personen medicamenteuze verlaging van de cholesterolconcentratie zinvol is, kan niet zonder meer worden beantwoord. Dat is namelijk afhankelijk van de verhouding tussen de absolute gezondheidswinst voor het individu, de kosten van de behandeling en de gevolgen van de medicalisering van de patiënt. Nadere afwegingen daaromtrent zullen worden gemaakt in de herziene versies van de Cholesterol Consensus (CBO) en de Standaard Cholesterol (NHG), die momenteel in voorbereiding zijn.

Dit artikel beschrijft de beschikbare gegevens over de effectiviteit en de bijwerkingen van medicamenteuze cholesterolverlaging. Er wordt met name ingegaan op de resultaten van enkele grote gerandomiseerde onderzoeken die recent beschikbaar zijn gekomen en er wordt in beperkte mate ingegaan op de betekenis van deze resultaten voor de praktijk. In deze onderzoeken vond de behandeling steeds plaats met hydroxymethylglutaryl (HMG)-co-enzym A-reductaseremmers ofwel cholesterolsynthese-remmers ofwel statinen.

De behandeling van een verhoogde cholesterolconcentratie door aanpassingen van de voeding en leefstijladviezen wordt niet besproken, maar blijft de eerste keuze en is, mits deskundig begeleid, bij een deel van de patiënten voldoende om de cholesterolconcentratie tot wenselijke waarden terug te brengen. De behandeling van een verhoogde triglyceridenconcentratie blijft eveneens buiten beschouwing.

 


Dat het risico van coronaire hartziekten verband houdt met de serumcholesterolconcentratie is aangetoond in een groot aantal cohortonderzoeken.1 Daarbij zijn personen in de tijd gevolgd en kon het optreden van hart- en vaatziekten in verband worden gebracht met de serumcholesterolconcentratie bij aanvang van het onderzoek. Uit de onderzoeken bleek dat het optreden van hart- en vaatziekten niet kan worden verklaard door andere met cholesterol samenhangende factoren, zoals roken en overgewicht. Voor zowel mannen als vrouwen neemt het risico lineair toe vanaf lage waarden van het serumcholesterol.2 Een stijging van 10% in de cholesterolconcentratie gaat gepaard met een ongeveer 20% hoger risico van coronaire hartziekten. Waarschijnlijk wordt de sterkte van het verband hiermee nog onderschat, aangezien in de meeste onderzoeken de cholesterolwaarde was gebaseerd op een enkele meting. Door vertekening ('bias') door het fenomeen van de 'regressie verdunning',4 zal bij herhaalde metingen het verband tussen de gemiddelde cholesterolconcentratie en het risico van hart- en vaatziekten sterker worden. Daar komt bij, dat het risico in feite wordt bepaald door de LDL-cholesterolconcentratie en dat de totale cholesterolconcentratie daar niet volledig mee correleert. Hoewel er niet voldoende gegevens beschikbaar zijn om het werkelijke verband vast te stellen, is de toename in risico waarschijnlijk 30% per 10% stijging van de cholesterolconcentratie.5 6

Inmiddels is in gerandomiseerd onderzoek onomstotelijk vastgesteld dat cholesterolverlaging tot risicoreductie leidt. Hiermee is een causale relatie tussen de cholesterolconcentratie en het risico van coronaire hartziekten bewezen. De resultaten laten, zowel afzonderlijk als gecombineerd in meta-analysen, een consistente reductie van fatale en niet-fatale vormen van coronaire hartziekten zien. Dat geldt zowel voor personen die reeds bekend zijn met coronair lijden (hoog aanvangsrisico) als voor gezonde personen met een verhoogd cholesterol (laag aanvangsrisico). Vóór de introductie van de cholesterolsyntheseremmers is in afzonderlijke onderzoeken niet definitief aangetoond dat ook de totale sterfte daalt. Dat is wel het geval bij een combinatie van de resultaten in een meta-analyse, waarbij het effect geheel is toe te schrijven aan een daling van de cardiale oorzaken van sterfte.8 9 Dit verklaart tevens waarom het effect op de overleving het grootst is wanneer het aanvangsrisico van cardiale sterfte het hoogst is. Uit analyse van cohortonderzoeken bleek dat de cholesterolconcentratie geen risicofactor vormt voor het optreden van beroerten.10-12

Een probleem bij het beoordelen van veel oudere onderzoeken en bij het vertalen van de bevindingen naar de klinische praktijk was de heterogeniteit in de toegepaste behandelingen, variërend van oestrogenen13 tot fibraten en harsen.14-16 Met de introductie van de cholesterolsyntheseremmers (1987 in de VS, 1989 in Nederland) is een nieuwe klasse geneesmiddelen beschikbaar gekomen die de cholesterolconcentratie effectief verlaagt (Gebu 1995; 29: 123-129) en die relatief weinig bijwerkingen kent.

