Bio-equivalentie en substitutie van generieke geneesmiddelen

Ontwikkeling van geneesmiddelen. De levenscyclus van een nieuw geneesmiddel bestrijkt doorgaans ongeveer 20 jaar. In de eerste tien jaar moet van het geneesmiddel in dierexperimenteel onderzoek en vervolgens in de verschillende fasen van klinisch onderzoek werkzaamheid en veiligheid worden bewezen (Gebu 1996; 30: 63-70). In een periode van ongeveer tien jaar volgend op het verkrijgen van een handelsvergunning (registratie) is het geneesmiddel beschermd door een patent. In die periode kan de fabrikant die het geneesmiddel heeft ontwikkeld de investering terugverdienen. Na het verlopen van het patent mogen ook andere fabrikanten het geneesmiddel produceren, een zogenoemd generiek geneesmiddel.4 5

Deze generieke geneesmiddelen zijn doorgaans goedkoper dan de spécialité (Gebu 2005; 39: 95-101). Het komt nogal eens voor dat de fabrikant van de spécialité vervolgens de prijs van zijn product verlaagt tot ongeveer het niveau van het concurrerende generieke middel of een eigen generieke variant op de markt brengt (Gebu 2012; 46: 148-150).

Registratie van generieke geneesmiddelen. De registratie van generieke geneesmiddelen vindt evenals die van de spécialités plaats door de registratieautoriteiten, zoals het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) in Nederland en het European Medicines Agency (EMA) in Europa. Een generiek geneesmiddel bevat dezelfde werkzame bestanddelen ofwel actieve stoffen, in dezelfde sterkte en in dezelfde farmaceutische vorm als de spécialité.5 Vanwege deze gelijkwaardigheid is het voor de registratie van een generiek geneesmiddel niet nodig om werkzaamheid in gerandomiseerd onderzoek te bewijzen. Naast de farmaceutische kwaliteit, waarop actief dient te worden gecontroleerd (zie kader Ranbaxy, pag. 78), is bij de registratie van het generieke geneesmiddel bio-equivalentie een vereiste. Als bio-equivalentie is aangetoond, dat kan worden beschouwd als een surrogaatmaat, wordt aangenomen dat het generieke geneesmiddel en de spécialité wat betreft werkzaamheid en bijwerkingen gelijkwaardig en uitwisselbaar zijn.5 6 Geneesmiddelen die voor 1986 zijn geregistreerd, zijn niet volgens de huidige eisen onderzocht op bio-equivalentie. Van deze middelen kan, volgens de KNMP, uitwisselbaarheid niet worden gegarandeerd.3 Overigens is het niet verplicht om de gegevens uit bio-equivalentieonderzoek in de registratietekst op te nemen. Ofschoon sinds een aantal jaren gegevens uit bio-equivalentieonderzoek worden samengevat in het openbaar beoordelingsrapport (Public Assessment Report (PAR)) zijn deze niet altijd publiekelijk toegankelijk.
Bio-equivalentie. Twee geneesmiddelen zijn bio-equivalent als na toediening van dezelfde dosis de mate waarin en de snelheid waarmee het geneesmiddel in de farmacologisch actieve vorm in de algemene circulatie terechtkomt, gelijkwaardig is. Deze gelijkwaardigheid, die wordt onderzocht in farmacokinetisch onderzoek bij een klein aantal gezonde vrijwilligers, ten minste 12 volgens de richtlijn van de EMA,7 wordt vergeleken aan de hand van de ’area under the curve’ (AUC) en de Cmax ofwel de maximale plasmaconcentratie (zie begrippenlijst, pag. 77). In farmacokinetisch onderzoek nemen vrijwilligers een eenmalige dosis van de spécialité in en na een zogenoemde uitwasperiode een eenmalige dosis van het generieke geneesmiddel. Er wordt gesproken van bio-equivalentie als de concentraties van de spécialité en het generieke geneesmiddel in het bloed of het plasma voldoende overeenkomen, namelijk als het 90%-betrouwbaarheidsinterval van de ratio van beide middelen voor zowel de AUC als de Cmax binnen de grenzen van 80 tot 125% ligt.7 Deze marge kan als ruim worden beschouwd. Onduidelijk is bijvoorbeeld waarom niet een 95%-betrouwbaarheidsinterval wordt aangehouden.
De bio-equivalentiemarge voor geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte bedraagt 90 tot 111%.7 Een smalle therapeutische breedte betekent dat de effectieve en toxische concentraties van een geneesmiddel dicht bij elkaar liggen. In de richtlijn van de EMA wordt aangegeven dat er geen criteria zijn om vast te stellen dat een geneesmiddel een smalle therapeutische breedte heeft. Dat dient per geval te worden beoordeeld.7 In de Handleiding Geneesmiddelsubstitutie wordt aangegeven dat onder meer anti-aritmica, de oudere anti-epileptica (bv. carbamazepine en valproïnezuur) en immunosuppressiva die worden ingezet om afstoting na orgaantransplantatie te voorkomen (bv. ciclosporine en tacrolimus) een smalle therapeutische breedte hebben.3 Overigens worden de strengere criteria voor de Cmax alleen strikt aangehouden als aannemelijk is dat de Cmax aantoonbaar van belang is voor de werkzaamheid of de bijwerkingen van het geneesmiddel. Dat is slechts voor weinig geneesmiddelen het geval (bv. aminoglycosiden).

