Chemotherapie van gliomen


onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

De behandeling van primaire gliale hersentumoren (gliomen), een zeldzame aandoening, begint met een biopsie en zo mogelijk een resectie gevolgd door een behandeling bestaande uit radio- en/of chemotherapie. Voor chemotherapie van gliomen zijn temozolomide of een kuur bestaande uit procarbazine, het nitrosureumderivaat lomustine en vincristine (PCV) beschikbaar. Of in de praktijk wordt besloten chemotherapie toe te passen, is onder meer afhankelijk van de prognose en de behandelwens van de patiënt (Gebu 2012; 46: 13-19).

 


In de afgelopen twee decennia is de plaats van chemotherapie bij de behandeling van gliale hersentumoren ofwel gliomen, veranderd. Dit vormt de aanleiding om een overzicht te geven van de huidige behandelopties van deze zeldzame aandoening1 bij volwassenen. Het meningeoom, het craniofaryngioom en hersenmetastasen blijven in dit artikel buiten beschouwing.
Allereerst wordt ingegaan op de bijzondere situatie dat het glioom een zeldzame aandoening is. Vervolgens zullen de pathofysiologie, diagnose, indeling en prognose, en de behandeling aan de orde komen. Daarna worden de geneesmiddelen(groepen) besproken, waarbij aandacht is voor de werkzaamheid, de bijwerkingen, de contra-indicaties en interacties. Het gebruik van deze geneesmiddelen tijdens de zwangerschap en borstvoeding blijft buiten beschouwing, omdat dit in de praktijk amper voorkomt. Ten slotte volgt een paragraaf over de toekomstperspectieven en het artikel wordt afgesloten met een plaatsbepaling.

 


Onderzoeksfasen. Doorgaans vinden voorafgaand aan de registratie van een geneesmiddel drie onderzoeksfasen plaats: fase I, II en III.2 De gouden standaard voor het klinische geneesmiddelenonderzoek is het gerandomiseerde dubbelblinde onderzoek (fase III), omdat uit dergelijk onderzoek een causaal verband tussen interventie en uitkomst aannemelijk kan worden gemaakt. Gerandomiseerd en bij voorkeur dubbelblind fase II-onderzoek wordt verricht bij een beperkt aantal patiënten (enkele honderden), waarbij vooral verschillende doseringen en bijwerkingen worden onderzocht.
In de oncologie is het meten van de overleving de gouden standaard om werkzaamheid van geneesmiddelen te onderzoeken, maar hiervoor zijn langdurige gerandomiseerde onderzoeken nodig met grote patiëntenaantallen.3 Het glioom is, met een incidentie van ongeveer 1.000 tot 1.100 per jaar, een zeldzame aandoening1 en derhalve zijn slechts kleine aantallen patiënten beschikbaar voor klinisch geneesmiddelenonderzoek (Gebu 2001; 35: 49-53). In fase II-onderzoek wordt in de oncologie onderzocht of het antitumoreffect van een geneesmiddel bij een bepaalde diagnostische categorie voldoende is om een gerandomiseerd fase III-onderzoek uit te voeren.4 Dat fase II-onderzoek is echter vaak niet-gerandomiseerd en dus niet-gecontroleerd. De resultaten mogen niet als onomstotelijk bewijs voor werkzaamheid worden geïnterpreteerd, zoals wel eens wordt gesteld.3 Niet-gecontroleerd onderzoek geldt niet als wetenschappelijk bewijs vanwege het ontbreken van randomisatie en de kans op vertekening van de resultaten hierdoor.
Registratieprocedure. In 1999 werd het alkylerende cytostaticum temozolomide via een versnelde procedure (accelerated approval (AA)) door de Food and Drug Administration (FDA) geregistreerd voor de behandeling van graad III-astrocytoomrecidieven.5 Die registratie was gebaseerd op gegevens uit een open niet-gecontroleerd fase II-onderzoek bij 162 patiënten met een graad III-astrocytoomrecidief.6 Hierin werd een progressievrije overleving behaald van 46% na zes maanden.6 Toelating van geneesmiddelen volgens de ’accelerated approval’-procedure werd in 1992 door de FDA geïntroduceerd om geneesmiddelen voor de behandeling van ernstige aandoeningen versneld op de markt te laten komen. Registratie op basis van gegevens op surrogaateindpunten is daarbij toegestaan.7 Een surrogaateindpunt in de oncologie is bijvoorbeeld de objectieve respons (zie kader uitkomstmaten hieronder), die ook kan worden gemeten in ongecontroleerde onderzoeken. Zo werd ook het nitrosureumderivaat lomustine in 1976, voordat de accelerated approval-procedure bestond, toegelaten op de Amerikaanse markt gebaseerd op onderzoeken waarin responspercentages werden gerapporteerd.

Begrippenlijst uitkomstmaten.
Objectieve respons/percentage respons: het percentage patiënten met een complete of partiële respons, voornamelijk gemeten met behulp van ’Magnetic Resonance Imaging’ (MRI).
Overleving: het aantal patiënten dat nog in leven is, doorgaans gemeten vanaf het moment van randomisatie. Deze uitkomstmaat wordt met name in fase III-onderzoeken als het primaire eindpunt gebruikt.
Progressievrije overleving (progression free-survival (PFS)): de tijd tussen aanvang van de behandeling (of randomisatie) tot progressie of overlijden. De progressievrije overleving wordt met name in fase II-onderzoeken als het primaire eindpunt gebruikt, bijvoorbeeld uitgedrukt als het percentage patiënten dat na zes of 12 maanden geen progressie heeft doorgemaakt of is overleden (resp. PFS6 en PFS12).
Tijd tot (therapie)falen (TTF): de tijd gemeten vanaf een bepaald punt (bv. randomisatie of operatie) tot falen van de therapie, waaronder wordt verstaan staken van de behandeling door progressie van de aandoening, toxiciteit van de behandeling of slechte gezondheid, progressie van de aandoening of overlijden. In de neuro-oncologie wordt deze maat zelden gebruikt.

