Bijwerkingen van dabigatran

Dabigatran (Pradaxa®), een directe trombineremmer, is geregistreerd voor de primaire preventie van veneuze trombo-embolie bij volwassenen na electieve totale heup- of knievervangende operaties (Gebu 2008; 42: 120-121). De werking van dabigatran treedt snel in en therapeutische controle van de bloedingstijd hoeft niet plaats te vinden. Het middel wordt onveranderd met de urine uitgescheiden. Vooralsnog is er voor dabigatran geen antidotum.

Bekende gegevens over bijwerkingen en contra-indicaties van dabigatran. In klinisch onderzoek met dabigatran zijn bloedingen de meest gemelde bijwerking.1-3 Volgens de productinformatie komen bloedingen bij 14% en ernstige bloedingen bij minder dan 2% van de gebruikers voor.1 Vaak (1-10%) komen voor anemie, een daling van het hemoglobine (Hb)-gehalte, epistaxis (neusbloeding), gastro-intestinale bloeding, misselijkheid, buikpijn, diarree en dyspepsie.1 Dabigatran is gecontraïndiceerd bij patiënten met een verminderde nierfunctie (creatinineklaring <30 ml>In gerandomiseerde onderzoeken van dabigatran, waarin de primaire veiligheidseindpunten ernstige bloedingen waren, werden geen significante verschillen gevonden tussen dabigatran en de vergelijkende behandelingen enoxaparine (Clexane®) of warfarine (niet in Nederland beschikbaar),4-8 uitgezonderd één onderzoek waarin de lage dosering (2 dd 110 mg) significant minder bloedingen veroorzaakte dan warfarine9. Die onderzoeken waren echter primair opgezet om de werkzaamheid te onderzoeken. De onderzoeken geven, door het uitsluiten van bepaalde risicopatiënten (bv. met een door andere factoren dan (co)medicatie verhoogd bloedingsrisico), mogelijk een onderschatting van het feitelijke bloedingsrisico in de praktijk.

Nieuwe gegevens over bijwerkingen dabigatran. In de afgelopen tijd zijn van diverse registratieautoriteiten nieuwe gegevens gepubliceerd over bijwerkingen van dabigatran.10-14 De Food and Drug Administration (FDA) onderzoekt momenteel of de meldingen over ernstige bloedingen met soms een fatale afloop vaker voorkomen dan mag worden verwacht op grond van het klinische onderzoek dat aan de registratie ten grondslag lag.10 De Australische registratieautoriteit ’Therapeutic Goods Administration’ (TGA) wijst artsen er nog eens nadrukkelijk op om bij patiënten de indicatie voor dabigatran zeer nadrukkelijk te overwegen, vooral met betrekking tot de bekende risico’s op bloedingen.11 De TGA heeft sinds de registratie van dabigatran een gestaag toenemend aantal meldingen over bloedingen ontvangen. De meldingen betroffen vooral patiënten die werden overgezet van, het niet in Nederland geregistreerde, warfarine naar dabigatran en met name ook bij patiënten die de lage dosering gebruikten. De meest voorkomende plaats van de bloedingen was het maag-darmkanaal.11 De Nieuw-Zeelandse registratieautoriteit ’Medsafe’ heeft tot november 2011 295 meldingen over mogelijke bijwerkingen van dabigatran ontvangen. Daarbij is overigens niet aangegeven hoeveel patiënten het middel gebruikten.12 42% van de meldingen en 75% van de 78 ernstige meldingen betrof bloedingen. Meer dan de helft van de ernstige meldingen betrof patiënten van 80 jaar en ouder.12 De Britse registratieautoriteit ’Medicines and Healthcare products Regulatory Agency’ (MHRA) heeft artsen er op gewezen dat voordat een patiënt begint met dabigatran de nierfunctie moet worden gecontroleerd en dat dit bij personen ouder dan 75 jaar elk jaar moet worden gedaan.13 De MHRA heeft haar adviezen aangepast naar aanleiding van meldingen over fatale bloedingen in Japan. Die kwamen vooral ook voor bij patiënten die de lage dosering gebruikten en tevens nierfunctiestoornissen hadden.13 Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) kwam in november 2011 met de mededeling dat er ook in Nederland meldingen zijn gedaan over bloedingen, waarvan één met fatale afloop, bij gebruik van dabigatran.14 Bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb waren begin april een gering aantal meldingen over bloedingen bij gebruik van dabigatran gedaan.

Plaatsbepaling

Dabigatran is in de markt gezet als een veilig oraal anticoagulans dat weliswaar als bijwerking bloedingen heeft, maar zich niet onderscheidt van andere anticoagulantia op het punt van veiligheid of op het punt van voorkomen van ernstige bloedingen. Deze claim was echter niet gebaseerd op direct vergelijkend onderzoek met andere middelen en met bloedingen als primaire eindpunten. Bij de marktintroductie waren er geen langetermijngegevens over de veiligheid, en ook nu nog niet, en nog steeds is er geen antidotum beschikbaar. Patiënten met verminderde nierfunctie (creatinineklaring <30 ml>



1. Productinformatie dabigatran (Pradaxa®), via: www.ema.europe.eu, human medicine’s, EPAR’s.
2. Sweetman SC (ed.). Martindale, the complete drug reference. Londen: Pharmaceutical Press, 2009.
3. Aronson JK (ed.). Meyler’s Side effects of cardiovascular drugs. Amsterdam: Elsevier, 2010.
4. Eriksson BI, et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement. Lancet 2007; 370: 949-956.
5. Eriksson BI, et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement. J Thromb Haemost 2007; 5: 2178-2185.
6.  Eriksson BI, et al. Oral dabigatran versus enoxaparin for thromboprophylaxis after primary total hip arthroplasty (RE-NOVATE II*). Thromb Haemost 2011; 105: 721-729.
7. Ginsberg JS, et al. Oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs North American enoxaparin regimen for prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery. J Arthroplasty 2009; 24: 1-9.
8. Schulman S, et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009; 361: 2342-2352.
9. Connolly SJ, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151.
10. FDA Drug Safety Communication: Safety review of post-market reports of serious bleeding events with the anticoagulant Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate) [document op het internet]. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Via: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm282724.htm.
11. Dabigatran (Pradaxa) and the risk of bleeding [document op het internet]. Therapeutic Goods Administration (TGA). Via: http://www.tga.gov.au/pdf/msu-2011-06.pdf.
12. Dabigatran etexilate (Pradaxa): Summary of reports to CARM [document op het internet]. New Zealand Medicines and Medical Devices Safety Authority (Medsafe). Via: http://www.medsafe.govt.nz/profs/puarticles/dabigatrandecember2011.htm
13. Dabigatran (Pradaxa®): risk of serious haemorrhage—need for renal function testing [document op het internet]. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA). Via: http://www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/DrugSafetyUpdate/CON137771.
14. Update Pradaxa [document op het internet]. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG). Via: http://www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/actueel/Update_Pradaxa/default.htm.

Auteurs

  • dr D. Bijl