Cardiovasculaire risico’s van diclofenac

De studie bestond uit een serie van cohortonderzoeken met een follow-up van maximaal 30 dagen, en bestreek een periode van januari 1996 tot en met december 2016.¹ Het onderzoek werd uitgevoerd met gegevens uit databanken van de ‘Danish National Health Service’, waarin de medische informatie van alle Deense inwoners ligt opgeslagen. De onderzoekers maakten voor elke maand vanaf januari 1996 een selectie van alle patiënten met een eerste verstrekking van diclofenac in de betreffende maand (in Denemarken is diclofenac alleen op recept te verkrijgen). In totaal ontstond zo een onderzoek met 252 perioden van 30 dagen. De geselecteerde patiënten werden gevolgd tot een ernstige cardiovasculaire gebeurtenis, overlijden, ‘loss-to-follow-up’ of een totale follow-up van 30 dagen.

De diclofenac-groep werd vergeleken met alle patiënten met een eerste verstrekking van ibuprofen of naproxen in dezelfde maand. Daarnaast werd de diclofenac-groep vergeleken met twee controlegroepen, namelijk patiënten die in deze maand een eerste verstrekking van paracetamol kregen en patiënten die in deze maand geen recept voor een NSAID of paracetamol hadden gekregen (niet-gebruikers). Deze twee controlegroepen werden gematcht op geslacht, leeftijd, onderzoeksjaar, comorbiditeit en comedicatie. Een gedeelte van de patiënten in de diclofenac-groep kon niet worden gematcht (patiënten met een hoge leeftijd). Ingesloten patiënten konden gedurende de 12 daarop volgende maanden niet opnieuw worden ingesloten om een wash-out periode te garanderen. De primaire uitkomstmaat was de ‘incidence rate ratio’ (IRR) voor ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen binnen 30 dagen na aanvang van het geneesmiddel. Ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen waren een eerste episode van atriumfibrilleren, herseninfarct, hartfalen, myocardinfarct of overlijden door cardiovasculaire oorzaken.

De IRR voor ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen binnen 30 dagen was 1,2 (95% BI=1,1-1,3) en 1,3 (1,1-1,5) voor diclofenac ten opzichte van ibuprofen en naproxen. Ten opzichte van paracetamol-gebruikers was de ‘incidence rate ratio’ 1,2 (1,1-1,3), en ten opzichte van niet-gebruikers was deze 1,5 (1,4-1,7) (tabel 1). 

De onderzoekers bekeken de verschillen tussen een aantal subgroepen. In de vergelijking tussen diclofenac en niet-gebruikers was het risico op cardiovasculaire gebeurtenissen hoger voor vrouwen dan voor mannen met een IRR van respectievelijk 1,9 (1,6-2,1) en 1,3 (1,2-1,5), Verder was bij patiënten met een initieel laag cardiovasculair risico in de vergelijking van diclofenac met niet-gebruik het risico op cardiovasculaire gebeurtenissen significant meer verhoogd dan bij patiënten met een initieel hoog risico, met een IRR van 1,5 (1,4-1,7) ten opzichte van 1,1 (1,0-1,3). Het risico bij een hoge dosering (100 mg) van diclofenac bleek in geen enkele vergelijking significant te verschillen ten opzichte van een lage dosering (<100 mg). In beide gevallen was het risico verhoogd. Hetzelfde geldt voor leeftijd, het risico was voor elke leeftijdsgroep hoger, maar verschilde niet significant tussen de groepen. 

In Denemarken is van de NSAID’s alleen ibuprofen 200 mg zonder recept te koop. Volgens de onderzoekers zou zelfzorggebruik van ibuprofen de verschillen tussen de groepen moeten hebben verkleind. De gevonden verschillen kunnen hiermee volgens hen niet worden verklaard. Diclofenac was gedurende een periode van anderhalf jaar (2007-2008) zonder recept te koop in Denemarken. De resultaten van het onderzoek verschilden volgens de onderzoekers niet wanneer deze periode uit de resultaten werd weggelaten. 

De onderzoekers concluderen dat zelfs bij kortdurend gebruik het risico op ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen bij diclofenac hoger is dan bij gebruik van naproxen, ibuprofen, paracetamol of ten opzichte van geen gebruik van NSAID’s of paracetamol.¹

Tabel 1. ‘Incidence rate ratio’ (IRR) voor cardiovasculaire gebeurtenissen diclofenac vs. de andere groepen

IRR: ‘incidence rate ratio’, NS: niet significant.

Hoewel ‘slechts’ een retrospectief cohortonderzoek, zijn de resultaten relatief betrouwbaar te noemen, onder meer door de omvang en de methodologische kwaliteit van het onderzoek.