In Europa hanteerde de European Medicines Agency (EMA) een soortgelijke registratieprocedure.8 Aan geneesmiddelen kan onder uitzonderlijke omstandigheden (exceptional circumstances) een handelsvergunning worden verleend, bijvoorbeeld als het door een gering aantal beschikbare patiënten niet mogelijk is om voldoende gegevens over de werkzaamheid te verzamelen. Een voorwaarde is dat de aanvrager van de handelsvergunning aanvullend onderzoek verricht na de registratie.8 De EMA verstrekte in 1999 een handelsvergunning voor temozolomide voor de behandeling van glioblastoomrecidieven. Dit gebeurde op basis van een open gerandomiseerd fase II-onderzoek bij 225 patiënten met een glioblastoomrecidief.9 Patiënten werden gerandomiseerd naar een behandeling met temozolomide of procarbazine. De progressievrije overleving na zes maanden was significant hoger in de temozolomide- dan in de procarbazinegroep (21 vs. 8%).9 Opvallend was dat deze resultaten in de Verenigde Staten (VS) geen registratie van temozolomide voor de behandeling van glioblastoomrecidieven door de FDA opleverde.5
In 2005 werd temozolomide door de FDA geregistreerd voor de behandeling van nieuw-gediagnosticeerde glioblastomen in combinatie met radiotherapie gevolgd door een onderhoudsbehandeling. Deze registratie werd verkregen op basis van de gegevens van een open gerandomiseerd fase III-onderzoek, waarin een significante overlevingswinst werd behaald die overigens slechts marginaal in grootte was.10 Op basis van dat onderzoek werd ook de eerder verkregen AA-status omgezet naar een reguliere registratie.
In dit artikel worden in de paragraaf over de werkzaamheid van temozolomide de onderzoeken besproken die ten grondslag lagen aan de registratie van het middel. Van de onderzoeken die voor of na de registratie zijn gepubliceerd, worden alleen de gerandomiseerde fase III-onderzoeken besproken en blijven de na de registratie gepubliceerde niet-gecontroleerde fase II-onderzoeken buiten beschouwing.

 


Pathofysiologie. Er zijn geen duidelijke omgevingsoorzaken voor gliomen bekend, behoudens schedelbestraling. Ze kunnen voorkomen als onderdeel van bepaalde (zeldzame) genetische syndromen, zoals neurofibromatose type I.11 De gliomen kenmerken zich door diverse genetische, epigenetische (bv. methylering van het O6-methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT)-gen, zie kader pag. 16) en chromosomale afwijkingen.12 Getracht wordt om hierop gerichte therapieën te ontwikkelen. Vooralsnog zijn deze afwijkingen voornamelijk van belang voor de prognose (zie hieronder) en (nog) niet voor de therapiekeuze.
Diagnose. Met behulp van ’Magnetic Resonance Imaging’ (MRI) kan een glioom worden gediagnosticeerd, maar hiermee kan het type tumor niet worden vastgesteld.10 13 De vaststelling van het histologische type (zie ’Indeling’ hieronder) berust op de pathologisch-anatomische diagnose van materiaal verkregen bij een biopsie of resectie, eventueel aangevuld met moleculaire diagnostiek. Het histologische onderscheid tussen de verschillende typen gliomen is in de praktijk onderhevig aan interwaarnemervariatie.14
Indeling.
Gliomen gaan uit van het steunweefsel van de hersenen (glia) dat bestaat uit astrocyten, oligodendrocyten en ependymcellen.11 Afhankelijk van het type gliacel waarmee de tumor gelijkenis vertoont, worden ze ingedeeld in de astrocytaire tumoren (tumor van astrocyten), de oligodendrogliomen (tumor van oligodendroglia), en de gemengde oligoastrocytomen.11 Tumoren uitgaande van ependymcellen blijven buiten beschouwing vanwege de lage incidentie.
De astrocytaire tumoren worden op basis van de maligniteitsgraad ingedeeld in graad I tot en met IV. Graad I, het niet-diffuse (circumscripte) astrocytoom, komt met name voor bij kinderen, is relatief goedaardig en kan met een volledige chirurgische resectie curatief worden behandeld. Deze tumor blijft buiten beschouwing. Verder worden onderscheiden graad II (laaggradig, incidentie in Nederland ca. 90 per jaar), graad III (anaplastisch, incidentie ca. 110 per jaar) en graad IV (glioblastoma multiforme ofwel het glioblastoom, incidentie ca. 640 per jaar). De graad II- tot en met IV-tumoren worden tot de zogenoemde diffuse gliomen gerekend en voor deze tumoren is geen curatieve behandeling beschikbaar. Graad III- en IV-tumoren worden ook wel hooggradig genoemd en maken circa 50% uit van alle gliomen. Oligodendrogliomen (5-20% van de gliomen) worden ingedeeld als graad II (laaggradig) en graad III (anaplastisch). Graad I en IV worden niet onderscheiden.11 15 Als in de paragrafen over de werkzaamheid wordt gesproken over een maligniteitsgraad, wordt verder geen onderscheid gemaakt in het histologische type van alle gliomen, tenzij anders wordt vermeld.
Prognose. De prognose (overleving) van gliomen is afhankelijk van de tumorgraad en het -type.11 De prognose verslechtert met een toenemende tumorgraad. Astrocytaire tumoren hebben een slechtere prognose dan oligodendrogliomen. Daarnaast zijn genetische factoren van invloed op de prognose. Zo is de prognose relatief gunstig bij mutaties van het isocitraatdehydrogenase 1 (IDH1)-gen of bij een gecombineerd verlies van het chromosoom 1p en 19q. Andere niet aan de behandeling gebonden prognostische factoren zijn de leeftijd van de patiënt en de gezondheidstoestand. De prognose is slechter bij oude patiënten en bij patiënten met een slechte conditie, doorgaans uitgedrukt als de ’performance status’.

In de oncologie is het meten van de overleving de gouden standaard om werkzaamheid van geneesmiddelen te onderzoeken.

