In het kort Lees artikel

Cardiovasculaire risicoreductie met visolie (Vazkepa)

Sander van den Bogert
Nr 12|2021 (55)|Pagina 134-136|Nieuw|doi: 10.35351/gebu.nl.2021.12.24|01-12-2021

Tags

Tags

Samenvatting

In 2021 heeft het EMA een positief advies gepubliceerd over de baten-risicobalans van het middel icosapent-ethyl (EPA), merknaam Vazkepa®, waarna het is goedgekeurd voor gebruik in Europa. Dit omega-3-vetzuur is in een groot gerandomiseerd placebogecontroleerd registratieonderzoek effectief gebleken in het reduceren van hart- en vaatziekten en cardiovasculaire sterfte onder patiënten met een hoog cardiovasculair risico en een verhoogde triglycerideconcentratie. Andere onderzoeken vonden echter juist geen toegevoegde waarde van EPA ten opzichte van placebo.

Wat is het standpunt van het Ge-Bu?
  • 4 gram icosapent-ethyl (EPA) per dag gedurende vijf jaar verlaagt ten opzichte van minerale olie het absolute risico op hart- en vaatziekten of cardiovasculair overlijden met vijf procent bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico, normale LDL-concentratie en verhoogde triglycerideconcentratie.
  • Het is niet duidelijk of het gevonden effect volledig toegeschreven kan worden aan een voordelig effect van EPA of deels aan een nadelig effect van de minerale olie die in de controlegroep werd gebruikt.
  • Tachtig procent van de gebruikers krijgt minimaal één bijwerking. Eén derde van de gebruikers krijgt gastro-intestinale bijwerkingen.
  • Op basis van de registratiestudie wordt het voorschrijven van Vazkepa ontraden vanwege de onzekere effectiviteit door gebruik van minerale olie in de controlegroep, niet-representatieve inclusiecriteria en frequent optredende bijwerkingen.
Sinds bekend werd dat de Groenlandse Inuit, een bevolkingsgroep die vis als voornaamste voedingsbron heeft, een laag risico lopen om te overlijden aan hart- en vaatziekten staat gebruik van visolie in de wetenschappelijke belangstelling.1 Visolie is rijk aan omega-3-vetzuren. Het exacte werkingsmechanisme is niet opgehelderd. De hypothese is dat deze vetzuren het lipidenmetabolisme van de mens gunstig beïnvloeden en daarmee het risico verlagen op hart- en vaatziekten en cardiovasculaire sterfte. Registratieonderzoek naar het omega-3-vetzuur icosapent-ethyl (merknaam Vazkepa®) houdt deze hypothese overeind.2
Het EMA heeft op basis van de resultaten van het REDUCE-IT-onderzoek (Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl Intervention Trial) een handelsvergunning afgegeven voor icosapent-ethyl, een ethylester van eicosapentaeenzuur (EPA). De geregistreerde dagdosering is 4 gram (tweemaal per dag twee capsules van 1 gram.) EPA wordt gewonnen door zuivering van visolie.
Door de tijd heen waren de resultaten uit klinisch onderzoek naar omega-3-vetzuren zeer wisselend. Een eerdere publicatie van het Ge-Bu refereerde aan een systematische review waarin werd geconcludeerd dat er waarschijnlijk geen meerwaarde is van omega-3-vetzuren bij de preventie of behandeling van cardiovasculaire ziekten.3,4 Een meta-analyse van tien gerandomiseerde onderzoeken met in totaal 78.000 patiënten liet zien dat inname van omega-3-vetzuren geen voordeel biedt ten opzichte van placebo.5 REDUCE-IT laat juist een positief effect zien bij gebruik van een hoge dosering EPA in een populatie met een hoog cardiovasculair risico. Het registratieonderzoek heeft echter methodologische tekortkomingen die in dit artikel nader worden besproken.