Het kortdurend gebruik van diclofenac blijkt in alle onderzochte vergelijkingen statistisch significant geassocieerd met ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen. Wanneer ongeveer 3.000 patiënten met diclofenac worden behandeld in plaats van ibuprofen treedt één extra cardiovasculaire gebeurtenis op. Ten opzichte van naproxen zijn dit ongeveer 2.700 patiënten voor één extra cardiovasculaire gebeurtenis. Ten opzichte van niet-gebruikers blijkt het risico bij diclofenac-gebruikers met een laag cardiovasculair uitgangsrisico zelfs meer verhoogd dan bij patiënten met een hoog uitgangsrisico. Door de observationele onderzoeksopzet kan causaliteit van de sterke associatie tussen het gebruik van diclofenac en het ontstaan van cardiovasculaire aandoeningen nog niet worden aangetoond, maar wel aannemelijk gemaakt.

Een beperking van dit onderzoek was dat de drie vergelijkingen (NSAID’s onderling, diclofenac vs. paracetamol en diclofenac vs. niet-gebruikers) iets anders van opzet waren. In de vergelijking tussen diclofenac en paracetamol, en diclofenac en niet-gebruikers werd de controlegroep vooraf gematcht. Dit was niet het geval voor de vergelijking tussen de NSAID’s waardoor niet geheel is uit te sluiten dat zorgverleners bijvoorbeeld bij patiënten met een hoger risicoprofiel (bv. patiënten met diabetes) minder vaak diclofenac voorschreven, hetgeen tot onderschatting zou hebben kunnen leiden. Bovendien wijken de patiëntkenmerken in de vergelijking diclofenac vs. paracetamol af van die in de vergelijking diclofenac vs. niet-gebruikers. Zo was de mediane leeftijd in de paracetamol-vergelijking hoger en waren er minder mannen ingesloten. Dit maakt de resultaten onderling niet goed vergelijkbaar, en kunnen er alleen conclusies worden getrokken over de directe vergelijking met diclofenac.

Patiënten met cardiovasculaire aandoeningen werden in dit onderzoek uitgesloten. Bij patiënten die daarom ook acetylsalicylzuur gebruiken, zal het negatieve effect van de COX-2-remmers op tromboxaan A₂ waarschijnlijk worden tegengegaan. De conclusies uit dit onderzoek kunnen daarom niet zomaar worden geëxtrapoleerd naar patiënten met cardiovasculaire aandoeningen. 

In Nederland geldt voor diclofenac, evenals de selectieve COX-2-remmers een contra-indicatie bij cardiovasculaire aandoeningen, zoals angina pectoris, een doorgemaakt myocardinfarct, TIA of herseninfarct. Ibuprofen is voor patiënten die acetylsalicylzuur gebruiken geen alternatief omdat ibuprofen en in mindere mate naproxen een interactie geeft met acetylsalicylzuur en het antitrombotisch effect van acetylsalicylzuur doet afnemen. De interactie wordt in Nederland alleen klinisch relevant geacht voor ibuprofen (en het hier niet besproken indometacine).^{3 5 6}

De NHG-Standaard Pijn uit 2018 houdt, gebaseerd op een meta-analyse uit 2013⁷, ook rekening met gastro-intestinale complicaties bij het maken van een keuze voor een NSAID. Uit deze meta-analyse wordt uit indirecte vergelijkingen geschat dat ibuprofen en naproxen zes gastro-intestinale complicaties per 1.000 gebruikers meer geven dan bij placebo. Voor diclofenac is dit twee complicaties per 1.000 gebruikers. In dezelfde richtlijn wordt echter huisartsen ook aangeraden bij patiënten met maagklachten alle NSAID’s te combineren met protonpompremmers om complicaties te voorkomen, zeker als zij bekend zijn met een maag- of duodenum ulcus.⁸

In Nederland is diclofenac als tablet van 12,5 mg als zelfzorgproduct in de apotheek en drogist te koop. De sterke associatie van diclofenac met voor het eerst optreden van een cardiovasculaire ziekte binnen een termijn van slechts 30 dagen, zoals blijkt uit het besproken onderzoek, zou een goede reden zijn de vrije verkoop te staken. Het College ter Beoordeling van  Geneesmiddelen (CBG) heeft eerder dit jaar een nieuwsbericht gepubliceerd waarin wordt aangegeven dat op grond van het hier beschreven onderzoek diclofenac ‘de volledige aandacht’ blijft houden. Bij het CBG wordt overwogen of de bijsluiter van diclofenac moet worden aangepast en of er aanleiding bestaat de vrije verkoop van bepaalde NSAID’s te heroverwegen.⁹

Tabel 2. Aantal gebruikers diclofenac, ibuprofen, naproxen (excl. combinatiepreparaten en zelfzorg) in Nederland¹⁰