Achtergrond. De diagnose osteoporose werd in 2000 wereldwijd gesteld bij negen miljoen gevallen van een fractuur, waarvan 1,6 miljoen heupfracturen. De belangrijkste groep geneesmiddelen voor de preventie van herhalingsfracturen zijn de bisfosfonaten. De meest toegepaste zijn alendroninezuur (merkloos, Fosamax®), risedroninezuur (Actonel®), ibandroninezuur (Bonviva®, Bondronat®) en zoledroninezuur (Aclasta®, Zometa®). In het algemeen hebben bisfosfonaten een goed veiligheidsprofiel. Recent is een aantal nieuwe mogelijke bijwerkingen geïdentificeerd, waaronder atypische fracturen, gelokaliseerd in de subtrochantaire en de diafyseregio (de femurschacht), die na een minimaal trauma of zonder trauma optreden. Typische femurfracturen zijn gelokaliseerd in de femurhals en het intertrochantaire gebied. In een aantal recente casuïstische mededelingen en patiëntenseries is een verband gesuggereerd tussen bovenstaande atypische femurfracturen en het gebruik van bisfosfonaten. De meeste hiervan betreffen patiënten die langdurig alendroninezuur gebruikten. Daarbij werd verondersteld dat langdurig toedienen van bisfosfonaten bij sommige patiënten tot overmatige onderdrukking van de botomzetting kan leiden, waardoor geen remodellering ofwel botombouw na microschade kan optreden en de botsterkte afneemt. Hoewel de precieze pathogenese onbekend is en een causale relatie met bisfosfonaten niet is bewezen, vormen deze berichten aanleiding tot zorg bij artsen en patiënten. Het is daarbij belangrijk te beseffen dat subtrochantaire fracturen slechts 2-4% van alle heupfracturen vormen en dat atypische subtrochantaire fracturen, geassocieerd met bisfosfonaten, nog minder voorkomen. Gebaseerd op een onderzoek van twee grote gegevensbestanden bleek de incidentie van dergelijke fracturen niet toegenomen sinds de registratie van bisfosfonaten voor de behandeling van osteoporose.3 De onderzoekers hebben de relatie van de genoemde fracturen in gerandomiseerde klinische onderzoeken met bisfosfonaten onderzocht.
Methode. Daartoe werd een gecombineerde secundaire analyse verricht van drie gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken gesponsord door de farmaceutische industrie: twee met oraal alendroninezuur in de ‘Fracture Intervention Trial’ (FIT) en de ‘FIT Long-term extension trial’ (FLEX) en één met zoledroninezuur in de ‘Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic acid ONce yearly’ (Horizon) ‘Pivotal Fracture Trial’ (PFT).1 2 De onderzoekers hadden financiële belangenverstrengelingen met de farmaceutische industrie. In het FIT-onderzoek kregen vrouwen willekeurig alendroninezuur of placebo gedurende drie tot 4,5 jaar. In het FLEX-onderzoek werden vrouwen, die in het FIT-onderzoek alendroninezuur ontvingen, opnieuw gerandomiseerd naar een behandeling met alendroninezuur 5 of 10 mg of naar placebo. De totale duur van alendroninezuurgebruik was tien jaar en vijf jaar bij placebo. In het HORIZON-PFT-onderzoek kregen vrouwen zoledroninezuur 5 mg of placebo en werden drie jaar gevolgd.
Resultaat. 14.195 vrouwen werden in deze onderzoeken gerandomiseerd en gedurende 55.000 persoonsjaren gevolgd. Er waren 284 heup- of femurfracturen geconstateerd. Deze werden opnieuw beoordeeld. In totaal werden 12 fracturen bij tien patiënten geclassificeerd als voorkomend in het subtrochantaire of diafysaire gebied van het femur, een gecombineerde frequentie van 2,3 pER 10.000 patiëntjaren. Vergeleken met placebo was het relatieve risico 1,03 (95%BI=0,06–16,46) voor alendroninezuur in het FIT-onderzoek, 1,50 (0,25–9,00) voor zoledroninezuur in het HORIZON-PFT-onderzoek en 1,33 (0,12–14,67) voor continue gebruik in het FLEX-onderzoek. Het voorkomen van atypische fracturen bleek zeer zeldzaam, zelfs bij vrouwen die gedurende tien jaar met bisfosfonaten waren behandeld.