De meeste onderzoeken naar omega-3-vetzuren waren gefocust op de combinatie van de vetzuren EPA en docosahexaeenzuur (DHA). Een open-labelonderzoek uit 2007 liet echter juist een effect zien van een behandeling met uitsluitend EPA.6 Het aantal patiënten dat moest worden behandeld om één cardiovasculaire gebeurtenis te voorkomen (number needed to treat - NNT) was 143, en het effect daarmee klein. Dit was echter voldoende reden voor de fabrikant van Vazkepa om een gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd registratieonderzoek te starten in een populatie met een bestaand hoog cardiovasculair risico. In dit onderzoek werd een dubbele dosering EPA gebruikt ten opzichte van het onderzoek uit 2007 (4 gram in plaats van 2 gram per dag). Icosapent-ethyl werd vergeleken met een placebo met de minerale olie paraffine.2

Opzet van het onderzoek

De effectiviteit werd gemeten aan de hand van een samengestelde uitkomstmaat, bestaande uit het aantal patiënten met cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte, stentplaatsing en instabiele angina pectoris. Het onderzoek was ‘event-driven’ opgezet. Dit betekent dat de studie doorliep tot het aantal benodigde primaire eindpunten was behaald om met voldoende nauwkeurigheid een klinisch relevant effect te kunnen detecteren.

Samengevat heeft REDUCE-IT een populatie onderzocht met een hoog cardiovasculair risico. Gemiddeld was sprake van een licht tot matig verhoogde triglyceridewaarde en een goede controle van de LDL-cholesterolwaarde. Bestaande behandeling met een statine was een voorwaarde. Patiënten werden geïncludeerd als ze leden aan hart- en vaatziekten, of als ze diabetes mellitus hadden met minimaal één extra risicofactor. De nuchtere triglyceridewaarde moest tussen de 1,69 en 5,63 mmol/l liggen (normaalwaarde < 1,70 mmol/l). De ondergrens werd kort na aanvang van het onderzoek opgehoogd naar 2,26 mmol/l. De ‘low-density lipoprotein’ (LDL)-waarde moest liggen tussen de 1,06 en 2,59 mmol/l (normaalwaarden 2,0 tot 4,5 mmol/l).7 Patiënten moesten voor aanvang van het onderzoek tenminste 4 weken een stabiele dosering van een statine hebben gebruikt. 

Resultaten

Het primaire eindpunt werd vastgesteld bij 17,2% (705/4.089) van de deelnemers in de EPA-groep versus 22,0% (901/4.090) in de placebogroep. Dit verschil komt neer op een NNT van 21. Deelnemers werden gemiddeld 4,9 jaar gevolgd. Het relatieve risico was 0,78 (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,72 tot 0,86). Ook de afzonderlijke componenten van het primaire eindpunt waren allemaal statistisch significant lager in de EPA-groep vergeleken met de placebogroep. 

Bijwerkingen

In de EPA-groep rapporteerden 81,8% van de deelnemers een bijwerking gerelateerd aan de behandeling versus 81,3% in de placebogroep. De bijwerking die het vaakst werd gerapporteerd in beide groepen was diarree (9,0% in de EPA-groep, 11,1% in de controlegroep). Ook obstipatie (respectievelijk 5,4% en 3,6%), misselijkheid (respectievelijk 4,6% en 4,8%) en reflux (respectievelijk 3,0% en 2,9%) werden frequent gerapporteerd. 

In totaal rapporteerde 33,0% in de EPA-groep en 35,1% in de placebogroep een gastro-intestinale bijwerking. Dit zal de toepasbaarheid van EPA beperken voor patiënten die al medicatie gebruiken die gastro-intestinale bijwerkingen veroorzaakt. Met name de reflux, ofwel het opboeren van een vieze vissmaak, is hinderlijk en van blijvende aard.

In beide groepen stopte een gelijk percentage deelnemers voortijdig (9,9% in de EPA-groep versus 11,2% in de placebogroep). De redenen om te stoppen verschilden ook niet tussen beide groepen.

Beperkingen van het onderzoek

Een belangrijk kritiekpunt op REDUCE-IT was het gebruik van minerale olie als placebo (vloeibare paraffine, tweemaal per dag 1,9 gram). Er zijn aanwijzingen dat minerale olie juist een ongunstig effect heeft op pro-atherogene processen, lipidenmetabolisme en op de absorptie van statines.8,9 Gedurende het onderzoek was er inderdaad sprake van een stijging van pro-atherogeen cholesterol in de controlegroep. 