Begrippenlijst
Area under the curve (AUC): het oppervlak onder de curve die het verloop tussen de plasmaconcentratie en de tijd weergeeft. Het is een maat voor de blootstelling aan een geneesmiddel.
Cmax: de maximale plasmaconcentratie. Als de plasmaconcentratie van een geneesmiddel in een grafiek wordt afgezet tegen de tijd is de Cmax de piek in deze curve.
Generieke substitutie: het onderling vervangen van geneesmiddelen met dezelfde werkzame stof, in dezelfde sterkte en dezelfde farmaceutische vorm.3
Parallelimport: het importeren van een geneesmiddel uit de Europese Unie (EU) of Europese Economische Ruimte (EER) waarvoor in Nederland ook een handelsvergunning is verleend.8
Therapeutische substitutie: het onderling vervangen van geneesmiddelen met een andere werkzame stof.3 

Onderzoekspopulatie. Er is regelmatig discussie of de populatie waarin bio-equivalentieonderzoek wordt uitgevoerd, namelijk gezonde vrijwilligers, wel de juiste is. Gesteld wordt dat bio-equivalentieonderzoek zou moeten worden uitgevoerd in een populatie waarbij het geneesmiddel in de praktijk wordt gebruikt, maar dit is thans geen vereiste voor registratie. Over het algemeen zal binnen een patiëntenpopulatie de farmacokinetische variabiliteit groter zijn dan bij gezonde vrijwilligers doordat comorbiditeit of comedicatie van invloed kan zijn op de absorptie (opname) en/of het metabolisme van geneesmiddelen. Vanwege die grotere variabiliteit zullen in theorie grotere aantallen patiënten in een bio-equivalentieonderzoek moeten worden ingesloten om het 90%-betrouwbaarheidsinterval binnen de gestelde grenzen van bio-equivalentie te krijgen en zullen subtielere verschillen in farmacokinetiek moeilijker waarneembaar zijn dan in een homogene populatie van gezonde vrijwilligers.
Rapportage in bio-equivalentieonderzoek. In een onderzoek naar de kwaliteit van rapportage van bio-equivalentieonderzoek werden in de elektronische zoekmachine Pubmed van 2005 tot en met 2008 79 artikelen verzameld.9 Ofschoon de statistische analyse in 94% van de artikelen werd beschreven, werd de randomisatie en ’concealment of allocation’ ofwel de geheimhouding van de sequentie van toewijzing van patiënten aan een behandelgroep slechts in 15 en 5% van de artikelen beschreven. In 65 artikelen werd geconcludeerd dat twee geneesmiddelen bio-equivalent zijn, maar in respectievelijk 31 en 17% van deze artikelen werden de bio-equivalentiegrenzen niet vermeld. De auteurs van dit literatuuroverzicht concludeerden dat de rapportage van bio-equivalentieonderzoek voor verbetering vatbaar is.9
Registratie meerdere generieke geneesmiddelen. Wanneer een tweede generieke geneesmiddel ter registratie wordt aangeboden, wordt onderzocht of dit geneesmiddel bio-equivalent is ten opzichte van de spécialité, maar niet of deze ook bio-equivalent is ten opzichte van een eerder geregistreerd generiek geneesmiddel. Gezien de equivalentiemarge van 80 tot 125% is het mogelijk dat het ene generieke geneesmiddel ten opzichte van de spécialité zich aan de ondergrens van deze marge bevindt, terwijl het andere generieke middel zich aan de bovengrens van die marge bevindt. In theorie kan het dus voorkomen dat twee generieke geneesmiddelen onderling niet bio-equivalent zijn. Hiermee wordt het principe van bio-equivalentie ondermijnd. Er wordt immers niet alleen gesubstitueerd van een spécialité naar een generiek geneesmiddel, maar vanwege het preferentiebeleid met name ook van het ene naar het andere generieke geneesmiddel. Het zou daarom beter zijn als voor de registratie van generieke geneesmiddelen, en vooral voor geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte, bio-equivalentie wordt aangetoond ten opzichte van de spécialité en ten opzichte van reeds beschikbare generieke varianten.
Gelijkwaardigheid. Het CBG meldt op haar website dat ’een generiek geneesmiddel volkomen gelijkwaardig is aan het oorspronkelijke geneesmiddel’.5 Toch kunnen een generiek geneesmiddel en een spécialité verschillen, namelijk wat betreft de samenstelling (hulpstoffen) en het uiterlijk (vorm en kleur). Ondanks de huidige regelgeving is in de Verenigde Staten gebleken dat er ongelijkwaardige generieke geneesmiddelen op de markt kunnen komen (zie kader Ranbaxy, pag. 78).

