Beschikbaarheidsproblemen van geneesmiddelen


onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie?

 

Beschikbaarheidsproblemen van geneesmiddelen kunnen worden veroorzaakt door het doorhalen van een handelsvergunning. Redenen hiervoor kunnen economische motieven zijn of dat de balans van werkzaamheid en bijwerkingen negatief uitvalt. Ook de beschikbaarheid van grondstoffen kan een rol spelen, evenals het niet kunnen voldoen aan kwaliteitseisen. De rol van de fabrikant en de registratieautoriteit wordt belicht (Gebu 2010; 44: 133-141).

 

 


Terug naar boven

 

Geneesmiddelen kunnen om verschillende redenen tijdelijk of blijvend niet beschikbaar zijn. Een geneesmiddel kan op initiatief van een registratieautoriteit om veiligheidsredenen of vanwege economische motieven door de houder van de handelsvergunning uit de handel worden genomen. Beschikbaarheidsproblemen kunnen ook worden veroorzaakt door leveringsproblemen die bijvoorbeeld het gevolg zijn van een toename van de productvraag of het niet beschikbaar zijn van (de juiste kwaliteit) grondstoffen. Voor artsen en apothekers is het niet altijd duidelijk wat de oorzaak van een beschikbaarheidsprobleem is en hoe hiermee moet worden omgegaan.
Het doel van dit artikel is om de achtergronden van beschikbaarheidsproblemen van geneesmiddelen toe te lichten en te informeren hoe deze problemen kunnen worden opgevangen. In dit artikel komen achtereenvolgens aan de orde geneesmiddelenvoorziening en handelsvergunning, oorzaken van beschikbaarheidsproblemen en omgaan met beschikbaarheidsproblemen. Ten slotte volgt een plaatsbepaling.

 

 


Terug naar boven

 

Om een geneesmiddel op de markt te mogen brengen, is een handelsvergunning nodig. Sinds de nieuwe Geneesmiddelenwet uit 2007 spreekt men niet meer van de registratie van een geneesmiddel, maar van het verkrijgen van een handelsvergunning.1 De Nederlandse registratieautoriteit, het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG), hanteert in haar publicaties nog wel de term registratie. In dit artikel wordt de terminologie uit de Geneesmiddelenwet aangehouden, maar wordt wel een aantal keren gesproken over registratieautoriteit en -dossier.
Het verkrijgen van een handelsvergunning berust op twee pijlers: een fabrikantenvergunning en een positief oordeel over het productdossier.
Fabrikantenvergunning. Om een geneesmiddel te mogen produceren moet een fabrikant of importeur beschikken over een fabrikantenvergunning. De belangrijkste voorwaarde voor het verkrijgen van deze vergunning is dat wordt voldaan aan de ‘Good Manufacturing Practice’ (GMP)-richtlijnen.1 2 Deze eisen, letterlijk vertaald ‘een goede manier van produceren’, waarborgen de chemisch-farmaceutische kwaliteit van een geneesmiddel (zie ook de begrippenlijst, hieronder).3 In Nederland beoordeelt de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) of een fabrikant aan de GMP-richtlijnen voldoet. Het CBG kan een fabrikant schrappen uit het registratiedossier als deze niet meer aan de GMP-richtlijnen en de hierin vastgestelde kwaliteitseisen voldoet.4

 

 