De extra stijging van LDL, non-HDL, en apolipoproteïne B in de controlegroep ten opzichte van de EPA-groep bedroeg respectievelijk 0,13 mmol/l (+6,6%), 0,26 mmol/l (+8,6%), en 1,8 micromol/l (+6,7%). Deze verschillen werden in het begin van het onderzoek zichtbaar, persisteerden gedurende de volle 5 jaar follow-up en waren statistisch significant. Dit kan zijn veroorzaakt door het gunstige effect van EPA en/of door het ongunstige effect van minerale olie. Een vergelijking met zuiver placebo ontbreekt.

Een post-hoc-analyse heeft vastgesteld dat het effect op het primaire eindpunt onafhankelijk was van de LDL-stijging in de controlegroep. Dus ook patiënten waarbij het LDL in de loop van het onderzoek was opgelopen, hadden dezelfde risicoreductie als patiënten zonder stijging van het LDL. Er is alleen gekeken naar de invloed van LDL en niet naar de overige pro-atherogene parameters. Deze post-hoc-analyse kan een potentiële vertekening van de primaire resultaten, veroorzaakt door het gebruik van minerale olie in de controlegroep, niet volledig uitsluiten. 

Vloeibare paraffine heeft een laxerend effect. De dosering voor behandeling van obstipatie ligt hoger dan de hoeveelheid die de controlegroep moest innemen. Langdurig dagelijks gebruik van paraffine kan de stoelgang mogelijk wel ontregelen. Daarom kunnen de bijwerkingen niet zuiver placebogecontroleerd worden beoordeeld. Met name gastro-intestinale bijwerkingen zullen in de controlegroep vaker zijn voorgekomen dan in een echte placebosituatie.

Een ander punt van kritiek is de beperkte representativiteit van de onderzochte populatie. Er is gekozen voor een specifieke subgroep, namelijk patiënten met een goede LDL-concentratie, maar met een verhoogde triglycerideconcentratie. 

De derde kanttekening is dat de publicaties geen gegevens verschaffen over de verschillen tussen de onderzoeksgroepen van wijzigingen in comedicatie gedurende het onderzoek. Als bijvoorbeeld deelnemers in de EPA-groep in de loop van het onderzoek gemiddeld vaker een dosisverhoging van statines of antihypertensiva hebben gekregen, kan dit wijzen op een nadelig effect van EPA wat vervolgens werd gecamoufleerd door andere medicatie. Alle geïncludeerde patiënten gebruikten gedurende het onderzoek minimaal één geneesmiddel, maar de meeste patiënten zullen meerdere cardiovasculaire geneesmiddelen hebben gebruikt. 

Kan in plaats van (extra) medicalisering door voorschrijven van EPA ook een advies worden gegeven om een visrijk dieet te hanteren? Een nadeel hiervan is dat de dosering niet eenvoudig is te bepalen. Om de hoeveelheid EPA zoals nu geregistreerd is op basis van REDUCE-IT in te nemen, moet dagelijks bijvoorbeeld 235 gram zalm of 1,3 kg tonijn uit blik worden gegeten.10 Hiermee is een visrijk dieet geen realistisch alternatief voor het gebruik van EPA in de geregistreerde dosering. 