 


Cholesterol en triglyceriden worden in het bloed vervoerd in lipoproteïnen. Hiervan bestaan vijf klassen: chylomicronen, VLDL, IDL, LDL en HDL. Het meeste cholesterol in het plasma bevindt zich in het LDL (75%), welke uit de bloedbaan wordt verwijderd via de LDL-receptor in de lever. Ongeveer 20% van het cholesterol bevindt zich in het HDL en de rest bevindt zich in het IDL, VLDL en de chylomicronen. Bepaling van de totale cholesterolconcentratie is dus een maat voor de hoeveelheid LDL. Deze LDL is verantwoordelijk voor het atherogene effect. Dit geldt vooral bij de familiaire hypercholesterolemie, waarbij door het ontbreken van de LDL-receptor hoge concentraties LDL voorkomen. Hoge concentraties HDL worden daarentegen als gunstig beschouwd. Hierdoor kan namelijk meer cholesterol naar de lever worden vervoerd om te worden uitgescheiden.

Voor de behandeling van een verhoogde lipidenconcentratie in het bloed staan, naast de fibraten, galzuurbindende harsen en de nicotinezuuranalogen die vooral voor de behandeling van een verhoogd triglyceridenconcentratie zijn aangewezen, de cholesterolsyntheseremmers ter beschikking. In Nederland zijn hiervoor in de handel simvastatine, pravastatine, fluvastatine en atorvastatine (zie rubriek 'Nieuwe Geneesmiddelen', pag. 105 in dit nummer). Deze middelen remmen het HMG-coA-reductase. Dit enzym bepaalt de snelheid van de cholesterolsynthese. Door remming van deze synthese in de lever worden de LDL-receptoren gestimuleerd. Hierdoor zal het wegvangen van LDL uit de bloedbaan toenemen en de cholesterolconcentratie in het bloed dalen.

 


Met cholesterolsyntheseremmers zijn verschillende onderzoeken verricht waarbij het effect is gemeten op intermediaire of surrogaat cardiovasculaire eindpunten, zoals coronair-angiografische afwijkingen en de wanddikte van de arteria carotis.17-20 Deze onderzoeken tonen bij patiënten met een hoog risico van coronaire hartziekten een reductie aan in de vaatwandafwijkingen. Deze bevindingen zijn zeer suggestief voor een risicoreductie bij de onderzochte patiënten, maar geven nog onvoldoende basis voor meer algemene therapeutische conclusies.

Anders ligt dat voor de publicatie van drie grote, langdurige onderzoeken waarbij wel de effecten op klinische eindpunten werden bestudeerd (zie tab. 1). Het betreft allereerst de Scandinavian Simvastatin Survival Study ofwel het 4S-onderzoek (Gebu 1995; 29: 20).21 In dit dubbelblinde onderzoek werden 4.444 patinten met een verhoogd serumcholesterol (5,5-8,0 mmol/l) en met angina pectoris (21% van de patiënten) of na een myocardinfarct (79%) gerandomiseerd over een behandeling met simvastatine of placebo en gemiddeld 5,4 jaar vervolgd. Van het onderzoek werden met name patiënten uitgesloten met secundaire hypercholesterolemie, instabiele angina pectoris, hartfalen, atriumfibrilleren en verder premenopauzale vrouwen. Het tweede onderzoek is de West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) waarbij 6.595 mannen zonder myocardinfarct in de anamnese met een leeftijd van 45 tot 64 jaar en met minimaal een cholesterolwaarde van 6,5 mmol/l werden gerandomiseerd over pravastatine en placebo en gemiddeld 4,9 jaar werden vervolgd (Gebu 1996; 30: 9-10).22 Exclusiecriteria waren met name hypertensie, angina pectoris en hartaandoeningen. Het derde betreft het Cholesterol and Recurrent Events (CARE)-onderzoek.23 Hierbij werden 4.159 patiënten (3.583 mannen en 576 vrouwen) met een myocardinfarct in de voorgeschiedenis en een cholesterolwaarde kleiner dan 6,2 mmol/l gerandomiseerd over pravastatine en placebo en gemiddeld vijf jaar vervolgd. Van het onderzoek werden uitgesloten premenopauzale vrouwen, patinten met hartfalen, en diabeten met nuchtere glucosewaarden groter dan 12,2 mmol/l.