Begrippenlijst.
Artsenverklaring of bewustzijnsverklaring.
Een artsenverklaring, soms ook bewustzijnsverklaring genoemd, moet door een arts worden ingevuld als deze het noodzakelijk acht een geneesmiddel voor te schrijven waarvoor in Nederland geen handelsvergunning (meer) is.5 De artsenverklaring moet worden verstrekt aan de importeur. De arts geeft de verklaring aan de apotheek, die het bij bestelling van het middel aan de importeur doet toekomen. De verklaring is onder meer verkrijgbaar via de website van de IGZ (http://www.igz.nl/Images/Artsenverklaring_tcm294-271523.doc).6 7
Collegiale bereiding. Dit is een apotheekbereiding door een grootbereider, een gespecialiseerde bereidingsapotheek, voor een andere apotheek.
Fabrikantenvergunning. Een fabrikant of importeur moet een fabrikantenvergunning hebben om geneesmiddelen te mogen produceren.1 2 8
Geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). Een fabrikant moet een geneesmiddel aanmelden voor opname in het GVS alvorens het (extramuraal) kan worden vergoed. Of een geneesmiddel voor vergoeding in aanmerking komt, wordt door de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) bepaald, op advies van de Commissie Farmaceutische Hulp (CFH) van het College voor zorgverzekeringen (CVZ).1
‘Good Manufacturing Practice’ (GMP). In de GMP-richtlijnen wordt de kwaliteit van onder meer geneesmiddelen gewaarborgd door eisen te stellen aan het productieproces.1 2 In de richtlijnen, die wettelijk zijn vastgelegd,9 wordt onder meer gesteld dat op elke vervaardigingslocatie voldoende en gekwalificeerd personeel aanwezig moet zijn, dat de productieapparatuur deugdelijk is, dat er wordt gewerkt volgens vooraf vastgestelde procedures en protocollen, en dat de fabrikant een systeem voor kwaliteitscontrole opstelt, waarin ook klachten en problemen worden vastgelegd. Tevens is zelfinspectie vereist.9 10
Handelsvergunning. Sinds de Geneesmiddelenwet uit 2007 wordt niet meer gesproken van de registratie van een geneesmiddel, maar van het verkrijgen van een handelsvergunning.1 Wanneer aan een fabrikant voor een geneesmiddel een handelsvergunning is verstrekt, betekent dit dat de fabrikant het product mag verhandelen. Doorhaling van een handelsvergunning betekent dat een middel niet meer mag worden verhandeld. De schorsing van een handelsvergunning is een tijdelijke maatregel, veelal op initiatief van de registratieautoriteit, vaak naar aanleiding van een negatieve balans van werkzaamheid en veiligheid van een geneesmiddel. Gedurende de schorsingsperiode mag een geneesmiddel niet worden verhandeld. Intrekking van een handelsvergunning vindt plaats op initiatief van de houder van de handelsvergunning.
Parallelgeïmporteerde geneesmiddelen zijn geneesmiddelen die behalve in Nederland ook elders in de Europese Unie (EU) of de Europese Economische Ruimte (EER) zijn geregistreerd en via deze landen worden geïmporteerd. De EER is een akkoord tussen de landen van de EU en de Europese Vrijhandelsassociatie (EVA), uitgezonderd Zwitserland.  

 

 

 

Productdossier en registratieautoriteit. In Nederland is het CBG verantwoordelijk voor de toelating van geneesmiddelen op de markt.11 In de Europese Unie (EU) is dit de European Medicines Agency (EMA).12 Bij het verkrijgen van een handelsvergunning voor een geneesmiddel wordt het productdossier geëvalueerd. Naast de chemisch-farmaceutische kwaliteit van een product wordt de balans van werkzaamheid en bijwerkingen voor een bepaalde patiëntenpopulatie bij de desbetreffende indicatie beoordeeld. Als het oordeel positief is, krijgt de aanvrager, veelal de fabrikant, een handelsvergunning (Gebu 2000; 34: 139-147).
Een handelsvergunning kan via drie verschillende procedures worden aangevraagd: de nationale procedure, de centrale Europese procedure of de procedure van wederzijdse erkenning. Via de nationale procedure, waarbij door het CBG een handelsvergunning wordt gegeven, is het geneesmiddel alleen in Nederland beschikbaar.13 Het nationaal geregistreerde middel krijgt een Register van Geneesmiddelen (RVG)-nummer, een uniek handelsvergunningnummer. Bij een centrale Europese procedure wordt een dossier beoordeeld door de EMA en is een handelsvergunning geldig binnen de EU. Een handelsvergunning voor geneesmiddelen met een nieuw werkzaam bestanddeel (new chemical entity (NCE)) wordt met name via de centrale Europese procedure aangevraagd. De Europese procedure is bovendien verplicht voor onder meer biotechnologische producten, geneesmiddelen met een oncologische indicatie en geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes mellitus.14 Deze middelen krijgen een Europees handelvergunningsnummer, het EU-nummer. In het geval van de decentrale en wederzijdse erkenningsprocedure neemt één van de nationale registratieautoriteiten het voortouw bij de beoordeling van een productdossier. Dit land wordt het referentieland genoemd. Aan andere landen wordt gevraagd de handelsvergunning wederzijds te erkennen (Gebu 2007; 41: 55-56).15
Sinds 2000 zijn in Nederland jaarlijks tussen de nul tot 21 handelsvergunningen verstrekt voor geneesmiddelen met een NCE. Daaronder vallen ook geneesmiddelen met eenzelfde werkzaam bestanddeel in verschillende sterkten.16