 


Algemeen. De behandeling bestaat uit chirurgie, radiotherapie, chemotherapie en ondersteunende (medicamenteuze) therapie. In overleg met de patiënt wordt de meest gewenste behandeling gekozen waarbij naast de te behalen overlevingswinst ook aandacht moet zijn voor de ’kwaliteit van leven’. Bij oudere patiënten met een slechte conditie wordt een ondersteunend beleid in de vorm van (medicamenteuze) symptoombestrijding gevoerd. Bij deze patiënten weegt de belasting van een antitumorbehandeling niet op tegen de zeer beperkte overlevingswinst.
Chirurgie. De behandeling begint met het verkrijgen van weefsel voor diagnostiek door middel van een operatie waarbij tevens wordt gestreefd om zoveel mogelijk tumorweefsel te verwijderen. Invaliderende postoperatieve uitval dient hierbij te worden vermeden. Indien resectie niet mogelijk is, wordt volstaan met een biopsie. Het doel van de operatie is drieledig: het stellen van een diagnose, het verbeteren van de conditie van de patiënt door een snelle afname van het tumorvolume en eventueel een vermindering van de mogelijk verhoogde intracraniale druk, en als laatste een verbetering van de prognose.11 In een historisch cohortonderzoek werd de overleving van negen naar 13 maanden verlengd bij een nagenoeg volledige resectie (>98% van tumorvolume) vergeleken met een minder uitgebreide resectie (<98%).16 Het wetenschappelijke bewijs dat uit een dergelijk onderzoek mag worden getrokken, is gering, omdat er geen randomisatie heeft plaatsgevonden waardoor onbekend is wat de invloed van vertekenende factoren is. Door de thans beschikbare operatietechnieken en beeldvormende technieken wordt aangenomen dat veilige en uitgebreide resecties vaker mogelijk zijn geworden.
Radiotherapie. Radiotherapie is de eerste behandeling waarvan in gerandomiseerde onderzoeken werkzaamheid is vastgesteld bij hooggradige gliomen. Uit een gerandomiseerd niet-geblindeerd onderzoek bij patiënten met graad III-gliomen bleek dat met postoperatieve radiotherapie de mediane overleving toenam van 3,5 tot bijna negen maanden vergeleken met alleen een ondersteunend beleid.17 Een recent uitgevoerd gerandomiseerd onderzoek bij patiënten ouder dan 70 jaar met een nieuw-gediagnosticeerd glioblastoom werd vroegtijdig beëindigd vanwege het significante voordeel van radiotherapie toegevoegd aan een ondersteunend beleid vergeleken met alleen een ondersteunend beleid.18 Er wordt vaak bij patiënten met een slechte prognose (leeftijd >65-70 jr., matige gezondheidstoestand, alleen een biopsie ondergaan) een kortdurende behandeling met radiotherapie gegeven.
Chemotherapie. Bij de beslissing om een patiënt met chemotherapie te behandelen, spelen de eerder genoemde factoren (zie ’Prognose’, hierboven) een rol: de verwachte overleving die onder meer samenhangt met de conditie van de patiënt, het type glioom, maar daarnaast ook de behandelwens van de patiënt.
Tot voor kort werd chemotherapie in Nederland bij hooggradige tumoren (graad III en IV) met name bij tumorrecidieven gegeven. Hiervoor werden temozolomide of PCV-kuren, bestaande uit procarbazine, lomustine (CCNU) en vincristine, gebruikt. Dit is veranderd na de publicatie van het ’European Organisation for Research and Treatment of Cancer’ (EORTC)-onderzoek waarin gecombineerde chemo- en radiotherapie met temozolomide werd onderzocht bij patiënten met een nieuw-gediagnosticeerd glioblastoom.10 Recent is er aandacht voor de geneesmiddelen die de bloedvatnieuwvorming ofwel angiogenese tegengaan (zie kader ’Toekomstperspectieven’, pag. 18). Dit betreft met name remmers van ’Vascular Endothelial Growth Factor’ (VEGF), dat een rol speelt bij de bloedvatvorming in de tumor.

Interpretatie onderzoek.
Bij de interpretatie van de paragrafen over de werkzaamheid dient men zich te realiseren dat er onderscheid wordt gemaakt tussen de behandeling van nog niet eerder behandelde nieuw-gediagnosticeerde gliomen (zonder voorafgaande of gelijktijdige radiotherapie) en de behandeling van recidieven na falen van eerdere behandelingen. In het laatste geval mag men verwachten dat de werkzaamheid van de behandeling geringer is, zoals doorgaans in de oncologie het geval is bij de behandeling van recidieven.

 


Farmacologie. Temozolomide is een alkylerend cytostaticum dat DNA-breuken veroorzaakt en de celdeling remt doordat het een methylgroep (de zogenoemde O6-methylguanineadducten, zie kader hieronder) toevoegt aan guanine. Guanine is een bouwsteen voor nucleotiden en het DNA.19
Geregistreerde indicatie.
Temozolomide is geregistreerd voor de behandeling van het glioblastoom in combinatie met radiotherapie en daarna als monotherapie. Verder is het geregistreerd voor de behandeling van maligne gliomen (bv. graad III-astrocytoom) bij recidivering of bij progressie van de aandoening.20
Werkzaamheid. Laaggradig glioom. Na de registratie in 1999 is temozolomide alleen in ongecontroleerde onderzoeken onderzocht ter behandeling van laaggradige gliomen (ter indicatie, objectieve respons 53-54%) en deze onderzoeken blijven verder onbesproken.21 22
Nieuw-gediagnosticeerd graad III-glioom. Recent is een open fase III-onderzoek gepubliceerd waarin 318 patiënten met graad III-gliomen werden gerandomiseerd naar een behandeling met radiotherapie of chemotherapie met temozolomide of met de combinatie procarbazine, lomustine en vincristine (PCV).23 Het primaire eindpunt was de tijd tot therapiefalen en deze werd geanalyseerd in de intention-to-treatpopulatie. Als dit eindpunt werd bereikt, werden patiënten uit de radiotherapiegroep gerandomiseerd naar temozolomide of PCV en kregen patiënten uit de initiële chemotherapiegroep radiotherapie. De mediane tijd tot therapiefalen verschilde niet-significant in de groep die eerst radiotherapie en vervolgens chemotherapie kreeg, vergeleken met de groep die eerst chemotherapie en daarna radiotherapie kreeg (mediane TTF resp. 42,7 vs. 43,8 mnd.).23 De chemotherapieën zijn onderling niet vergeleken en de afzonderlijke chemotherapieën zijn niet met radiotherapie vergeleken. Bijwerkingen werden vaker in de chemotherapie- dan in de radiotherapiegroep gemeld: bij respectievelijk 31 en 12% in het eerste deel van het onderzoek, en 75 en 45% in het tweede deel. Bijwerkingen kwamen frequenter voor bij gebruik van PCV dan temozolomide (54 vs. 7 pat. in eerste deel en 35 vs. 18 pat. in tweede deel), maar er is niet getoetst of deze verschillen significant waren.23
Graad III-glioomrecidief. Een in 1999 gepubliceerd open niet-gecontroleerd onderzoek bij 162 patiënten met een graad III-astrocytoomrecidief vormde onder meer de basis voor de initiële registratie van temozolomide in de VS.6 De progressievrije overleving, het primaire eindpunt, bedroeg 46% na zes maanden. Nadien gepubliceerde niet-gecontroleerde onderzoeken hadden gelijksoortige resultaten.24 25
Nieuw-gediagnosticeerd glioblastoom. In 2005 werd een open gerandomiseerd fase III-onderzoek gepubliceerd waarmee een handelsvergunning werd verkregen voor de behandeling van het nieuw-gediagnosticeerde glioblastoom.10 573 patiënten (84% voorafgaande resectie, 16% alleen biopsie) werden gerandomiseerd naar radiotherapie of een gecombineerde behandeling met tegelijkertijd radiotherapie en temozolomide gevolgd door een behandeling met alleen temozolomide.10 Het primaire eindpunt was overleving en dit werd geanalyseerd volgens het intention-to-treatprincipe. De mediane overleving was 14,6 maanden in de gecombineerde radio- en chemotherapiegroep en 12,1 maanden in de groep die alleen werd behandeld met radiotherapie, een significant verschil, maar de grootte van het effect is echter gering. Na twee jaar waren 30 (10,4%) patiënten in de radiotherapiegroep en 76 (26,5%) patiënten in de combinatiegroep in leven, een significant verschil.10 Na vier jaar waren dit 9 (3%) en 35 (12,1%) patiënten in de radiotherapie- en combinatiegroep en na vijf jaar respectievelijk 5 (1,9%) en 28 (9,8%), eveneens significante verschillen.26

