Bijwerkingen van combinaties van angiotensine II-antagonisten en ACE-remmers bij hartfalen

Achtergrond. Onderzoek naar de behandeling van hartfalen met combinatietherapie van angiotensine II-antagonisten en ACE-remmers die beiden het renine-angiotensine-aldosteronsysteem onderdrukken, staat in toenemende belangstelling. Zorgen omtrent bijwerkingen, zoals ernstige of levensbedreigende hyperkaliëmie, vormden voor onderzoekers aanleiding een systematisch literatuuronderzoek en kwantitatieve meta-analyse naar de bijwerkingen van deze combinatietherapie te verrichten.

Methode.
Onderzoeken werden ingesloten als ze waren gerandomiseerd, er tenminste 500 patiënten aan hadden deelgenomen die minimaal drie maanden werden gevolgd en als er in de onderzoeken werd gerapporteerd over bijwerkingen. Uitkomstmaten waren: staken medicatiegebruik vanwege bijwerkingen, verslechtering nierfunctie (toename >44,2 µmol/l), hyperkaliëmie (serumkaliumconcentratie >5,5 mmol/l) en symptomatische hypotensie.

Resultaat.
Er werden vier onderzoeken ingesloten in de meta-analyse met in totaal 17.337 patiënten die gemiddeld 25 maanden werden gevolgd. De patiënten in de controlegroepen kregen een standaardbehandeling voor hartfalen of myocardinfarct, waaronder tenminste een ACE-remmer. Vergeleken werden valsartan en captopril met captopril, candesartan en enalapril met enalapril, candesartan en een ACE-remmer met placebo, en candesartan en enalapril met placebo. Voor de placebogecontroleerde onderzoeken geldt dat in feite diverse ACE-remmers werden gebruikt. Er konden twee patiëntenpopulaties hartfalen worden onderscheiden die afzonderlijk werden geanalyseerd om vertekening van de resultaten door effectmodificatie te voorkomen, namelijk één met chronisch hartfalen (n=7.543) en één met linkerventrikeldysfunctie op basis van acuut myocardinfarct (n=9.794). De resultaten toonden dat het gebruik van combinatietherapie van angiotensine II-antagonisten en ACE-remmers in vergelijking met een controlebehandeling bij patiënten met chronisch hartfalen gepaard ging met een toename van het percentage patiënten dat de medicatie vanwege bijwerkingen staakte (RR 1,38 [95%BI=1,22-1,55 en 'Number Needed to Harm' NNH 25). Dat was ook bij patiënten met linkerventrikeldysfunctie op basis van een acuut myocardinfarct het geval (RR 1,17 [1,03-1,34] NNH 71). Bij beide aandoeningen was er een significant verhoogd risico van verslechtering van de nierfunctie ((RR 2,17 [1,59-2,97] NNH 56) en (RR 1,61 [1,31-1,98] NNH 36)). Ook was het risico van hyperkaliëmie significant verhoogd bij chronisch hartfalen (RR 4,87 [2,39-9,94] NNH 56), maar niet bij de andere groep. Ten slotte was het risico van symptomatische hypotensie in beide groepen significant verhoogd ((RR 1,50 [1,09-2,07] NNH 111) en (RR 1,48 [1,33-3,18] NNH 16)).

Conclusie onderzoekers.
Bij patiënten met chronisch hartfalen en patiënten met symptomatische linkerventrikeldysfunctie op basis van een acuut myocardinfarct gaat combinatietherapie van angiotensine II-antagonisten en ACE-remmers gepaard met een aanzienlijke toename van bijwerkingen.

Plaatsbepaling

In het besproken artikel wordt niet de balans van werkzaamheid en bijwerkingen van de combinatietherapie van angiotensine II-antagonisten en ACE-remmers bij hartfalen opgemaakt. Ook is de invloed op de mortaliteit niet onderzocht. Bij de claim dat combinatietherapie bij patiënten met hartfalen de morbiditeit verlaagt, moet op grond van dit onderzoek wel in beschouwing worden genomen dat dit gepaard gaat met een aanzienlijke toename van de bijwerkingen. Voorts is bekend dat de verslechtering van de nierfunctie gepaard gaat met een verhoogd risico van overlijden. De auteurs geven nog aan dat de bijwerkingen in de dagelijkse praktijk vermoedelijk groter zijn dan in de onderzoeken, omdat het dan ook aan niet geselecteerde patiënten wordt voorgeschreven. Daarnaast worden patiënten in onderzoeksverband vaak veel nauwlettender gevolgd zodat in situaties waarbij de kans op nierfunctiestoornis is verhoogd, zoals bijvoorbeeld diarree of braken, de medicatie sneller tijdelijk wordt aangepast.
Vastgesteld kan worden dat de bijwerkingen van combinatietherapie van angiotensine II-antagonisten en ACE-remmers bij patiënten met hartfalen de toepassing in ernstige mate beletten. Dit geldt zowel voor patiënten met chronisch hartfalen als patiënten met linker ventrikeldysfunctie op basis van een acuut myocardinfarct. De combinatietherapie is dan ook niet opgenomen in behandelrichtlijnen voor hartfalen en ook niet in de Standaarden van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG).



1. Philips CO, et al. Adverse effects of combination angiotensin II receptor blockers plus angiotensin-converting enzyme inhibitors for left ventricular dysfunction. Arch Intern Med 2007; 167: 1930-1936. 

Auteurs

  • dr D. Bijl