 

 

 


Terug naar boven

 

Algemeen. Beschikbaarheidsproblemen van geneesmiddelen kunnen worden veroorzaakt doordat een geneesmiddel uit de handel wordt genomen. Doorhaling van de handelsvergunning kan plaatsvinden op initiatief van de registratieautoriteit, het CBG of de EMA, of de houder van de handelsvergunning. In tabel 1 (pag. 136) wordt een overzicht gegeven van het aantal doorgehaalde handelsvergunningen van 2002 tot en met september 2010. Beschikbaarheidsproblemen kunnen ook worden veroorzaakt door leveringsproblemen, bijvoorbeeld omdat een fabrikant niet aan de GMP-richtlijnen kan voldoen. De fabrikant wordt dan geschrapt uit het registratiedossier (zie voorbeeld clopidogrel, pag. 139). Praktische problemen ontstaan ook als van een geneesmiddel maar een beperkt aantal sterkten beschikbaar is (zie hieronder het voorbeeld van duloxetine).
Geneesmiddel(sterkte) niet in de handel. Opgemerkt moet worden dat niet elk geregistreerd geneesmiddel ook daadwerkelijk in Nederland in de handel komt. Eén van de redenen voor een fabrikant om een geneesmiddel niet in de handel te brengen, is als het middel, waarvan de verwachting is dat het met name extramuraal zal worden gebruikt, niet wordt opgenomen in het GVS en dus niet voor vergoeding in aanmerking komt.
In november 2004 werd duloxetine (Yentreve®) in Nederland geregistreerd voor ‘de behandeling van vrouwen met matige tot ernstige stress-urine-incontinentie(Gebu 2005; 39: 54-55). De aanbevolen dosering bedraagt 2 dd 40 mg, eventueel voorafgegaan door een aanvangsdosering van 2 dd 20 mg gedurende de eerste twee weken.17 Yentreve® is in Nederland nooit op de markt gebracht. Duloxetine is wel onder de merknaam Cymbalta® in Nederland in de handel gebracht. Cymbalta®, beschikbaar in de sterkten 30 en 60 mg en niet in de sterkten 20 of 40 mg, is geregistreerd voor de behandeling van ‘ernstige depressie’, ‘pijn ten gevolge van diabetische perifere neuropathie’ en ‘gegeneraliseerde angststoornis’.18 Het is onduidelijk waarom Yentreve® in Nederland niet op de markt is gekomen. In de Verenigde Staten (VS) is de aanvraag voor een handelsvergunning voor de behandeling van stress-urine-incontinentie met duloxetine teruggetrokken vanwege een verhoogd suïciderisico (Gebu 2005; 39: 54-56).19 Wanneer Cymbalta® 30 mg zou worden toegepast bij de behandeling van stress-urine-incontinentie is er sprake van off-labelgebruik.
Geneesmiddelen uit de handel. Initiatief van de (registratie)autoriteit. Als de registratieautoriteit tot de conclusie komt dat de balans van werkzaamheid en bijwerkingen van een geneesmiddel negatief uitvalt, kan op haar initiatief worden overgegaan tot schorsing van de handelsvergunning. Een schorsing is een tijdelijke maatregel en hoeft niet tot uitschrijving uit het geneesmiddelenregister te leiden. Gedurende de schorsingsperiode is het betreffende geneesmiddel niet beschikbaar.20 De EMA besloot in september van dit jaar de handelsvergunning van rosiglitazonbevattende preparaten te schorsen vanwege een verhoogd cardiovasculair risico (zie kader, hieronder). Ook de handelsvergunning van sibutramine, een middel dat wordt gebruikt bij de behandeling van patiënten met overgewicht die diabetes mellitus en/of dyslipidemie als extra risicofactoren hebben, werd dit jaar geschorst (Gebu 2010; 44: 34-35). In Italië werd de handelsvergunning van sibutramine reeds in 2002 geschorst vanwege meldingen van ernstige cardiovasculaire complicaties.21 Naar aanleiding hiervan stuurde de firma Abbott een ‘geachte dokter’-brief met de mededeling dat de EMA de balans van werkzaamheid en bijwerkingen positief had beoordeeld, maar dat het middel moest worden toegepast conform de productinformatie ofwel 1B-tekst.22 Na het bekend worden van de resultaten van een onderzoek bij bijna 10.000 patiënten gedurende zes jaar, dat werd uitgevoerd op verzoek van de registratieautoriteit, is de handelsvergunning in 2010 alsnog geschorst vanwege een verhoogd risico op ernstige cardiovasculaire aandoeningen.23
Sibutramine en rosiglitazon zijn voorbeelden van middelen waarbij na een vroege signalering van een veiligheidsprobleem het jaren heeft geduurd alvorens een registratieautoriteit de handelsvergunning heeft geschorst. Van sibutramine was, behalve een verdenking op cardiovasculaire problematiek, bekend dat het slechts een geringe afname van het lichaamsgewicht gaf. In Gebu 2002; 36; 33-35 werd dan ook het nut van behandeling met dit middel ter discussie gesteld. De vraag is of sibutramine had mogen worden toegelaten en of de registratieautoriteit niet veel eerder had moeten ingrijpen, omdat de balans van werkzaamheid en bijwerkingen eerder negatief dan positief was. Over de thiazolidinedionderivaten bestonden al ten tijde van de introductie sterke twijfels met betrekking tot de veiligheid. Door ernstige levertoxiciteit met soms dodelijke afloop is troglitazon, een middel dat in Nederland nooit op de markt is gebracht, na drie jaar in maart 2000 wereldwijd van de markt gehaald (Gebu 2003; 37: 1-8). Van de thiazolidinedionderivaten was verder bekend dat ze vochtretentie veroorzaakten en hartfalen konden verergeren.24