O6-methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT).
De cytotoxische effecten van temozolomide worden met name toegeschreven aan de O6-methylguanineadducten (deze voegen een chloorethylgroep aan guanine toe). Het enzym O6-methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT) verwijdert de methylgroepen die aan guanine zijn toegevoegd. Dit vormt een resistentiemechanisme tegen alkylerende en methylerende cytostatica, zoals temozolomide.19

Hooggradig glioomrecidief. Een open niet-gecontroleerd onderzoek (n=138)27 en een open gerandomiseerd fase II-onderzoek9 droegen bij aan de onder bijzondere omstandigheden verkregen registratie van temozolomide.9 In het laatste onderzoek (n=225) was de progressievrije overleving na zes maanden significant hoger met temozolomide dan procarbazine (21 vs. 8%) bij patiënten met een glioblastoomrecidief.6 Nadien is een open gerandomiseerd fase III-onderzoek verschenen bij patiënten met een graad III en IV glioomrecidief die niet eerder met chemotherapie waren behandeld. 447 patiënten werden ingesloten en gerandomiseerd naar een behandeling met temozolomide of PCV.28 Er werden twee doseringen van temozolomide gebruikt: een geregistreerde dosering temozolomide (1 dd 200 mg/m2 ged. 5 dg., gevolgd door een behandelvrije periode t/m dag 28) of een off-label intensieve dosering (1 dd 100 mg/m2 ged. 3 wk. gevolgd door 1 wk. geen behandeling). De primaire uitkomstmaten waren overleving en progressievrije overleving en deze werden geanalyseerd in de intention-to-treatpopulatie. Na een mediane vervolgduur van 12 maanden waren 382 patiënten (86%) overleden. De mediane overleving verschilde niet significant in de PCV- en temozolomidegroep: 6,7 versus 7,2 maanden. Ditzelfde gold voor de progressievrije overleving: 3,6 versus 4,7 maanden. Er was geen verschil in de werkzaamheid tussen beide doseringen temozolomide. Er werd geen verschil gevonden in ernstige en levensbedreigende bijwerkingen tussen de drie behandelgroepen.28
Bijwerkingen. In een fase III-onderzoek werden ernstige of levensbedreigende (graad 3 of 4 volgens de veel gebruikte National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria29) leukopenie en neutropenie bij 7% en trombocytopenie bij 12% van de patiënten in de temozolomidegroep gemeld.10 In een ander fase III-onderzoek werd hematologische toxiciteit (graad 3 en 4) gemeld bij 8,2 tot 15,5% van de temozolomidegebruikers.28 In de praktijk herstellen patiënten van deze bijwerkingen doorgaans zonder complicaties. Verder werden gemeld misselijkheid en braken (resp. 1,8 en 5,4%), die met anti-emetica kunnen worden behandeld. In de registratietekst worden verder onder meer genoemd anorexie en vermoeidheid.20
Contra-indicaties. Voor elke inname van temozolomide dient een analyse van het bloedbeeld te worden uitgevoerd.20 Ernstige beenmergsuppressie is een contra-indicatie. In de productinformatie wordt aangegeven dat oudere patiënten (>70 jr.) in vergelijking met jongere patiënten een verhoogd risico hebben op neutropenie en trombocytopenie.20
Interacties.
Tijdens gebruik van geneesmiddelen die immunosuppressief werken, zoals temozolomide, kan vaccinatie met levende micro-organismen (bv. gelekoortsvaccin) een gegeneraliseerde infectie veroorzaken. De combinatie dient derhalve te worden vermeden.30 31 In theorie kunnen oncolytica de werking van cumarinederivaten beïnvloeden. Hierbij spelen eveneens aandoening- en chemotherapiegerelateerde factoren, zoals braken, een rol.30 31

 