Conserveermiddel in parallelgeïmporteerd geneesmiddel.
De Centrale Medicatie-incidenten Registratie (CMR), een landelijk meldpunt voor zorgincidenten en onderdeel van de Stichting Portaal voor patiëntveiligheid/CMR, berichtte recent over een patiënt die een parallelgeïmporteerde variant van hypromellose/dextran.kreeg waarbij het conserveermiddel in het parallelgeïmporteerde geneesmiddel afweek van het conserveermiddel in de Nederlandse spécialité (resp. benzalkoniumchloride en polyquad).11

Hulpstoffen. Hulpstoffen (bv. vulstof, zoals lactose) waarmee het generieke geneesmiddel is geproduceerd, kunnen verschillen van die in de spécialité. Ook parallelgeïmporteerde geneesmiddelen ofwel geneesmiddelen waarvoor in Nederland een handelsvergunning is verstrekt maar die elders uit Europa worden geïmporteerd, kunnen andere hulpstoffen bevatten dan de Nederlandse spécialité (zie kader hierboven). Ofschoon overgevoeligheid voor hulpstoffen een in de praktijk nogal eens van patiënten vernomen reden is voor het niet verdragen van een geneesmiddel, zullen de meeste hulpstoffen hooguit in incidentele gevallen onwenselijk geachte reacties veroorzaken omdat ze inactief zijn.10 Uitzonderingen zijn bijvoorbeeld tarwezetmeel bij patiënten met coeliakie en glucose of fructose bij patiënten met diabetes mellitus.10

Beleid zorgverzekeraars, preferentiebeleid, medische noodzaak en gevolgen.

Beleid zorgverzekeraars. Zorgverzekeraars hebben twee modellen ontwikkeld om de kosten van geneesmiddelen te verlagen, namelijk het preferentiebeleid en het pakjesprijsmodel. Met name het preferentiebeleid werkt generieke substitutie in de hand. Dit beleid wordt hier verder toegelicht. Binnen het pakjesprijsmodel, dat hier buiten beschouwing blijft, krijgen apothekers een vaste gemiddelde prijs voor een afgeleverde hoeveelheid van een geneesmiddel ongeacht de variant (generiek geneesmiddel of spécialité).13
Preferentiebeleid.Het preferentiebeleid ofwel het voorkeursbeleid dat sinds 1 juli 2008 van kracht is, is gebaseerd op het Besluit Zorgverzekering artikel 2.8 lid 3.13Dit beleid houdt in dat elke zorgverzekeraar per werkzame stof in ieder geval één geneesmiddel, ongeacht de sterkte, de farmaceutische vorm of de fabrikant, als preferent aanwijst. Door deze ruim geformuleerde regelgeving kan het in de praktijk voorkomen dat van een werkzame stof maar één farmaceutische vorm, bijvoorbeeld wel een tablet met gereguleerde afgifte maar niet de gewone tablet, of maar één sterkte wordt vergoed.13 In de polisvoorwaarden van de zorgverzekeraar wordt dit beschreven en de verzekerde (patiënt) gaat hiermee akkoord bij het afsluiten van de verzekering.
Er zijn twee varianten van het preferentiebeleid. De eerste is het transparante preferentiebeleid, waarbij de zorgverzekeraar op basis van (transparante) prijslijsten een geneesmiddel als voorkeursmiddel aanwijst. In de tweede variant kan de zorgverzekeraar een korting van de fabrikant krijgen en blijft de overeengekomen prijs tussen de zorgverzekeraar en de fabrikant onbekend, het zogenoemde preferentiebeleid onder couvert. Zo kan het voorkomen dat de op prijslijsten vermelde dure geneesmiddelen toch als voorkeursmiddel worden aangewezen.13
Medische noodzaak. Binnen het preferentiebeleid kan in incidentele gevallen worden afgeweken van het voorkeursmiddel als de behandeling met dit preferente middel voor de patiënt medisch onverantwoord is, bijvoorbeeld omdat patiënten aangeven dat dit middel minder helpt of dat zij hiervan bijwerkingen krijgen. Dit wordt door de arts op het recept aangegeven met de term ’medische noodzaak’.13 Of er daadwerkelijk sprake is van een medische noodzaak en of een niet-preferent middel terecht ten laste van de zorgverzekeraar kan worden afgeleverd, is door de apotheker vaak niet goed te beoordelen. Derhalve is door alle zorgverzekeraars in Nederland en zorgverleners een formulier opgesteld om de medische noodzaak aannemelijk te maken en te onderbouwen.14 Recent heeft de Landelijke Huisartsen Vereniging (LHV) huisartsen geadviseerd deze verklaring niet meer in te vullen.15
De situatie omtrent de term medische noodzaak heeft in de praktijk geleid tot discussie tussen de patiënt, de arts en de apotheker. Zo bestaan er onduidelijkheden over het hanteren en het opvolgen van deze term: is de medische noodzaak terecht of is er sprake van een negatief verwachtingspatroon bij het gebruik van het (zoveelste) goedkopere ’namaak’-geneesmiddel? Duidt het voorschrift van de arts niet op een medische noodzaak? En waarom doet de apotheker moeilijk en krijgt de patiënt zijn geneesmiddel niet of alleen tegen betaling mee? De Nederlandse Patiënten Consumenten Federatie (NPCF) is naar aanleiding van deze discussie begonnen met een meldactie om deze problematiek in kaart te brengen.16
Gevolgen. De discussie over en de problematiek omtrent het preferentiebeleid zijn inzichtelijk gemaakt in het vragenlijstonderzoek Panel Praktijkonderzoek Apotheekmedewerkers (PAM) van het ’SIR Institute for Pharmacy Practice and Policy’.17Dit onderzoek is uitgevoerd bij 819 apotheekmedewerkers. Zij gaven aan dat door het preferentiebeleid het contact met de patiënt negatief wordt beïnvloed door agressie, boosheid of verwarring, dat uitleg geven over dit beleid tijdrovend is, en dat het preferentiebeleid de kans op fouten verhoogt. Door de apotheekmedewerkers werden 2.118 klachten van patiënten genoteerd over het preferentiebeleid en deze hadden met name betrekking op bijwerkingen of een allergie (35,1%), onvoldoende werkzaamheid (26,3%), de toedieningsvorm of het uiterlijk van het middel (21%) en de vorm of het uiterlijk van de verpakking (11,7%). Minder vaak hadden de klachten betrekking op de smaak en/of de geur van het preferente middel (3,7%) of meldden patiënten dat zij geen vertrouwen hadden in het preferente middel (2,2%).17
Voorts kan het aanwijzen van een preferent middel leiden tot beschikbaarheidsproblemen als de fabrikant van het preferente middel niet kan voldoen aan de toegenomen vraag naar het product (Gebu 2010; 44; 133-141). Volgens schattingen van de Stichting Farmaceutische Kengetallen (SFK) moesten Nederlandse apothekers in 2012 200.000 keer per week op zoek naar een alternatief voor een preferent middel.18
Andere kanttekeningen ten gevolge van het preferentiebeleid worden beschreven in de paragraaf over generieke substitutie, risico’s en aanbevelingen.