 

 

Rosiglitazon.
Van het thiazolidinedionderivaat rosiglitazon, waarvoor in juli 2000 een handelsvergunning werd verstrekt, werd bij de introductie op de markt geclaimd dat het cardiovasculaire complicaties van diabetes mellitus zou verminderen.
In mei 2007 gaf de Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) een waarschuwing dat het gebruik van rosiglitazon een verhoogd risico geeft op myocardinfarct en cardiovasculaire mortaliteit. Het bleef slechts bij een waarschuwing en de handelsvergunning werd niet ingetrokken. Waarom niet direct tot schorsing is overgegaan, is onduidelijk. Het advies in Gebu 2007; 41: 105-112 luidde dan ook om rosiglitazon niet meer voor te schrijven. Dit advies werd ondersteund door de gegevens van andere onderzoeken waaruit eveneens een verhoogd risico op hartfalen, myocardinfarct en overlijden bleek. (Gebu 2007; 41; 121-122 en Gebu 2008; 42: 21-22). Daarna is de indicatie steeds verder ingeperkt
In september van dit jaar bracht de EMA het advies uit om de handelsvergunning van rosiglitazonbevattende preparaten te schorsen, vanwege een verhoogd cardiovasculair risico. De komende maanden zullen preparaten met dit thiazolidinedionderivaat niet meer beschikbaar zijn in Europa.25
Van rosiglitazon kan men zich afvragen of het op de markt had mogen komen en of de eisen omtrent de goedkeuring van een registratiedossier niet strenger moeten zijn. Er waren op het moment van toelating geen gegevens op harde cardiovasculaire eindpunten bekend en er waren bij introductie op de markt twijfels over de veiligheid.24 Bovendien waren de beschikbare alternatieven metformine en de sulfonylureumderivaten even werkzaam of zelfs werkzamer, en veiliger.
Ook van het andere thiazolidinedionderivaat pioglitazon is een verhoogd risico op hartfalen bekend (Gebu 2007; 41: 105-112).