De populaties die in de drie onderzoeken werden opgenomen, verschilden nogal wat het aantal patiënten met hypertensie, diabetes mellitus en het aantal rokers betreft. De effecten van deze verschillen komen tot uiting in de verschillen in absolute risico's, respectievelijk 0,051, 0,018 en 0,026 per 1.000 persoonsjaren in het 4S-, het WOSCOPS- en het CARE-onderzoek. De totale cholesterolconcentratie daalde met 20 tot 25%, het LDL-cholesterol daalde met 26 tot 35% en het HDL-cholesterol steeg met 5 tot 8%.

Tab. 1 Effecten van cholesterolverlaging met cholesterolsyntheseremmers in recente gerandomiseerde placebogecontroleerde preventie-onderzoeken 

De effecten van een behandeling met cholesterolverlagers op het risico van coronaire hartziekten zijn duidelijk. Wat de effecten op het risico van beroerten betreft, tonen de resultaten van het CARE- en het 4S-onderzoek een significante verlaging van het risico bij patiënten die een myocardinfarct hebben gehad. Het WOSCOPS-onderzoek bij patiënten met hypercholesterolemie zonder een myocardinfarct in de voorgeschiedenis, kon geen significante vermindering aantonen op het optreden van beroerten. Uit een recent gepubliceerde meta-analyse van 16 klinische onderzoeken met statinen in de periode 1985 tot 1995, bleek dat het relatieve risico van het krijgen van een beroerte met 29% werd gereduceerd bij personen die werden behandeld met statinen (RR 0,71 [95% BI = 0,59-0,86]).24 Dezelfde meta-analyse toonde dat een behandeling met statinen ook het risico van overlijden verminderde (RR 0,78 [95% BI = 0,69-0,88]).24

Met deze resultaten kan echter niet op alle vragen die vanuit de praktijk van de preventie (moeten) worden gesteld, direct een antwoord worden gegeven. Belangrijk is namelijk, dat een verlaging van het relatieve risico door een behandeling niet betekent dat iedereen met een verhoogde cholesterolconcentratie daar in dezelfde mate voordeel van ondervindt. De winst voor een individu hangt namelijk in sterke mate af van het absolute risico van coronaire hartziekten vóórdat men met de behandeling begint. Tenslotte blijft er onzekerheid bestaan over de effectiviteit van de behandeling in belangrijke groepen patiënten die in de onderzoeken niet of nauwelijks zijn vertegenwoordigd, zoals vrouwen, ouderen en diabeten.

 


Over de mogelijke risico's van verlaging van het cholesterolniveau is reeds veel geschreven. Meta-analysen vóór het beschikbaar komen van de cholesterolsyntheseremmers lieten zien, dat de verlaging van het risico van coronaire hartziekten deels werd gecompenseerd door sterfte ten gevolge van andere oorzaken, zoals suïcide en ongevallen (Gebu 1993; 27: 32-33).25-27 Ook bleek uit de toenmalige meta-analysen dat het effect van de behandeling op de overleving nogal tegenviel. Mede daardoor concludeerde men dat er een tamelijk hoog aanvangsrisico nodig is om een positief rendement van een behandeling te bereiken: een risico van sterfte aan coronaire hartziekten van meer dan 50 per 1.000 personen per jaar.11 Dit absolute risiconiveau wordt meestal alleen bereikt door patiënten die reeds één of meer myocardinfarcten hebben overleefd.