Farmacologie. In Nederland zijn twee nitrosureumderivaten beschikbaar: carmustine (BCNU) en lomustine (CCNU). Nitrosureumderivaten hebben een alkylerende werking: ze voegen een chloorethylgroep (de zogenoemde chloorethyladducten) aan guanine toe, waardoor de DNA- en RNA-synthese worden geremd en dientengevolge ook de celdeling.19
Geregistreerde indicatie. In Nederland wordt vooral het oraal toegediende lomustine gebruikt. Lomustine is onder meer geregistreerd voor de behandeling van gliomen al dan niet in combinatie met procarbazine en vincristine (PCV-kuur).32 Opvallend is dat vincristine (onderdeel van de PCV-kuur, in combinatie met procarbazine en lomustine) niet is geregistreerd voor de behandeling van gliomen.33 Het carmustinebevattende implantaat, ook wel ’wafer’ genoemd, is het enige carmustinebevattende preparaat dat in Nederland is geregistreerd, namelijk voor de behandeling van nieuw-gediagnosticeerde hooggradige gliomen en bij glioblastoomrecidieven als aanvulling op chirurgie en radiotherapie.34 In Nederland wordt carmustine zelden gebruikt en het middel blijft derhalve buiten beschouwing.
Werkzaamheid. Laaggradig glioom(recidief). Hiervan is alleen ongecontroleerd fase II-onderzoek beschikbaar bij patiënten met een nieuw-gediagnosticeerd laaggradig astrocytoom of oligodendroglioom die nog geen radiotherapie hadden gekregen.35 36 De kans op vertekening van de resultaten van dergelijk onderzoek is aanzienlijk en daarom blijft dit verder buiten beschouwing.
Nieuw-gediagnosticeerd graad III-glioom. Er zijn twee open gerandomiseerde fase III-onderzoeken gepubliceerd naar de werkzaamheid van PCV-kuren direct vóór of na radiotherapie bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerde anaplastische oligodendrogliomen en gemengde oligoastrocytomen.37 38 In het ene onderzoek werden 368 patiënten gerandomiseerd naar radiotherapie of radiotherapie gevolgd door zes cycli van PCV.37 Het primaire eindpunt was de overleving. Na een mediane vervolgduur van vijf jaar waren 217 patiënten (59%) overleden. De mediane overleving bedroeg 40,3 maanden in de gecombineerde radio- en chemotherapiegroep en 30,6 maanden in de radiotherapiegroep, een niet-significant verschil.37 De progressievrije overleving, een secundair eindpunt, was wel significant toegenomen van 13,2 naar 23 maanden.37
Het andere onderzoek, waarin patiënten (n=289) werden gerandomiseerd naar PCV-kuren voorafgaand aan radiotherapie of alleen radiotherapie, gaf soortgelijke resultaten.38 Na 38 maanden waren 75 (51%) patiënten in de gecombineerde radio- en chemotherapiegroep en 83 (58%) in de radiotherapiegroep overleden. De overleving verschilde niet-significant tussen beide groepen. De mediane progressievrije overleving, een secundair eindpunt, was wel significant langer in de combinatiegroep: 31,2 versus 20,4 maanden.38
Graad II- en III-glioomrecidief. Dit is alleen onderzocht in niet-gecontroleerde onderzoeken en de resultaten hiervan blijven onbesproken.39-41
Nieuw-gediagnosticeerd hooggradige gliomen.
In een meta-analyse (12 ond., 3.004 pat.) werd een statistisch significante maar geringe overlevingswinst (46 vs. 40% na 1 jr.) gevonden als chemotherapie werd toegevoegd aan radiotherapie.42 Slechts één onderzoek betrof het PCV-schema.43 In dit open onderzoek (n=674) werden patiënten met een hooggradig astrocytoom gerandomiseerd naar een behandeling met radiotherapie of radiotherapie gecombineerd met PCV. Adjuvante behandeling met PCV gaf geen overlevingsvoordeel: na een mediane vervolgduur van drie jaar waren 310 patiënten (91%) in de radiotherapiegroep en 307 patiënten (92%) in de gecombineerde groep overleden.43

De diverse genetische en chromosomale afwijkingen bij gliomen zijn voornamelijk van belang voor de prognose en (nog) niet voor de therapiekeuze.

Glioblastoomrecidief. Hiervoor (zie pag. 16) is reeds het open gerandomiseerde fase III-onderzoek besproken waaruit bleek dat PCV en temozolomide bij de behandeling van het glioblastoomrecidief niet verschilden wat betreft de (progressievrije) overleving.28 In 2010 verscheen een open fase III-onderzoek waarin lomustine als monotherapie werd vergeleken met enzastaurine, een cytostaticum dat niet in Nederland is geregistreerd, bij deze indicatie.44 266 patiënten waren gerandomiseerd tot het moment dat het onderzoek werd stopgezet bij een geprotocolleerde interimanalyse vanwege onvoldoende werkzaamheid. Op dat moment was er geen significant verschil in het primaire eindpunt, het percentage patiënten dat progressievrij was na zes maanden (11 vs. 19%, resp. enzastaurine en lomustine).44
Bijwerkingen. In een fase III-onderzoek met PCV werden graad 3 of 4 hematologische bijwerkingen gemeld bij respectievelijk 32 en 14% van de patiënten.37 Misselijkheid en braken (graad 3) kwam voor bij 6% en polyneuropathie en allergische huidreacties bij respectievelijk 2 en 1% van de patiënten.37 In een ander fase III-onderzoek werden hematologische bijwerkingen van graad 3 of 4 bij 56%, neurologische bijwerkingen van graad 3 of 4 bij 13% en gastro-intestinale bijwerkingen, met name misselijkheid en braken, van graad 3 of 4 bij 9% van de patiënten gemeld.38 De hematologische bijwerkingen verlopen in de praktijk doorgaans zonder complicaties en de gastro-intestinale bijwerkingen kunnen met anti-emetica worden behandeld. Hepatotoxiciteit kwam bij 4% van de patiënten voor38 en is doorgaans reversibel. In het onderzoek waar lomustine als monotherapie werd gebruikt, werden voornamelijk hematologische bijwerkingen (2,4-25% voor graad 3-4) genoemd.44
Contra-indicaties. Voor elke inname van lomustine dient een analyse van het bloedbeeld te worden uitgevoerd.32 Ernstige leukopenie en trombocytopenie zijn contra-indicaties voor procarbazine.45 Omdat lomustine en zijn metabolieten renaal worden uitgescheiden, moet voorzichtigheid worden betracht bij patiënten met een verminderde nierfunctie.32 Vincristine is gecontraïndiceerd bij neuromusculaire aandoeningen, een ernstig gestoorde leverfunctie, obstipatie en ileus.33
Interacties. Volgens de productinformatie van lomustine is het risico op lymfoom verhoogd bij gelijktijdig gebruik van ciclosporine of tacrolimus. In combinatie met theofylline of cimetidine kan de beenmergsuppressie worden versterkt. Vaccinatie met levende micro-organismen bij gebruik van lomustine kan een gegeneraliseerde infectie veroorzaken.32
Vincristine wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4. Remmers van dit enzym (bv. claritromycine, itraconazol) kunnen de plasmaconcentratie van vincristine verhogen met mogelijk bijwerkingen tot gevolg. Ook proteaseremmers remmen het metabolisme van vincristine, waardoor de plasmaconcentratie stijgt. Vincristine kan de plasmaconcentratie van carbamazepine en fenytoïne verlagen.33