Ranbaxy.
De Indiase firma Ranbaxy, een fabrikant van generieke geneesmiddelen, is recent in opspraak geraakt omdat de firma had gefraudeerd met de onderzoeksresultaten en geneesmiddelen op de markt had gebracht die onvoldoende waren onderzocht. Dit kwam aan het licht toen inspecteurs van de Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) na herhaalde verzoeken van een voormalig medewerker een fabriek in Paonta Sahib (India) bezochten. De firma kwam met justitie in de VS een schikking overeen van 500 miljoen dollar (€ 385 milj.).19
Al eerder waren er (verdenkingen van) problemen met de kwaliteit van producten van Ranbaxy. In Nederland stelde de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) een onderzoek in naar de chemisch-farmaceutische kwaliteit van simvastatine nadat een aantal zorgverzekeraars dit middel van de firma Ranbaxy, de goedkoopste variant, als preferent aanwees.20 Hierin concludeert de IGZ dat ’het nog nooit zo moeilijk is geweest om de kwaliteit van geneesmiddelen te garanderen nu een groot deel van de medicijnen geïmporteerde ingrediënten bevat uit landen als India en China’. Daarbij wordt verwezen naar een artikel uit het New England Journal of Medicine.21 Ook stelt de IGZ dat ’groothandels geen sluitend systeem hebben om de introductie van illegale namaakgeneesmiddelen te voorkomen’.20 In 2008 haalde de FDA ongeveer 30 geneesmiddelen van de firma Ranbaxy van de markt. Daarnaast werden in Nederland partijen van de protonpompremmer pantoprazol in 2012 teruggehaald vanwege een onwelriekende geur,22 en in november van datzelfde jaar haalde de firma het geneesmiddel atorvastatine terug nadat er glasdeeltjes in een partij van dat geneesmiddel waren aangetroffen.
Ofschoon generiek voorschrijven als aanbeveling blijft gelden, is het van belang dat er actief controles op de kwaliteit van generieke geneesmiddelen en spécialités worden uitgevoerd. In Gebu 1996; 30: 39-44 werd gesteld dat er geen kwaliteitsverschillen zijn tussen spécialités en diverse generieke geneesmiddelen met dezelfde werkzame stof. Ook werd destijds aangegeven dat het CBG de kwaliteit van deze producten garandeert. Het is thans niet aantoonbaar hoe dit wordt gegarandeerd. Dat geldt ook voor de IGZ die als toezichthouder eveneens de kwaliteit van geneesmiddelen dient te waarborgen.
Dat in de VS fraude heeft kunnen plaatsvinden ondanks alle regelgeving is zorgwekkend. Kennelijk heeft de registratieautoriteit in de VS de geneesmiddelenbewaking op zijn beloop gelaten en de gegevens van de fabrikant in goed vertrouwen geaccepteerd. In Nederland zijn nog steeds diverse geneesmiddelen van Ranbaxy als voorkeursmiddel aangewezen. Zorgverzekeraars zouden, als blijkt dat niet aan kwaliteitseisen wordt voldaan, dergelijke geneesmiddelen niet meer als preferent moeten aanwijzen.