 

 

 

De registratieautoriteit kan aanvullende onderzoeken van de fabrikant vragen om te onderzoeken of een oplossing kan worden gevonden voor het geconstateerde (veiligheids)probleem, bijvoorbeeld de inperking van een indicatie of het aanpassen van de productinformatie. Een schorsing kan vervolgens ongedaan worden gemaakt. Als de fabrikant niet aan deze eis kan of wil voldoen, kan deze een verzoek tot doorhaling indienen. Pas op dat moment is de verwijdering definitief. Een voorbeeld van een inperking van de indicatie is die van cisapride, een middel dat werd toegepast bij motiliteitsstoornissen in het bovenste deel van het maagdarmkanaal. Vanwege ernstige hartritmestoornissen is vanaf het jaar 2000 de indicatie steeds verder ingeperkt. Al sinds 1995 waren bij het Nederlands Bijwerkingencentrum Lareb zes meldingen bekend van hartritmestoornissen.26 Sinds 2010 is cisapride niet meer in Nederland in de handel. Een ander voorbeeld is het antipsychoticum sertindol, waarvan de handelsvergunning in 1999 was geschorst vanwege hartritmestoornissen27, maar dat sinds 2003 weer met een beperkte indicatie is teruggekeerd (Gebu 2003; 37: 34).

 

Tabel 1. Aantal doorgehaalde* handelsvergunningen op initiatief van de fabrikant en de registratieautoriteit per jaar van in Nederland geregistreerde geneesmiddelen, uitgezonderd homeopathische geneesmiddelen, van 2002 tot en met 6 oktober 2010.16

 

 

* Het aantal doorhalingen betreft niet alleen producten met een uniek werkzaam bestanddeel, maar ook producten met dezelfde werkzame stof in verschillende sterkten, en parallelgeïmporteerde geneesmiddelen. ** Dit aantal bevat nog niet de geschorste rosiglitazonbevattende handelspreparaten.

Een belangrijke reden waarom geneesmiddelen om veiligheidsredenen van de markt moeten worden gehaald, houdt verband met de relatief korte periode van geneesmiddelenonderzoek bij een selecte groep gezonde vrijwilligers of patiënten in de periode voorafgaand aan het verkrijgen van de handelsvergunning. Zodra een middel op de markt komt, zal een grote niet eerder aan het geneesmiddel blootgestelde populatie voor kortere of langere tijd het nieuwe geneesmiddel gebruiken. Met name in de eerste jaren na introductie zullen bijwerkingen en contra-indicaties aan het licht komen door spontane meldingen of in postmarketingonderzoeken.28 Een extra risico ontstaat bij het voorschrijven van een recent geïntroduceerd geneesmiddel buiten de geregistreerde indicatie, waarvoor geen balans is opgemaakt van werkzaamheid en bijwerkingen. Dit zogenoemde off-labelvoorschrijven wordt vaak op gang gebracht door marketingactiviteiten van de fabrikanten en kan soms leiden tot ernstige bijwerkingen (Gebu 2000; 34; 139-147).
Initiatief van de fabrikant. Ook de fabrikant kan besluiten om de handelsvergunning van een geneesmiddel in te laten trekken. Een enkele keer heeft de fabrikant zelf het initiatief genomen om bij een negatieve balans van werkzaamheid en bijwerkingen het geneesmiddel van de markt te halen. Dit was bijvoorbeeld het geval bij rofecoxib (Gebu 2005; 39: 1-5) (zie kader, hieronder).
Een fabrikant kan een handelsvergunning ook intrekken vanwege economische motieven, bijvoorbeeld bij de fusie van farmaceutische bedrijven of als een product niet meer rendabel is (Gebu 2003; 37: 1-8). Er zijn diverse redenen waarom het in de handel houden van een product naar het oordeel van de fabrikant niet meer rendabel kan zijn, zoals bij de actualisatie van het registratiedossier. De onderzoeken die nodig zijn om het dossier te actualiseren, omdat een middel bijvoorbeeld ook veelvuldig off-label wordt toegepast wegen dan, naar de mening van de fabrikant, niet op tegen het op de markt houden van dat geneesmiddel. Een voorbeeld van een middel dat veel buiten de geregistreerde indicatie werd voorgeschreven en inmiddels niet meer beschikbaar is, is chloorpromazine. Dit is een antipsychoticum dat ook veelvuldig werd toegepast bij sterk emetogene chemotherapiekuren (zie tab. 3, pag. 141). Als een grondstof slecht beschikbaar is of andere geneesmiddelen vaker worden toegepast, kan een middel naar het oordeel van de fabrikant eveneens niet rendabel zijn. Voorts kan het verhandelen van een middel niet meer rendabel zijn als het patent is verlopen en het middel een gering marktaandeel heeft, bijvoorbeeld omdat het middel niet als middel van voorkeur, ofwel als preferent middel, is aangewezen door de zorgverzekeraars en dus niet wordt vergoed. Als er voor een geneesmiddel een handelsvergunning is, moet de fabrikant dit jaar per ingeschreven RVG-nummer een jaarlijkse vergoeding van € 1.050 betalen.29