Toekomstperspectieven.
Op dit moment is er veel belangstelling voor de behandeling van glioblastomen met geneesmiddelen die de signaaltransductie via VEGF remmen, zoals bevacizumab, een monoklonaal antilichaam tegen VEGF. Er is ook een geneesmiddel in ontwikkeling dat de VEGF-receptor blokkeert, de tyrosinekinaseremmer cediranib (niet in de Europese Unie geregistreerd). Op grond van een gerandomiseerd fase II-onderzoek, waarin bevacizumab werd vergeleken met de combinatie van bevacizumab en irinotecan, is bevacizumab in de VS geregistreerd (conditional approval) voor gebruik bij glioblastoomrecidieven.46 Het ontbreken van een controlegroep zonder bevacizumab was voor de EMA reden om dezelfde registratieaanvraag af te wijzen. Bevacizumab wordt momenteel in fase III-onderzoek bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerde glioblastomen en in gerandomiseerd fase II-onderzoek bij patiënten met glioblastoomrecidieven onderzocht. De intraveneus toegediende integrineremmer cilengitide, die niet is geregistreerd, wordt op dit moment onderzocht bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerde glioblastomen en glioblastoomrecidieven in fase II-onderzoeken.

 

Plaatsbepaling

De primaire hersentumor, waarvan de gliale hersentumor ofwel het glioom het vaakst voorkomt, is een zeldzame aandoening (incidentie ca. 1.000-1.100 in Nederland). De behandeling begint met een biopsie en eventueel resectie (chirurgie) die respectievelijk een diagnostisch doel en een conditie- en prognoseverbeterend doel hebben. Daarna kunnen radiotherapie en/of chemotherapie worden toegepast. Chemotherapie wordt in de praktijk veelal alleen ingezet na radiotherapie. Voor chemotherapie zijn temozolomide en het nitrosureumderivaat lomustine (CCNU) beschikbaar. De laatstgenoemde wordt toegepast in combinatie met procarbazine en vincristine (PCV).
Aangezien het glioom een zeldzame aandoening is, zijn slechts kleine aantallen patiënten beschikbaar voor klinisch onderzoek (Gebu 2001; 35: 49-53). Om die reden is temozolomide in 1999 onder uitzonderlijke omstandigheden en versneld geregistreerd voor de behandeling van graad III-astrocytoomrecidieven in de Verenigde Staten (VS) op basis van een open niet-gecontroleerd onderzoek. In Europa is het middel op basis van een open gerandomiseerd fase II-onderzoek voor de behandeling van glioblastoomrecidieven geregistreerd, maar niet in de VS. De resultaten van deze onderzoeken mogen niet als bewijs voor werkzaamheid worden geïnterpreteerd, omdat in dit type onderzoek niet altijd is gecorrigeerd voor diverse vormen van vertekening. Voor niet-gecontroleerde onderzoeken geldt dit nog sterker door het ontbreken van een controlegroep.
In 2005 verscheen een open gerandomiseerd fase III-onderzoek waarin de combinatie van temozolomide met radiotherapie gevolgd door temozolomide als monotherapie een geringe overlevingswinst van 2,5 maand gaf vergeleken met alleen radiotherapie bij patiënten met een nieuw-gediagnosticeerd glioblastoom. Dit resulteerde in uitbreiding van de geregistreerde indicatie (Gebu 2006; 40: 51). Nadien is een open fase III-onderzoek uitgevoerd bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerde graad III-gliomen waaruit bleek dat het voor de overleving niet uitmaakt of met radiotherapie of met chemotherapie (temozolomide of PCV) wordt begonnen. Bijwerkingen kwamen echter frequenter voor bij chemotherapie en met name bij PCV. In twee open gerandomiseerde onderzoeken bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerde anaplastische oligodendrogliomen en gemengde oligoastrocytomen werd PCV vóór of na radiotherapie gegeven. Er werd geen significante overlevingstoename gevonden, maar wel een significante toename van de progressievrije overleving (ter indicatie ca. 10 mnd.), een secundair eindpunt. Bij patiënten met hooggradige astrocytomen geeft PCV toegevoegd aan radiotherapie eveneens geen overlevingswinst. Bij het glioblastoomrecidief werd geen overlevingsverschil gevonden tussen temozolomide of PCV. Over de behandeling van laaggradige gliomen (en recidieven) en de graad III-glioomrecidieven zijn alleen ongecontroleerde onderzoeken en fase II-onderzoeken gepubliceerd. Ofschoon er wordt gezocht naar nieuwe behandelopties, zoals angiogeneseremmers (bv. bevacizumab), is de balans van werkzaamheid en bijwerkingen van deze geneesmiddelen voor deze indicatie momenteel nog onbekend en deze middelen hebben derhalve nog geen plaats in de behandeling.
Of in de praktijk wordt besloten chemotherapie toe te passen, is onder meer afhankelijk van de prognose en de behandelwens van de patiënt. Uit bovenstaande blijkt dat een beperkte overlevingswinst mag worden verwacht die over het algemeen minder uitgesproken is bij de behandeling van recidieven. Daarbij moet rekening worden gehouden met bijwerkingen, zoals hematologische en gastro-intestinale bijwerkingen (misselijkheid en braken).

Trefwoorden: glioblastoom, oligodendroglioom, astrocytoom, anaplastisch, glioom, temozolomide, lomustine, PCV, procarbazine, carmustine, vincristine, bevacizumab
Tabel 1. Stof- en merknamen.