Vorm en kleur. Bij de registratie van generieke geneesmiddelen is het geen vereiste dat het generieke geneesmiddel dezelfde kleur en vorm heeft als de spécialité.5 De oorsprong van deze uiterlijke verscheidenheid van generieke geneesmiddelen ligt in de Verenigde Staten (VS).12 Daar werd middels wetgeving, de zogenoemde ’trade dress law’, afgedwongen dat de uiterlijke kenmerken van een generiek geneesmiddel anders moeten zijn dan die van de spécialité. Er werd geclaimd dat, evenals bij bescherming van de vorm en herkenbaarheid van het originele flesje van Coca Cola, ook een geneesmiddel een typerende vorm en kleur heeft, waarop alleen de producent van de spécialité rechten kan doen gelden.12 Een voorbeeld daarvan is sildenafil dat bekend is als de ’blauwe pil’.
Patiënten herkennen geneesmiddelen aan uiterlijke kenmerken. In de praktijk komt het voor dat geneesmiddelen niet altijd in de originele verpakking worden bewaard. Als door (generieke) substitutie patiënten een andere variant van hetzelfde geneesmiddel krijgen, kan dit verwarrend zijn en tot vergissingen leiden. Dit kan vooral bij geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte gevolgen hebben. 

Risico’s. In de huidige praktijk, waarin zorgverzekeraars een beleid voeren waarbij zij met regelmaat andere voorkeursmiddelen aanwijzen (zie kader Beleid zorgverzekeraars, pag. 78), komt generieke substitutie vaak voor. Juridisch gezien mag de apotheker alleen substitueren als hiervoor toestemming is van de voorschrijver en de patiënt (zie kader hieronder).3 Ofschoon het preferentiebeleid heeft geleid tot de gewenste prijsconcurrentie, heeft het ook ongewenste praktische problemen en risico’s met zich meegebracht. Deze risico’s hebben niet altijd een relatie met bio-equivalentie(onderzoek), maar vaker met (frequente) generieke substitutie. Dit betekent dat patiënten van hun apotheek regelmatig een ander geneesmiddel krijgen dat een andere samenstelling, een ander uiterlijk en/of een andere verpakking kan hebben. Dit kan ertoe leiden dat patiënten minder therapietrouw zijn, dat er vergissingen ontstaan bij de patiënt of in de apotheek, of dat patiënten aangeven dat zij een ander (generiek) geneesmiddel niet verdragen.23 Deze aspecten zullen hieronder worden toegelicht.

Therapietrouw. In Gebu 2012; 46: 49-55 is aangegeven dat onherkenbaarheid van het geneesmiddel, zowel wat betreft het uiterlijk als de verpakking, kan leiden tot therapieontrouw. Dit kan aan de orde zijn bij de generieke substitutie. In de wetenschappelijke literatuur zijn tegenstrijdige resultaten gepubliceerd over het effect van geneesmiddelensubstitutie en therapietrouw. In een Nederlands onderzoek werd onderzocht of substitutie van een spécialité naar een generiek antihypertensivum de therapietrouw verminderde.24 Uit een nationaal gegevensbestand werden 463 patiënten geselecteerd bij wie een antihypertensivum werd gesubstitueerd en zij werden op leeftijd, geslacht, aanvang van de behandeling en de gebruiksduur gematcht ofwel gekoppeld aan 565 controlepersonen bij wie geen substitutie werd toegepast. Respectievelijk 13,6 en 18,7% van de patiënten was therapieontrouw en er werden geen statistisch significante verschillen gezien in ziekenhuisopnamen of cardiovasculaire aandoeningen in de periode van zes maanden na substitutie,24 ofschoon deze periode relatief kort is om dit waar te nemen. In een Amerikaans patiëntcontrole-onderzoek werd de relatie tussen geneesmiddelensubstitutie en therapietrouw bij gebruikers van anti-epileptica onderzocht.25 11.472 patiënten die therapieontrouw waren, werden gekoppeld aan ruim 50.000 controlepersonen. Het risico op therapieontrouw was groter bij patiënten die een geneesmiddel kregen met een andere kleur dan bij patiënten bij wie het geneesmiddel hetzelfde bleef (odds ratio OR 1,27 [95%BI=1,04-1,55]).25
Vergissing door afwijkend uiterlijk. Ofschoon de verpakking en het uiterlijk van een vervangend geneesmiddel kunnen afwijken van het geneesmiddel dat patiënten reeds gebruikten, zijn zij vaak in staat het geneesmiddel te herkennen. Soms hebben zij daar de instructies van de apotheker bij nodig. Echter sommige patiënten kunnen daar moeite mee hebben, mogelijk als gevolg van een beperkte opleiding, omdat zij de taal niet machtig zijn of vanwege een hoge leeftijd. Bij hen bestaat een risico dat substituties van een spécialité of een generiek geneesmiddel naar een (ander) generiek geneesmiddel of een parallelgeïmporteerd geneesmiddel, en zeker bij herhaalde substituties door het preferentiebeleid of door beschikbaarheidsproblemen, gaan leiden tot verwarring en vergissingen. Apothekers dienen patiënten te blijven informeren over substituties.
Bijwerkingen. Bij het Nederlandse Bijwerkingen Centrum Lareb zijn vanaf januari 2008 830 meldingen gedaan van vermoede bijwerkingen ten gevolge van generieke substitutie en dit betrof 503 verschillende handelsproducten.26 Er waren 16 producten waar meer dan vijf meldingen over waren gedaan. Vermoede bijwerkingen werden het frequentst gemeld bij orale anticonceptiva (33 keer), een generiek preparaat van omeprazol (18), hydroxocobalamineampullen (12) een bepaald merk losartan (11) en een generiek simvastatinepreparaat (10).26 Het causale verband is bij meldingen bij bijwerkingencentra niet altijd aannemelijk gemaakt. Het aantal meldingen zegt niets over het risico op een bijwerking, maar het kan wel als een signaal voor een verhoogd risico dienen (Gebu 2013; 47: 51-56).