 

 

Rofecoxib.
In 2000 werd de selectieve COX-2-remmer rofecoxib op de markt gebracht voor de symptomatische behandeling van artrose. Reeds snel na de introductie werd het middel niet alleen voorgeschreven voor de geregistreerde indicatie, maar ook off-label, bijvoorbeeld als pijnstiller bij niet-reumatische pijn (Gebu 2000; 34: 139-147). Een onderzoek toonde dat twee jaar na introductie van dit geneesmiddel maar 13% van de patiënten rofecoxib kreeg voor de geregistreerde indicatie.30 Volgens de onderzoekers waren onder meer de forse promotionele activiteiten van de fabrikant en druk van patiënten op huisartsen redenen om dit geneesmiddel buiten het geregistreerde indicatiegebied voor te schrijven.30
In het ‘Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx’ (APPROVe)-onderzoek, een gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek, werd het beschermende effect van rofecoxib onderzocht op de ontwikkeling van darmpoliepen. De resultaten toonden dat rofecoxib een verhoogd cardiovasculair risico heeft bij patiënten met een gemiddeld cardiovasculair risico en colorectale adenomen. Dit risico werd pas na 18 maanden gebruik duidelijk (Gebu 2005; 39: 87). Na publicatie van onder meer dit onderzoek besloten de registratieautoriteiten niet tot het schorsen van de handelsvergunning, maar slechts tot het aanpassen van de productinformatie van de COX-2-remmers. COX-2-remmers waren gecontraïndiceerd bij patiënten met hart- en vaatziekten en voorzichtigheid was geboden bij gebruik bij patiënten met risicofactoren voor hart- en vaatziekten. Bij het verschijnen van het ‘VIoxx Gastrointestinal Outcomes Research’ (VIGOR)-onderzoek in 2000 was overigens al duidelijk dat COX-2-remmers waren geassocieerd met een verhoogd cardiovasculair risico (Gebu 2005; 39: 121-129). Pas in 2004 is rofecoxib door fabrikant MSD van de markt gehaald vanwege cardiovasculaire bijwerkingen (Gebu 2005; 39: 1-5). Een andere COX-2-remmer valdecoxib is door de firma Pfizer van de markt gehaald.

 

 

 

Een uniek werkzaam bestanddeel. Als de doorhaling van een handelsvergunning een geneesmiddel met een uniek werkzaam bestanddeel of farmaceutische vorm betreft, vraagt het CBG de fabrikant zijn verzoek te motiveren en een alternatief voor dat middel te geven. Het CBG overlegt met enkele adviseurs of dit geneesmiddel kan worden gemist. Indien er geen problemen worden voorzien, zal het CBG akkoord gaan met de doorhaling.31 Het ministerie van VWS, het CBG en de IGZ bekijken thans in hoeverre een beleidslijn moet worden vastgesteld over de periode waarin een middel nog mag worden verkocht als het middel uit de handel wordt genomen, de zogenoemde uitverkoopperiode. In de praktijk is het vaak zo dat een firma tijdig aangeeft wanneer ze een middel uit de handel wil nemen. Veel vaker komt het echter voor dat een handelsvergunning wordt ingetrokken als het product al langere tijd niet meer beschikbaar is. Een enkele keer heeft het overleg tussen het CBG en de fabrikant geleid tot het niet intrekken van de handelsvergunning, hoewel de fabrikant hier eerder wel op aanstuurde (zie tab. 2, pag. 137). Ook beroepsorganisaties en patiëntenverenigingen kunnen de fabrikant vragen een middel in de handel te houden. De fabrikant beslist echter uiteindelijk of dit ook gebeurt.