<div style="font-size:10px; padding: 0px 0px 0px 7px">* Hier wordt uitgegaan van een persoon met een lichaamsoppervlak van 2 m<sup>2</sup>. ** Prijzen zijn vergoedingsprijzen exclusief BTW. Voor het vergelijkingsgemak worden de kosten van één cyclus weergegeven. *** Dit is de som van de kosten per cyclus van procarbazine, lomustine, vincristine. **** Bij de berekening is uitgegaan van cyclus 2 t/m 6, met een dosering van 1 dd 200 mg/m<sup>2</sup> (ged. 5 dg, 23 dg. zonder behandeling). Deze cycli worden voorafgegaan door een combinatiebehandeling bestaande uit radiotherapie en temozolomide (75 mg/m<sup>2</sup>/dg., ged. 42 dg.), waarvoor de kosten bedragen € 169,20 tot € 1.520,- voor merkloos en € 5570,33 voor Temodal®. De kosten van radiotherapie zijn daarbij niet meegerekend.</div>

* Hier wordt uitgegaan van een persoon met een lichaamsoppervlak van 2 m2. ** Prijzen zijn vergoedingsprijzen exclusief BTW. Voor het vergelijkingsgemak worden de kosten van één cyclus weergegeven. *** Dit is de som van de kosten per cyclus van procarbazine, lomustine, vincristine. **** Bij de berekening is uitgegaan van cyclus 2 t/m 6, met een dosering van 1 dd 200 mg/m2 (ged. 5 dg, 23 dg. zonder behandeling). Deze cycli worden voorafgegaan door een combinatiebehandeling bestaande uit radiotherapie en temozolomide (75 mg/m2/dg., ged. 42 dg.), waarvoor de kosten bedragen € 169,20 tot € 1.520,- voor merkloos en € 5570,33 voor Temodal®. De kosten van radiotherapie zijn daarbij niet meegerekend.

Tabel 2. Overige stof- en merknamen.

 

<div style="font-size:10px; padding: 0px 0px 0px 7px">* Gliadel is wel geregistreerd maar niet beschikbaar in Nederland.</div>

* Gliadel is wel geregistreerd maar niet beschikbaar in Nederland.