Juridische aspecten.
In de Handleiding Geneesmiddelsubstitutie van de KNMP worden de juridische aspecten van geneesmiddelensubstitutie beschreven. Hierover is in de Nederlandse farmaceutische wet- en regelgeving niets vastgelegd. De geldende regels zijn gevormd door de jurisprudentie.3
De apotheker mag een geneesmiddel pas substitueren als zowel de patiënt als de arts met de substitutie akkoord gaan. Als een arts een spécialité voorschrijft met de vermelding van het ®-teken, mag de apotheker geen generiek middel afleveren, tenzij zowel de patiënt als de arts hiervoor hun toestemming geven.3
In de praktijk zal het niet altijd mogelijk zijn om voor elke substitutie toestemming te vragen aan de voorschrijver. Hierover kunnen afspraken worden gemaakt in bijvoorbeeld het farmacotherapeutisch (transmurale) overleg (FT(T)O). Het is van belang patiënten adequaat te informeren over generieke substitutie om toestemming te krijgen.3

Aanbevelingen. In de Handleiding Geneesmiddelsubstitutie worden praktische aanbevelingen gedaan en adviezen gegeven ten aanzien van generieke substitutie.3 Deze aanbevelingen zijn gebaseerd op theoretische overwegingen. Aangegeven wordt waarom en in welke gevallen substitutie dient te worden vermeden.3 Wanneer een patiënt voor het eerst een geneesmiddel krijgt, zijn onderstaande overwegingen niet aan de orde.
Indicatie. Bij bepaalde indicaties dient volgens de handleiding generieke substitutie te worden vermeden. Dat is het geval bij patiënten met epilepsie of de ziekte van Parkinson vanwege de mogelijke verschillen in het klinische effect bij substitutie, bij patiënten met psychosen of een manische episode vanwege een mogelijke wantrouwende attitude bij merkwisselingen, of bij patiënten waarbij er een risico is op afstoting van een transplantatieorgaan.3
Bio-equivalentie geen goede maat. In sommige gevallen is bio-equivalentie geen adequate maat voor uitwisselbaarheid van geneesmiddelen. Dit betreft geneesmiddelen die een lokale werking in het maagdarmkanaal hebben, zoals budesonidebevattende geneesmiddelen en mesalazinebevattende producten, geneesmiddelen voor inhalatie en de biologicals (zie verder).3
Smalle therapeutische breedte. Bij geneesmiddelen waarbij het verschil in de effectieve en toxische concentratie dicht bij elkaar ligt, is het volgens de Handleiding Geneesmiddelsubstitutie raadzaam geen generieke substitutie toe te passen, vanwege het risico op een verminderde werkzaamheid of bijwerkingen.

Voorbeelden van mogelijke problemen bij generieke substitutie: terecht of onterecht?
Alendroninezuur. In 2005 deed de firma MSD een brief uitgaan naar apothekers waarin werd gedreigd apothekers aansprakelijk te stellen voor de schade van de generieke substitutie van de spécialité van alendroninezuur. MSD meende dat substitutie schadelijk kon zijn omdat er sprake zou zijn van verschillen in uiteenvaltijd van de tablet, dat in theorie tot bijwerkingen zou kunnen leiden. In Gebu 2005; 39: 119-120 werden deze juridische dreigementen als irrelevant en tendentieus beschouwd.
Anti-epileptica. Anti-epileptica zijn geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte waarbij in theorie kan worden verwacht dat generieke substitutie leidt tot risico’s voor de patiënt. Naar aanleiding van een advertentie van de firma GSK, waarin werd gesuggereerd dat het substitueren van hun middel lamotrigine een gok is voor de patiënt, berichtte het CBG dat lamotriginepreparaten op basis van bio-equivalentieonderzoek uitwisselbaar zijn met de spécialité (Gebu 2005; 39: 82-83).
Metoprolol.Ook AstraZeneca stuurde brieven naar artsen naar aanleiding van de registratie van generieke metoprololtabletten met gereguleerde afgifte en zij wekten de suggestie dat de bio-equivalentiecriteria (zie eerder) niet streng genoeg waren. De firma is door het CBG aangesproken op de onterecht gewekte suggestie (Gebu 2005; 39: 82-83). 