Uit het 4S-, het WOSCOPS- en het CARE-onderzoek is van een toegenomen risico van een gewelddadige dood door medicamenteuze cholesterolverlaging echter niets gebleken, en daarmee lijkt de discussie een andere wending te hebben genomen. Overigens is het van belang om het effect van een verlaging van een verhoogde cholesterolconcentratie op niet-cardiale ziekte en sterfte te onderscheiden van een mogelijk verhoogd risico van met name suïcide, zoals dat is waargenomen onder personen met een chronisch zeer lage cholesterolconcentratie, die niet is veroorzaakt door een interventie.28 Dit betreft een heel andere groep, waarin waarschijnlijk mechanismen een rol spelen die niet aan de orde zijn bij personen die een onbehandelde, hoge cholesterolconcentratie hebben.29

Er is inmiddels veel ervaring opgedaan met cholesterolsyntheseremmers. Zij worden in het algemeen goed verdragen. Bijwerkingen die kunnen optreden zijn lichte maag-darmstoornissen, hoofdpijn, moeheid en spierklachten, huiduitslag en een verhoging van de serumtransaminasen.30 Soms treedt een verhoging van het spierenzym creatinefosfokinase op, een uiting van myositis. In zeldzame gevallen treedt rhabdomyolyse op, die zich kenmerkt door spierpijn, een verhoging van het spierenzym creatinefosfokinase en myoglobinurie die tot nierinsufficiëntie kan leiden. Het risico van spierbeschadiging is verhoogd bij nierfunctiestoornissen en mogelijk ook bij hypothyreoïdie, en verder bij het gelijktijdig gebruik van erytromycine, rifampicine, ciclosporine, een fibraat of nicotinezuur.30 Patiënten die statinen gebruiken worden geadviseerd contact op te nemen met de behandelend arts in geval van pijn, gevoeligheid of zwakte van de spieren. Het gebruik van statinen moet worden gestopt bij een vermoeden op spierbeschadiging of een verhoogde creatinefosfokinaseconcentratie.

 


Uiteindelijk maakt de arts de keuze om een patiënt wel of niet te behandelen. Van de vele factoren die deze keuze bepalen, is vooral het te verwachten nut voor de patiënt van belang. De individuele arts zal zich in de regel minder laten leiden door de kosten-effectiviteitsratio. Deze ratio is vanuit het oogpunt van de (kosten van de) volksgezondheid uiteraard van grote betekenis. 

In een overzicht van de gepubliceerde economische evaluaties van cholesterolverlagende interventies gepubliceerd vóór 1997, werd geconcludeerd dat de kwaliteit van de meeste evaluaties slecht tot zeer slecht is. Kosten-effectiviteitsratio's varieerden van een te verwaarlozen bedrag tot meer dan 1 miljoen dollar per gewonnen levensjaar. Ze bleken voorts sterk afhankelijk te zijn van geslacht, risicoprofiel, soort middel en kosten die werden meegewogen. Verder werd geconcludeerd dat de evaluaties geen basis vormen voor beleid in de eerstelijn.31 Hoewel op grond van de 4S-gegevens de behandeling met cholesterolsyntheseremmers na een myocardinfarct als kosten-effectief is bestempeld,32 zijn soortgelijke analysen voor preventie bij patiënten met een laag aanvangsrisico niet verricht. De kosten van het behandelen van iedere patiënt met een verhoogde cholesterolconcentratie, hetgeen afhankelijk van de definitie meer dan 10% van de bevolking kan betreffen, zijn echter astronomisch. Ze zullen het totale budget voor de gezondheidszorg onder grote druk zetten, ook als op het eerste gezicht de kosten voor een individuele patiënt op zich verdedigbaar zouden zijn. Dit betekent dat er prioriteiten moeten worden gesteld en dat dient bij voorkeur te gebeuren op basis van gegevens uit onderzoek naar een optimale indicatiestelling.