Over een toegenomen risico afhankelijk van de duur van de behandeling konden de onderzoekers geen uitspraak doen, aangezien de twee placebogecontroleerde onderzoeken slechts drie tot 4,5 jaar duurden. Ofschoon aan het FLEX-onderzoek vrouwen deelnamen die tot tien jaar waren behandeld, waren alle vrouwen ten minste drie jaar met bisfosfonaten behandeld.
Conclusie onderzoekers. De drie gerandomiseerde onderzoeken waren zeer groot, maar desalniettemin nog té klein om een definitieve conclusie te trekken over zeldzame complicaties. Het risico op atypische fracturen, als het al bestaat, weegt niet op tegen de fracturen die door bisfosfonaten worden voorkomen. Bisfosfonaten voorkomen zowel wervel- als niet-wervel-(inclusief heup)fracturen bij vrouwen met osteoporose. Per 1.000 oudere vrouwen die drie jaar worden behandeld voor osteoporose, worden ongeveer 100 fracturen voorkomen: 71 wervel- en 29 niet-wervel-, waarvan 11 heupfracturen, terwijl het risico op atypische fracturen 2,3 per 10.000 patiëntenjaren bedroeg. Hetzelfde risico werd in een recent op de algemene bevolking gebaseerd onderzoek gevonden.3
Plaatsbepaling
Zoals de auteurs aangeven, heeft dit onderzoek een aantal belangrijke beperkingen. Ofschoon de analyse is gebaseerd op gerandomiseerd onderzoek, hadden de onderzoekers geen toegang tot de röntgenfoto’s op basis waarvan de diagnosen werden gesteld. De onderzoeken waren weliswaar van voldoende omvang, maar het aantal atypische fracturen (12) was dermate klein en de betrouwbaarheidsintervallen dermate ruim dat er geen definitieve conclusies kunnen worden getrokken. Ten slotte was de invloed van vele mogelijk verstorende geneesmiddelen, zoals corticosteroïden, in de gerandomiseerde onderzoeken uitgesloten. Gezien het geringe aantal atypische fracturen kan daarom geen definitieve conclusie worden getrokken. Dat geldt ook voor het risico in subgroepen van patiënten. Voor het opsporen van zeldzame bijwerkingen, zoals deze atypische femurfracturen, zou een nauwgezet opgezet en uitgevoerd observationeel onderzoek gebaseerd op populatiegegevens en grote patiëntenaantallen een alternatief kunnen vormen voor langdurig gerandomiseerd en placebogecontroleerd onderzoek.
De conclusie over het gebruik van bisfosfonaten tot 10 jaar is gebaseerd op de ervaring bij een beperkte groep vrouwen. De validiteit van de schatting van het risico is derhalve twijfelachtig. In Nederland wordt aangeraden bisfosfonaten niet langer dan vijf jaar te gebruiken, aangezien de werkzaamheid na langer gebruik niet is aangetoond en de veiligheid niet is bewezen.4
Gegeven de beperkingen van het onderzoek concluderen de onderzoekers dat het risico op een atypische fractuur bij bisfosfonaatgebruik, als dit al aanwezig is, zeer laag is. Deze gegevens ondersteunen het beleid om het gebruik van bisfosfonaten te beperken tot een periode van vijf jaar.
Literatuurreferenties
1. Black DM, et al. Bisphosphonates and fractures of the subtrochanteric or diaphyseal femur. N Engl J Med 2010; 362: 1761-1771.
2. Shane E. Evolving data about subtrochanteric fractures and bisphosphonates. N Engl J Med 2010; 362: 1825-1827.
3. Nieves JW, et al. Fragility fractures of the hip and femur: incidence and patient characteristics. Osteoporosis Int 2010; 21: 399-408.
4. Elders PJM, et al. NHG-Standaard Osteoporose. Huisarts Wet 2005; 48: 559-570.