1. Cijfers over kanker [internet]. Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL). Via: http://www.cijfersoverkanker.nl/.
2. Wat zijn de fasen van klinisch geneesmiddelenonderzoek? [document op het internet]. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG). Via: http://www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/geneesmiddelen/registreren/fasen-klinisch-geneesmiddelenonderzoek/default.htm.
3. Schellens JHM, Mathijssen AHJ. Klinische onderzoeksmethodologie in de oncologie. In: Velde CJH van de, Graaf WTA van der, Krieken JHJM van, Marijnen CAM, Vermorken JB (red.). Oncologie. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2011: 151-156.
4. Hunsberger S, Zhao Y, Simon R. A comparison of phase II study strategies. Clin Cancer Res 2009; 15: 5950-5955.
5. Schering-Plough Corporation. Schering-Plough reports results of temozolomide studies presented at American Society of Clinical Oncology Annual meeting [document op het internet]. Melanoma Research Foundation (MRF). Via: http://www.mpip.org/cgi/mpip/glossify?news/5_17_99_2.html.
6. Yung WK, Prados MD, Yaya-Tur R, Rosenfeld SS, Brada M, Friedman HS, et al. Multicenter phase II trial of temozolomide in patients with anaplastic astrocytoma or anaplastic oligoastrocytoma at first relapse. Temodal Brain Tumor Group. J Clin Oncol 1999; 17: 2762-2771.
7. About the accelerated approval regulations [document op het internet]. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Via: http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/DrugandBiologicApprovalReports/ucm121606.htm.
8. Guideline on procedures for the granting of a marketing authorisation under exceptional circumstances, pursuant to article 14 (8) of Regulation (EC) No 726/2004 [document op het internet]. European Medicines Agency (EMA). Via: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guideline/2009/10/WC500004883.pdf.
9. Yung WK, Albright RE, Olson J, Fredericks R, Fink K, Prados MD, et al. A phase II study of temozolomide vs. procarbazine in patients with glioblastoma multiforme at first relapse. Br J Cancer 2000; 83: 588-593.
10. Stupp R, Mason WP, Bent MJ van den, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. New Engl J Med 2005; 352: 987-996.
11. Dirven CMF, Bent MJ van den, Stalpers LJA, Wesseling P, Vandertop WP. Tumoren van het zenuwstelsel. In: Velde CJH van de, Graaf WTA van der, Krieken JHJM van, Marijnen CAM, Vermorken JB (red.). Oncologie. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2011: 501-512.
12. Wen PY, Kesari S. Malignant gliomas in adults. N Engl J Med 2008; 359: 492-507.
13. Oncoline, richtlijnen oncologische zorg: gliomen (2.0) [internet]. Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL). Via: http://www.oncoline.nl.
14. Bent MJ van den. Interobserver variation of the histopathological diagnosis in clinical trials on glioma: a clinician’s perspective. Acta Neuropathol 2010; 120: 297-304.
15. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK, Burger PC, Jouvet A, et al. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol 2007; 114: 97-109.
16. Lacroix M, Abi-Said D, Fourney DR, Gokaslan ZL, Shi W, DeMonte F, et al. A multivariate analysis of 416 patients with glioblastoma multiforme: prognosis, extent of resection, and survival. J Neurosurg 2001; 95: 190-198.
17. Walker MD, Alexander E, Hunt WE, MacCarty CS, Mahaley MS, Mealey J, et al. Evaluation of BCNU and/or radiotherapy in the treatment of anaplastic gliomas. A cooperative clinical trial. J Neurosurg 1978; 49: 333-343.
18. Keime-Guibert F, Chinot O, Taillandier L, Cartalat-Carel S, Frenay M, Kantor G, et al. Radiotherapy for glioblastoma in the elderly. N Engl J Med 2007; 356: 1527-1535.
19. Rijswijk REN van, Schellens JHM, Vermorken JB, Vijgh WFJ van der. Maligne aandoeningen. In: Sitsen JMA, Cohen AF, Franson KL, Smits P, Struijker Boudier HAJ, Bortel LM van (red.). Farmacologie. Maarssen: Elsevier Gezondheidszorg, 2009: 539-573.
20. Productinformatie temozolomide (Temodal®), via: www.ema.europe.eu, human medicine’s, EPAR’s.
21. Kaloshi G, Benouaich-Amiel A, Diakite F, Taillibert S, Lejeune J, Laigle-Donadey F, et al. Temozolomide for low-grade gliomas: predictive impact of 1p/19q loss on response and outcome. Neurology 2007; 68: 1831-1836.
22. Taal W, Dubbink HJ, Zonnenberg CB, Zonnenberg BA, Postma TJ, Gijtenbeek JM, et al. First-line temozolomide chemotherapy in progressive low-grade astrocytomas after radiotherapy: molecular characteristics in relation to response. Neuro Oncol 2011; 13: 235-241.
23. Wick W, Hartmann C, Engel C, Stoffels M, Felsberg J, Stockhammer F, et al. NOA-04 Randomized Phase III Trial of Sequential Radiochemotherapy of Anaplastic Glioma With Procarbazine, Lomustine, and Vincristine or Temozolomide. J Clin Oncol 2009; 27: 5874-5880.
24. Bent MJ van den, Chinot O, Boogerd W, Bravo Marques J, Taphoorn MJ, Kros JM, et al. Second-line chemotherapy with temozolomide in recurrent oligodendroglioma after PCV (procarbazine, lomustine and vincristine) chemotherapy: EORTC Brain Tumor Group phase II study 26972. Ann Oncol 2003; 14: 599-602.
25. Brandes AA, Tosoni A, Cavallo G, Reni M, Franceschi E, Bonaldi L, et al. Correlations between O6-methylguanine DNA methyltransferase promoter methylation status, 1p and 19q deletions, and response to temozolomide in anaplastic and recurrent oligodendroglioma: a prospective GICNO study. J Clin Oncol 2006; 24: 4746-4753.
26. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, Bent MJ van den, Taphoorn MJ, Janzer RC, et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol 2009; 10: 459-466.
27. Brada M, Hoang-Xuan K, Rampling R, Dietrich PY, Dirix LY, Macdonald D, et al. Multicenter phase II trial of temozolomide in patients with glioblastoma multiforme at first relapse. Ann Oncol 2001; 12: 259-266.
28. Brada M, Stenning S, Gabe R, Thompson LC, Levy D, Rampling R, et al. Temozolomide versus procarbazine, lomustine, and vincristine in recurrent high-grade glioma. J Clin Oncol 2010; 28: 4601-4608.
29. Common Toxicity Criteria Manual [document op het internet]. National Cancer Institute (NCI). Via: http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ctcmanual_v4_10-4-99.pdf.
30. Oncolytica-interacties 2010. Den Haag: WINAp/KNMP, 2010.
31. Informatorium Medicamentorum. Den Haag: WINAp/KNMP, 2012.
32. Productinformatie lomustine (Belustine®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
33. Productinformatie vincristine (merkloos), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
34. Productinformatie carmustine (Gliadel®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
35. Buckner JC, Gesme D Jr, O’Fallon JR, Hammack JE, Stafford S, Brown PD, et al. Phase II trial of procarbazine, lomustine and vincristine as initial therapy for patients with low-grade oligodendroglioma or oligoastrocytoma: efficacy and associations with chromosomal abnormalities. J Clin Oncol 2003; 21: 251-255.
36. Biemond-ter Stege E, Kros JM, Bruin HG de, Enting RE, Heuvel I van, Looijenga LHJ, et al. Succesfual treatment of low grade oligodendroglial tumors with a chemotherapy regimen of procarbazine, lomustine and vincristine. Cancer 2005; 103: 802-809.
37. Bent MJ van den, Carpentier AF, Brandes AA, Sanson M, Taphoorn MJB, Bernsen HJJA, et al. Adjuvant PCV improves progression free survival but not overall survival in newly diagnosed anaplastic oligodendrogliomas and oligoastrocytomas: a randomized EORTC phase III trial. J Clin Oncol 2006; 24: 2715-2722.
38. Intergroup Radiation Therapy Oncology Group Trial 9402, Cairncross JG, Berkey B, Shaw E, Jenkins RB, Scheithauer BW, Brachman D, et al. Phase III trial of chemotherapy plus radiotherapy (RT) versus RT alone for pure and mixed anaplastic oligodendroglioma: Intergroup Radiation Therapy Oncology Group Trial 9402. J Clin Oncol 2006; 24: 2707-2714.
39. Bent MJ van den, Kros JM, Heimans JJ, Pronk LC, Groeningen CJ van, Krouwer HG, et al. Dutch Neuro-oncology Group. Response rate and prognostic factors of recurrent oligodendroglioma treated with procarbazine, CCNU, and vincristine chemotherapy. Neurology 1998; 51: 1140-1145.
40. Triebels V, Taphoorn MJB, Brandes AA, Menten J, Frenay M, Tosoni A, et al. Salvage PCV chemotherapy for temozolomide-resistant oligodendrogliomas. Neurology 2004; 63: 904-906.
41. Brandes AA, Tosoni A, Vastola F, Pasetto LM, Coria B, Danieli D, et al. Efficacy and feasibility of standard procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy in anaplastic oligodendroglioma and oligoastrocytoma recurrent after radiotherapy. A Phase II study. Cancer 2004; 101: 2079-2085.
42. Stewart LA. Chemotherapy in adult high-grade glioma: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 12 randomised trials. Lancet 2002; 359: 1011-1018.
43. Medical Research Council Brain Tumour Working Party. Randomized trial of procarbazine, lomustine, and vincristine in the adjuvant treatment of high-grade astrocytoma: a medical research council trial. J Clin Oncol 2001; 19: 509-518.
44. Wick W, Puduvalli VK, Chamberlain MC, Bent MJ van den, Carpentier AF, Cher LM, et al. Phase III study of enzastaurin compared with lomustine in the treatment of recurrent intracranial glioblastoma. J Clin Oncol 2010; 28: 1168-1174.
45. Productinformatie procarbazine (Natulan®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
46. Friedman HS, Prados MD, Wen PY, Mikkelsen T, Schiff D, Abrey LE, et al. Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 2009; 27: 4733-4740.

Auteurs

  • drs. W. Taal, dr J.E.C. Bromberg, prof. dr M.J. van den Bent