Door het min of meer rechtlijnige verband tussen de cholesterolconcentratie en het risico van coronaire hartziekten, is de relatieve risicoreductie per procentuele daling van de cholesterolconcentratie waarschijnlijk voor elk aanvangsniveau van de cholesterolconcentratie ongeveer gelijk. Daarom bepaalt het aanvangsrisico van coronaire ziekten de te behalen gezondheidswinst voor de patiënt. Een reductie van 30% van het sterfterisico door coronaire hartziekten bij 1.000 mannen van 60 jaar zonder cardiovasculaire voorgeschiedenis, voorkomt 13 sterfgevallen in tien jaar.5 Voor 40-jarigen gaat het om 1 tot 2 gevallen. Voor 70-jarigen zijn dat er naar schatting 35, waarbij echter moet worden aangetekend dat de relatieve risicoreductie bij ouderen mogelijk lager ligt.6

Het is belangrijk om te constateren dat de bevindingen in de onderzoeken betrekking hebben op tamelijk geselecteerde groepen patiënten, die bovendien in het 4S- en het CARE-onderzoek een grote therapietrouw toonden, respectievelijk 90% en 94%. Dit betrof dus de preventie-onderzoeken bij patiënten met een hoog aanvangsrisico. In het preventie-onderzoek bij patiënten met een lager aanvangsrisico, het WOSCOPS-onderzoek, was de therapietrouw aanzienlijk minder, namelijk 70%. Dit betekent dat de resultaten in de dagelijkse praktijk beter kunnen zijn, door het behandelen van personen met een hoger aanvangsrisico, maar ook slechter, door een minder goede therapietrouw.

Voor premenopauzale vrouwen geldt dat zij a priori een lager risico van coronaire aandoeningen hebben dan mannen. Wel ligt het voor de hand dat een verlaging van de cholesterolconcentratie ook bij hen het risico van coronaire hartziekten zal doen afnemen. Dit effect zou echter kleiner kunnen zijn doordat vrouwen voor de menopauze in vergelijking met mannen een zekere bescherming tegen atherosclerose genieten. Mogelijk wordt deze veroorzaakt door de endogene oestrogeenproductie. Dit kan enerzijds de rol van cholesterol in het proces van atherosclerose benvloeden. Anderzijds leidt dit tot een beduidend lager absoluut risico onder vrouwen en daardoor een lagere absolute winst. Na de menopauze komt het absolute risico geleidelijk in de buurt van dat voor mannen. Resultaten van preventie-onderzoeken bij vrouwen met een laag aanvangsrisico zijn echter niet beschikbaar. In het 4S-onderzoek was slechts 19% van de deelnemers vrouw. Het relatieve risico van overlijden was bij hen 1,12 [95% BI = 0,65-1,93]. Bij mannen was dit relatieve risico 0,66 [95% BI = 0,53-0,80]. Het relatieve risico van het krijgen van een myocardinfarct (fataal en niet-fataal) was voor vrouwen 0,65 [95% BI = 0,47-0,91] en voor mannen 0,66 [95% BI = 0,58-0,76]. Het absolute risicoverschil van het krijgen van een myocardinfarct bij vrouwen bedroeg 7,2% en bij mannen 8,9%. In het CARE-onderzoek waren er zelfs aanwijzingen dat een medicamenteuze verlaging van de cholesterolconcentratie na een hartinfarct bij vrouwen (14% van de deelnemers) effectiever is dan bij mannen. Het relatieve risico van het krijgen van een myocardinfarct bij vrouwen bedroeg 0,54 [95% BI = 0,38-0,72] en bij mannen 0,80 [95% BI = 0,70-0,92].

Voor ouderen zijn eveneens slechts beperkt gegevens voorhanden. In absolute zin kan men verwachten dat het nut van een behandeling groter is naarmate iemand ouder is. Overigens betekent dit niet dat de behandeling ook kosten-effectiever wordt, aangezien de kosten voor een beperktere resterende levensduur worden gemaakt. In het WOSCOPS-onderzoek namen mannen deel in de leeftijd van 45 tot 65 jaar, zodat geen conclusies mogelijk zijn voor een hogere leeftijd. In het 4S-onderzoek leek de behandeling in de subgroep van 60 tot 70 jaar in absolute zin even effectief als in de leeftijdsgroepen daar beneden. Ook in het CARE-onderzoek werden geen verschillen gevonden in de relatieve en absolute risicoreductie boven of onder de 60 jaar.