Anti-epileptica. Onderzoeken waarin de werkzaamheid van spécialités en generieke anti-epileptica (bv. carbamazepine, fenytoïne) is vergeleken, zijn verzameld in een systematisch literatuuroverzicht en meta-analyse.27 In totaal werden 16 onderzoeken verzameld, waarvan negen gerandomiseerde onderzoeken. Zeven van de negen gerandomiseerde onderzoeken met 204 patiënten werden statistisch samengevat. Het bleek dat er geen significant verschil was in werkzaamheid tussen spécialités en generieke geneesmiddelen wat betreft de aanvalsfrequentie (odds ratio OR 1,0 [0,7-1,4]). Als beperkingen geven de auteurs aan dat de ingesloten onderzoeken vaak kortdurend waren en kleine patiëntenaantallen bevatten en waren ontworpen om de farmacokinetiek te vergelijken.27 De onderzoekers verzamelden eveneens zeven observationele onderzoeken maar deze blijven buiten beschouwing.
Cardiovasculaire geneesmiddelen. In een systematisch literatuuroverzicht zijn onderzoeken verzameld waarin de equivalentie tussen spécialités en generieke geneesmiddelen is onderzocht op onder meer de eindpunten bloeddruk, hartfrequentie en de frequentie van bijwerkingen.28 In totaal werden 47 onderzoeken betreffende negen verschillende geneesmiddelengroepen ingesloten. Hiervan waren 38 gerandomiseerde onderzoeken, voornamelijk met een gekruiste opzet. Klinische equivalentie werd in alle zeven gerandomiseerde onderzoeken met β-blokkers (atenolol, carvedilol, metoprolol en propranolol) gemeld, in tien van 11 met diuretica (10 met furosemide), in vijf van zeven met calciumantagonisten, in alle drie onderzoeken met trombocytenaggregatieremmers (acetylsalicylzuur en clopidogrel), in alle twee onderzoeken met simvastatine en in één van één met de ACE-remmer enalapril en in één van één met de α-blokker terazosine.

Ofschoon er bij cardiovasculaire geneesmiddelen geen bewijs is dat spécialités werkzamer zijn dan generieke geneesmiddelen, merken de auteurs van het literatuuroverzicht op dat in 23 van 43 editorials wordt aangegeven dat substitutie onwenselijk is.28 De argumenten die daarbij in de editorials worden gegeven, komen overeen met de eerder beschreven kanttekeningen van het bio-equivalentieonderzoek. Onduidelijk is of de auteurs van deze editorials conflicterende belangen hadden met de farmaceutische industrie. 

Algemeen. In tegenstelling tot de hierboven besproken geneesmiddelen zijn biologicals complexe geneesmiddelen bestaande uit eiwitten die via subcutane, intramusculaire of intraveneuze injectie worden toegediend. Ze worden toegepast bij de behandeling van een groot aantal aandoeningen, waaronder reumatoïde artritis, maligne lymfoom en inflammatoire darmaandoeningen.29 De productieprocessen van biologicals zijn gecompliceerd, zodat een andere fabrikant nooit een identiek product kan produceren.30 De fabrikant van de biosimilar, een geneesmiddel dat soortgelijk is aan een biological,31 heeft namelijk geen toegang tot de cellijnen die zijn gebruikt bij de productie van de biological, en onzuiverheden of afbraakproducten kunnen de immunogeniteit van het product veranderen. 32
Registratie. De EMA eist dat behalve het aantonen van een vergelijkbaar farmacokinetisch profiel met de biosimilar ook vergelijkende geneesmiddelenonderzoeken worden uitgevoerd.33 Echter die onderzoeken zijn nog altijd van een beperkte omvang. Bij registratie van de biosimilar is er bovendien meer ervaring met de spécialité. Met name over immunogeniteit bestaan van de biosimilar slechts beperkte gegevens en de effecten van de biosimilar kunnen bij individuele patiënten afwijken van het referentieproduct.34 De fabrikant van een biosimilar moet, evenals de fabrikant van de biological, een risicobeheersplan en een farmacovigilantieplan indienen. Daarmee wordt ook na het op de markt komen van de biosimilar toezicht gehouden op de veiligheid van het geneesmiddel.33
Substitutie. Bij de substitutie van een biological naar een biosimilar moeten de werkzaamheid en bijwerkingen worden gecontroleerd. De controle kan alleen worden gegarandeerd wanneer de voorschrijver bepaalt of een biological wordt vervangen door een biosimilar. Er is dan ook weerstand vanuit het College voor zorgverzekeringen (CVZ) tegen het opnemen van biosimilars in het preferentiebeleid.35 Het CBG stelt dat patiënten die zonder problemen met een biological worden behandeld, niet zomaar moeten worden overgezet op een biosimilar vanwege het risico op een verminderde werkzaamheid of bijwerkingen. Patiënten voor wie de behandeling nieuw is, kunnen met een biosimilar beginnen.36 Dit is ook het standpunt dat wordt ingenomen door de KNMP in de Handleiding Geneesmiddelsubstitutie.3 De kosten van biologicals zijn echter hoog en de financiële belangen zijn groot. Er zijn onder meer biosimilars van de koloniestimulerende factor filgrastim en het hormoon somatropine beschikbaar. Recent werden door de EMA de eerste biosimilars van monoklonale antilichamen (infliximab) geregistreerd.37 