Onderzoeksdetails

REDUCE-IT 2
Onderzoeksnaam: Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl Intervention Trial (REDUCE-IT)
Opzet: gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd in 470 centra wereldwijd
Insluitingscriteria: 45+ en bestaande hart- en vaatziekte óf 50+, diabetes mellitus en minimaal 1 aanvullende risicofactor. Triglyceriden 1,69 – 5,63 mmol/L (ondergrens later verhoogd tot 2,26 mmol/L). LDL 1,06 – 2,59 mmol/L. Gebruik van een stabiele dosering statine gedurende minimaal 4 weken
Belangrijke uitsluitingscriteria: ernstig hartfalen, actieve leverziekte, Hba1c > 86 mmol/mol, geplande hartoperatie, chronische pancreatitis, gedocumenteerde allergie voor vis- of schaaldieren
Interventie: er werden 2 interventies vergeleken:
1. 4 gram icosapent-ethyl (EPA) per dag in capsulevorm
2. uiterlijk vergelijkbare capsules met minerale olie
Primair(e) eindpunt(en) en looptijd: samengesteld eindpunt bestaande uit cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte, stentplaatsing, of instabiele angina pectoris, mediane follow-up 4,9 jaar
Beoogd patiëntenaantal en power: 1.612 voorvallen van het primaire eindpunt waren nodig om met 90% effectieve power een risicoreductie van 15% aan te kunnen tonen op het primaire eindpunt. Geschat werd dat hiervoor 7.990 deelnemers nodig waren
Randomisatie: 1:1 ratio, gestratificeerd naar cardiovasculair risico
Blindering: behandelingen waren geblindeerd voor patiënten en onderzoekers
Geanalyseerde populatie: intention-to-treat
Aantal ingesloten patiënten en patiëntenkenmerken: 8.179, gemiddelde leeftijd 64 jaar, 71,2% mannen, BMI gemiddeld 30,8
Trialregistratie: clinicaltrials.gov: NCT01492361
Financiering: Amarin Pharma
Belangenverstrengeling: 12 van de 12 auteurs
  1. Bang HO, Dyerberg J. Lipid metabolism and ischemic heart disease in Greenland Eskimos. In: Draper H, ed. Advances in Nutrition Research. New York, NY: Plenum Press; 1980:1-22
  2. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, Brinton EA, Jacobson TA, Ketchum SB, et al. REDUCE-IT Investigators. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2019 Jan 3;380(1):11-22. doi: 10.1056/NEJMoa1812792. 
  3. Van den Bogert S. Omega-3-vetzuren niet beter dan placebo. Gebu. 2020;54(6-7):79-84.
  4. Abdelhamid AS, Brown TJ, Brainard JS, Biswas P, Thorpe GC, Moore HJ, et al. Omega-3 fatty acids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Feb 29;3(2):CD003177. doi: 10.1002/14651858.CD003177.pub5.
  5. Aung T, Halsey J, Kromhout D, Gerstein HC, Marchioli R, Tavazzi L, et al. Associations of Omega-3 Fatty Acid Supplement Use With Cardiovascular Disease Risks: Meta-analysis of 10 Trials Involving 77?917 Individuals. JAMA Cardiol. 2018 Mar 1;3(3):225-234. doi: 10.1001/jamacardio.2017.5205.
  6. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, Matsuzawa Y, Saito Y, Ishikawa Y, et al. Japan EPA lipid intervention study (JELIS) Investigators. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet. 2007 Mar 31;369(9567):1090-8. doi: 10.1016/S0140-6736(07)60527-3. Erratum in: Lancet. 2007 Jul 21;370(9583):220.
  7. LDL en triglyceriden. Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde (NVKC). Via: https://nvkc.nl/zoek-een-test. Geraadpleegd op 20-09 2021. 
  8. Ballantyne CM, Bays HE, Kastelein JJ, Stein E, Isaacsohn JL, Braeckman RA, et al. Efficacy and safety of eicosapentaenoic acid ethyl ester (AMR101) therapy in statin-treated patients with persistent high triglycerides (from the ANCHOR study). Am J Cardiol. 2012 Oct 1;110(7):984-92. doi: 10.1016/j.amjcard.2012.05.031. 
  9. Bays HE, Ballantyne CM, Kastelein JJ, Isaacsohn JL, Braeckman RA, Soni PN. Eicosapentaenoic acid ethyl ester (AMR101) therapy in patients with very high triglyceride levels (from the Multi-center, plAcebo-controlled, Randomized, double-blINd, 12-week study with an open-label Extension [MARINE] trial). Am J Cardiol. 2011 Sep 1;108(5):682-90. doi: 10.1016/j.amjcard.2011.04.015.
  10. Zorgwijzer. Via: https://www.zorgwijzer.nl/zorgwijzers/omega-3. Geraadpleegd op 20-09 2021.

Auteurs

  • dr Sander van den Bogert, apotheker Apotheek Boekel, Boekel