De absolute winst van een cholesterolverlaging bij patiënten met diabetes mellitus zal waarschijnlijk groter zijn dan bij niet-diabeten met een zelfde cholesterolniveau, vanwege het grotere absolute risico bij dergelijke patiënten. Het zou dan ook voor de hand liggen om hen reeds bij een veel lagere cholesterolconcentratie te behandelen, zoals dit ook effectief was bij patiënten na een myocardinfarct in het CARE-onderzoek. Zowel in het 4S-onderzoek (n=202) als in het CARE-onderzoek (n=586) is een subgroepanalyse gemaakt van patiënten met diabetes mellitus die vrijwel uitsluitend type 2 betrof. Daaruit bleek dat de reductie van het risico van coronaire hartziekten na een cholesterolverlaging met cholesterolsyntheseremmers bij diabeten vergelijkbaar (CARE) of zelfs groter (4S) was dan bij niet-diabeten.33 Deze resultaten laten weinig twijfel bestaan over het nut van de cholesterolsyntheseremmers bij diabeten met coronaire hartziekten.34 Gegevens uit gerandomiseerd onderzoek bij diabeten zonder coronaire aandoeningen moeten echter worden afgewacht, alvorens zekerheid kan worden verkregen over de effectiviteit van de behandeling van verhoogde of zelfs normale cholesterolniveaus bij deze categorie patiënten.

Omdat de aanwezigheid van elke cardiovasculaire risicofactor het absolute risico van coronaire hartziekten verhoogt, zal, uitgaande van eenzelfde relatieve risicoreductie (zie kader), een grotere absolute gezondheidswinst bereikt kunnen worden. 

 