Plaatsbepaling

In Nederland verlopen steeds meer geneesmiddelpatenten en worden in de eerste lijn in toenemende mate generieke geneesmiddelen gebruikt, waardoor de geneesmiddelenkosten zijn gedaald. Dat is een positieve ontwikkeling. Voor de registratie van deze goedkopere geneesmiddelen die wat betreft de werkzame bestanddelen, de sterkte en de farmaceutische vorm niet afwijken van het originele geneesmiddel (spécialité), is gerandomiseerd onderzoek naar de werkzaamheid en bijwerkingen geen vereiste. Aangenomen wordt dat als bio-equivalentie van het generieke geneesmiddel ten opzichte van de spécialité is aangetoond, hetgeen als surrogaatmaat kan worden beschouwd, beide geneesmiddelen even werkzaam zijn en dezelfde bijwerkingen hebben.
Ofschoon het principe van bio-equivalentie algemeen wordt geaccepteerd als maat voor uitwisselbaarheid van geneesmiddelen, kan niet voorbij worden gegaan aan een aantal kanttekeningen die een belemmering vormen voor probleemloze generieke substitutie ofwel de onderlinge vervanging van geneesmiddelen met dezelfde werkzame stof, sterkte en farmaceutische vorm. Zo wordt in de huidige situatie het principe van bio-equivalentie ondermijnd doordat er meerdere generieke varianten van één geneesmiddel beschikbaar zijn die bij de markttoelating alleen met de spécialité zijn vergeleken maar niet onderling. Het kan in theorie dus voorkomen dat twee generieke geneesmiddelen onderling niet bio-equivalent zijn. Bovendien hoeven generieke geneesmiddelen niet hetzelfde uiterlijk of dezelfde verpakking te hebben. Dit kan ertoe leiden dat patiënten minder therapietrouw zijn omdat ze geen vertrouwen hebben in het andere geneesmiddel of dat ze vergissingen maken omdat ze geneesmiddelen moeilijker herkennen. Daarnaast zijn er specifieke gevallen waarin bio-equivalentie niet in alle gevallen een goede maat is voor uitwisselbaarheid, bijvoorbeeld bij geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte. Biologicals zijn complexe geneesmiddelen waarvan inmiddels een aantal soortgelijke varianten, de biosimilars, beschikbaar is. Een aantal organisaties heeft aangegeven dat biologicals niet zonder meer door biosimilars kunnen worden vervangen. Het Geneesmiddelenbulletin zal hier nog op terugkomen in een apart hoofdartikel.
De eerder genoemde kostendaling in de eerste lijn is het gevolg van het door zorgverzekeraars gevoerde preferentiebeleid. Dit houdt in dat de zorgverzekeraar van een werkzame stof ten minste één voorkeursmiddel, ongeacht de sterkte, de farmaceutische vorm of de fabrikant, aanwijst dat voor vergoeding in aanmerking komt. Deze voorkeursmiddelen worden nogal eens gewijzigd en elke zorgverzekeraar mag andere voorkeursmiddelen aanwijzen. Hierdoor is een situatie ontstaan waarbij patiënten telkens andere generieke geneesmiddelen van hun apotheek kunnen krijgen, hetgeen door de meeste patiënten als onwenselijk wordt ervaren en in de praktijk tot discussies leidt tussen de patiënt, de apotheker en de arts. Zorgverzekeraars selecteren binnen gelijkwaardige middelen niet op basis van wetenschappelijk onderzoek maar op basis van de prijs en baseren zich bij de kwaliteit op het oordeel van de registratieautoriteit die bio-equivalente middelen op de markt toelaat. Niet alleen de registratieautoriteit maar ook de fabrikant zelf en de bevoegde autoriteit (IGZ) zijn voor de kwaliteit verantwoordelijk. Dat de controle op de kwaliteit van geneesmiddelen kan falen, blijkt uit de recent geconstateerde fraude in de VS door de firma Ranbaxy. Voorts kan het preferentiebeleid het risico op vergissingen door de patiënt en de apotheek verhogen, kan het leiden tot therapieontrouw en kan het beschikbaarheidsproblemen van geneesmiddelen veroorzaken. Zorgverzekeraars zouden ten behoeve van de patiëntveiligheid minder vaak hun preferente middelen moeten wijzigen.
Ondanks bovenstaande kanttekeningen blijft generiek voorschrijven evenals in Gebu 1996; 30: 39-44 de aanbeveling, onder meer omdat dit bijdraagt aan een efficiënte en goedkopere gezondheidszorg. De politiek, de registratieautoriteiten en de bevoegde autoriteit moeten erop toezien dat aan belangrijke randvoorwaarden wordt voldaan. Er moet actief worden gecontroleerd op de kwaliteit van in Nederland beschikbare geneesmiddelen. Thans is niet transparant op welke manier deze kwaliteit is gegarandeerd. Binnen het door zorgverzekeraars gevoerde beleid zouden voorkeursmiddelen minder vaak moeten worden gewijzigd.

Trefwoorden: bio-equivalentie, smalle therapeutische breedte, spécialité, generiek geneesmiddel, generieke substitutie, parallelimport, Ranbaxy

Tabel. Stof- en merknamen.