Bij type 2 diabetes ook lagere sterfte door aanpak van alle cardiovasculaire risicofactoren

Achtergrond. In het gerandomiseerde Steno-2 onderzoek bij patiënten met diabetes mellitus met een hoog cardiovasculair risico was gevonden dat de kans op vasculaire complicaties door intensieve behandeling van alle risicofactoren werd gehalveerd.1 De sterftecijfers waren aan het eind van dat onderzoek echter niet significant verschillend. Hoe zou dat gaan bij nog langer voortgezette observatie?2

Methode. In het relatief kleine open onderzoek van de Deense Steno-Diabeteskliniek* werden 160 patiënten met type 2 diabetes en microalbuminurie (30-300 mg/dag) gerandomiseerd naar conventionele behandeling volgens op dat moment geldende richtlijnen óf intensieve behandeling.1 Met het intensieve regime streefde men naar veel lagere waarden van de cardiovasculaire risicofactoren dan op dat moment bewezen zinvol was. Het omvatte gedragsverandering, striktere bloedsuikercontrole (doel HbA1C-gehalte <6,5%), bloeddrukcontrole (doel <130>2  In deze tweede fase kregen alle patiënten en hun behandelaren informatie over de bewezen voordelen van het intensieve behandelregime en werden daarover geïnstrueerd.

Resultaat. De gemiddelde leeftijd van de 160 patiënten was 55 jaar aan het begin van het onderzoek. Na de eerste experimentele fase van 7,8 jaar waren er significante verschillen ontstaan tussen de intensief en de standaard behandelde groepen in de streefwaarden, zoals HbA1c-gehalte (-0,5% vs. +0,0%), in bloeddruk (-14/12 vs. -3/8) en in de cholesterolconcentratie (-1,3 mmol/L vs. -0,08 mmol/L). De vijf behandeldoelen werden slechts bij één patiënt in de intensief behandelde groep gehaald. Het HbA_1c-gehalte werd slechts bij circa 18% gehaald en de systolische bloeddruk bij 27%. De streefwaarde van de diastolische bloedruk werd gehaald door circa 70% en de streefwaarden voor cholesterol en triglyceriden werden door zo'n 80% van de patiënten gehaald. In de intensief behandelde groep was het absolute risico van het primaire eindpunt, een dodelijk of niet dodelijk ernstig cardiovasculaire incident, significant lager dan bij standaardtherapie (absoluut risico 18 vs. 38%). Ook was de kans op progressie van diabetische nefro-, neuro- en retinopathie meer dan gehalveerd. Er was op dat moment nog geen verschil in sterfteaantal (12 vs. 15).
Na de nog 5,5 jaar durende vervolgobservatie waren alle risicoparameters van de aanvankelijk conventioneel behandelde patiënten geleidelijk gedaald naar het lagere niveau van de oorspronkelijke intensief behandelden, met uitzondering van de systolische bloeddruk. Na de totale observatieperiode van 13,3 jaar waren van de oorspronkelijk intensief behandelde groep 24 patiënten overleden (30%), vergeleken met 40 sterfgevallen (50%) in de groep die de eerste 7,8 jaar conventioneel was behandeld (benaderd relatief risico 0,54 [95%BI=0,32-0,89]), een absolute risicoreductie (ARR) van 20%, 'Number Needed to Treat' (NNT)=5. In de intensief behandelde groep traden 51 cardiovasculaire incidenten op bij 25 patiënten, tegenover 158 incidenten bij 48 patiënten in de oorspronkelijk conventioneel behandelde groep (ARR 29%, NNT=3). Voor cardiovasculaire sterfte, progressie naar terminale nierinsufficiëntie (1 vs. 6 patiënt) en ernstige retinopathie (blindheid in één oog bij 2 vs. 7 patiënten) werden verschillen van dezelfde grootteorde gevonden. Er was geen verschil in ernstige hypoglycemieën of andere therapiegerelateerde bijwerkingen. Behalve atorvastatine werden uitsluitend generieke middelen gebruikt waarvan de bijwerkingen op lange termijn bekend zijn.
De onderzoekers benadrukken ook dat de afname van microvasculaire complicaties nefropathie, retinopathie en neuropathie al na 3,8 behandeljaren aantoonbaar werd. Het duurde langer alvorens de reductie van macrovasculaire complicaties aantoonbaar werd.

Conclusie onderzoekers. Patiënten met type 2 diabetes en een hoog cardiovasculair risico hebben op wat langere termijn baat bij een zeer intensieve interventie met gedragsverandering en meer geneesmiddelen in hogere doses, zonder dat dit leidt tot toename van ernstige bijverschijnselen. Het voordeel betreft verminderde totale en cardiovasculaire sterfte en minder vasculaire complicaties. Hoewel dit onderzoek niet was opgezet om na te gaan wanneer welk interventieonderdeel het meest had bijgedragen aan de risicovermindering, menen de onderzoekers dat antihypertensiva en statinen het meest belangrijk zijn en bloedsuikerverlaging en acetylsalicylzuur op de tweede plaats komen. De vroege interventie in de eerste fase van het onderzoek moet bepalend zijn geweest voor het verder uiteenlopen van de sterftecijfers tijdens de tweede observationele fase, waarin er weinig verschil in risicofactoren meer bestond.

Plaatsbepaling

Het door de Deense overheid gefinancierde Steno-onderzoek geeft aan dat zeer actieve vroege interventie in het cardiovasculaire risicoprofiel bij hoogrisicopatiënten, zoals patiënten met diabetes mellitus type 2 met microalbuminurie, resulteert in verminderde sterfte die pas jaren later manifest wordt. Maar ondanks alle bewijzen dat intensieve aanpak van risicofactoren de kans op micro- en macrovasculaire complicaties bij diabetes vermindert, blijken de in dit onderzoek nagestreefde behandeldoelen in de praktijk vaak moeilijk haalbaar te zijn. Een beperking van dit onderzoek vormt het open karakter, maar dat was wellicht onontkoombaar gezien de duur van het onderzoek.
De optimale interventiestrategie ter verbetering van diabeteszorg staat niet vast. Vermoedelijke kernbegrippen zijn multidisciplinaire zorg met ruim gebruik van diabetesverpleegkundigen, praktijkondersteuners en van de patiëntenorganisatie. Dit onderzoek heeft wel duidelijk gemaakt dat de behandeldoelen werden gehaald met 'gewone' geneesmiddelen die al vele jaren op de markt zijn, zoals sulfonylureumderivaten, metformine, insuline, acetylsalicylzuur, statinen en ACE-remmers. Nieuwe geneesmiddelen, zoals de thiazolidinedionderivaten en angiotensine II-antagonisten werden niet of vrijwel niet gebruikt.

<hr />