  1. Consensus conference. Lowering blood cholesterol to prevent heart disease. JAMA 1985; 253: 2080-2086.
  2. Chen Z, Peto R, Collins R, MacMahon S, Lu J, Li W. Serum cholesterol concentration and coronary heart disease in population with low cholesterol concentrations. BMJ 1991; 303: 276-282.
  3. LaRosa JC, Hunninghake D, Bush D, Criqui MH, Getz GS, Gotto AM et al. The cholesterol facts. Circulation 1990; 81: 1721-1733.
  4. Hofman A, Grobbee DE, Lubsen J (ed.). Klinische epidemiologie. Utrecht: Wetenschappelijke uitgeverij Bunge, 1996.
  5. Law MR, Wald NJ, Thompson SG. By how much and how quickly does reduction in serum cholesterol concentration lower risk of ischaemic heart disease? BMJ 1994; 308: 367-372.
  6. Wald NJ, Law MR. Serum cholesterol and ischaemic heart disease. Atherosclerosis 1995; 118 suppl: S1-S5.
  7. Gaziano JM, Hebert PR, Hennekens CH. Cholesterol reduction: weighing the benefits and risks. Ann Intern Med 1996; 124: 914-918.
  8. Davey Smith G, Song F, Sheldon TA. Cholesterol lowering and mortality: the importance of considering initial levels of risk. BMJ 1993; 306: 1367-1373 [Correctie: BMJ 1993: 306: 1648].
  9. Marchioli R, Marfisi RM, Carinci F, Tognoni G. Meta-analysis, clinical trials, and transferability of research results into practice. Arch Intern Med 1996; 156: 1158-1172.
  10. Hebert PR, Gaziano JM, Hennekens CH. An overview of trials of cholesterol lowering and risk of stroke. Arch Intern Med 1995; 155: 50-55.
  11. Atkins D, Psaty BM, Koepsell TD, Longstrech WT, Larson EB. Cholesterol reduction and the risk for stroke in men. A meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 1993; 119: 136-145.
  12. Prospective Studies Collaboration. Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13,000 strokes in 450,000 people in 45 prospective cohorts. Lancet 1995; 346: 1647-1653.
  13. Stamler J, Pick R, Katz LN, Pick A, Kaplan BM, Berkson DM et al. Effectiveness of estrogens for therapy of myocardial infarction in middle aged men. JAMA 1963; 183: 632-638.
  14. Committee of Principal Investigation. A co-operative trial in the primary prevention of ischemic heart disease using clofibrate. Br Heart J 1978; 40: 1069-1118.
  15. Lipid Research Clinics Program. The lipid research clinics coronary primary prevention trial results. I. Reduction in incidence of coronary heart disease. JAMA 1984; 251: 351-364.
  16. Frick HM, Elo O, Haapa K, Heimonen OP, Heinsalmi P, Helo P et al. Helsinki Heart Study: primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med 1987; 317: 1237-1245.
  17. Jukema JW, Bruschke AV, Boven AJ van, Reiber JHC, Bal ET, Zwinderman AH et al. Effects of lipid lowering by pravastatin on progression and regression of coronary artery disease in symptomatic men with normal to moderately elevated serum cholesterol levels. The Regression Growth Evaluation Statin Study (REGRESS). Circulation 1995; 91: 2528-2540.
  18. MAAS investigators. Effect of simvastatin on coronary atheroma: the Multicentre Anti-Atheroma Study (MAAS). Lancet 1994; 344: 633-638 [Correctie: Lancet 1994; 344: 762].
  19. Hodis HN, Mack WJ, LaBree L, Selzer RH, Liu C, Liu C et al. Reduction in carotid arterial wall thickness using lovastatin and dietary therapy: a randomized controlled clinical trial. Ann Intern Med 1996; 124: 548-556.
  20. Crouse JR 3rd, Byington RP, Bond MG, Espeland MA, Craven TE, Sprinkle JW et al. Pravastatin, lipids, and atherosclerosis in the carotid arteries (PLAC-II). Am J Cardiol 1995; 75: 455-459.
  21. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-1389.
  22. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer AR, MacFarlane PW et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333: 1301-1307.
  23. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD, Cole TG et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996; 335: 1001-1009.
  24. Hebert PR, Gaziano JM, Chan KS, Hennekens CH. Cholesterol lowering with statin drugs, risk of stroke, and total mortality. JAMA 1997; 278: 313-321.
  25. Smith GD, Pekkanen J. Should there be a moratorium on the use of cholesterol lowering drugs? BMJ 1992; 304: 431-434.
  26. Muldoon MF, Manuck SB, Matthews KA. Lowering cholesterol concentration and mortality: a quantitative review of primary prevention trials. BMJ 1990; 301: 309-314.
  27. Ravnskov U. Cholesterol lowering trials in coronary heart disease: frequency of citation and outcome. BMJ 1992; 305: 15-19 [Correctie: BMJ 1992; 305: 505].
  28. Steegmans PH, Bak AA, Does E van der, Grobbee DE, Hoes AW. Low serum cholesterol, violent death and serotonin metabolism: a review. Cardiovasc Risk Fact 1995; 5: 267-280.
  29. Steegmans PH, Fekkes D, Hoes AW, Bak AA, Does E van der, Grobbee DE. Low serum cholesterol concentration and serotonin metabolism in men. BMJ 1996; 312: 221.
  30. Martindale. The extra pharmacopoeia. London: Royal Pharmaceutical Society, 1996.
  31. Weyden T van der. Evaluation of cholesterol guidelines in general practice [proefschrift]. Maastricht, 1997.
  32. Johannesson M, Jonsson B, Kjekshus J, Olsson AG, Pedersen TR, Wedel H. Cost effectiveness of simvastatin treatment to lower cholesterol levels in patients with coronary heart disease. N Engl J Med 1997; 336: 332-336.
  33. Pyörälä K, Pedersen TR, Kjekshus J, Faergeman O, Olsson AG, Thorgeirsson G. Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease. A subgroup analysis of the Scandinavian Simvastin Survival Study (4S). Diabetes Care 1997; 20: 614-620.
  34. Haffner SM. The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) subgroup analysis of diabetic subjects: implications for the prevention of coronary heart disease. Diabetes Care 1997; 20: 469-471.
  35. Binsbergen JJ, Brouwer A, Drenth BB van, Haverkort AFM, Prins A, Weijden T van der. NHG-Standaard Cholesterol. Huisarts Wet 1991; 34: 551-557.
  36. Herziening Consensus Cholesterol. Hart Bull 1992; 23: 2-36.
  37. Haq IU, Jackson PR, Yeo WW, Ramsay LE. Sheffield risk and treatment table for cholesterol lowering for primary prevention of coronary heart disease. Lancet 1995; 346: 1467-1471.
  38. Westendorp RGJ, Smelt AHM. Cholesterolsyntheseremmers: cholesterolverlaging voor iedereen? Ned Tijdschr Geneeskd 1996; 140: 411-414.

Auteurs

  • prof. dr D.E. Grobbee, dr A.W. Hoes