 

Tabel 2. Een globaal overzicht van geneesmiddelen die behouden zijn voor de Nederlandse markt vanaf 2000.

 

 

* Voor deze geneesmiddelen is in Nederland geen handelsvergunning,16 maar deze middelen zijn verkrijgbaar met een artsenverklaring ofwel bewustzijnsverklaring of via directe levering van de fabrikant.

Tijdelijk uit de handel. Een aantal geneesmiddelen is tijdelijk uit de handel geweest of geschorst vanwege veiligheidsproblemen maar nu onder restricties weer beschikbaar, zoals het eerder genoemde sertindol. Ook het antipsychoticum clozapine, dat in 1971 op de markt kwam, kende een herintroductie. Nadat in 1975 het Finse ministerie van Volksgezondheid alarm had geslagen vanwege het feit dat in de eerste maanden na introductie negen mensen waren overleden door ernstige bloeddyscrasieën, werd het in Finland uit de handel genomen. In andere Europese landen, waaronder Nederland, werd dit voorbeeld gevolgd. In 1975 werd clozapine geruisloos uit de handel genomen.32 In 1988 kondigde de fabrikant de herintroductie van clozapine aan. Het indicatiegebied was ingeperkt en daarbij gold dat er periodieke controle van bepaalde bloedparameters moest plaatsvinden.
Van het antiparkinsonmiddel tolcapon is in 1998 de handelsvergunning geschorst vanwege leverfunctiestoornissen en het risico op het maligne neurolepticasyndroom.33 In 2006 werd het middel echter opnieuw geïntroduceerd onder de strikte voorwaarde dat het alleen zou worden toegepast als behandeling met een andere catechol-O-methyltransferase (COMT)-remmer had gefaald of niet werd verdragen.34
Leveringsproblemen.
In het jaaroverzicht van 2002 (Gebu 2003; 37: 1-8) werd reeds bericht dat leveringsproblemen een bedreiging vormden voor de beschikbaarheid van geneesmiddelen. Leveringsproblemen doen zich met name voor bij technologisch moeilijk te produceren geneesmiddelen, die vaak worden gebruikt bij de behandeling van zeldzame ziekten (Gebu 2003; 37: 1-8). Sinds juni 2009 zijn er leveringsproblemen met het middel agalsidase beta en imiglucerase.35 Beide worden gebruikt bij de behandeling van zeldzame enzymdeficiënties. In een brief aan artsen, apothekers en patiëntenorganisaties meldde de firma Genzyme in juli van dit jaar dat er onvoldoende agalsidase beta beschikbaar is om de circa 600 patiënten in Europa te kunnen blijven behandelen. De EMA heeft vervolgens nieuwe tijdelijke behandelaanbevelingen opgesteld om dit tekort op te vangen.36 Op dat moment was er slechts voldoende imiglucerase beschikbaar om aan 50% van de wereldwijde vraag te voldoen.37 Inmiddels is dit toegenomen tot 85%, maar de leveringen van dit geneesmiddel blijven kwetsbaar.38 Het betreft een technologisch moeilijk te produceren geneesmiddel dat door één firma wordt vervaardigd.

 

 

Maatschappelijke verantwoordelijkheid.
Al in Gebu 2003; 37: 1-8 werd bericht over de leveringsproblemen van geneesmiddelen. Gesteld werd dat meer toezicht op nationaal of Europees niveau noodzakelijk was ten aanzien van het beschikbaar houden van geneesmiddelen. Als een middel niet vanwege veiligheidsredenen maar economische motieven uit de handel wordt genomen, beslist uiteindelijk de fabrikant of een middel beschikbaar blijft. Dit betekent dat de fabrikant zijn maatschappelijke plicht kan ontlopen, ondanks het feit dat een middel niet kan worden gemist.

 

 

Cartoon Frits

 

Fabrikantenvergunning en kwaliteitsproblemen. Als niet kan worden voldaan aan kwaliteitseisen tijdens de productie van het geneesmiddel kan de registratieautoriteit overgaan tot een schorsing. Zo werd in maart van dit jaar op advies van de EMA door het CBG besloten om een fabrikant uit India, waar het werkzame bestanddeel clopidogrel werd gemaakt, te verwijderen uit de registratiedossiers omdat er twijfels bestonden over de deugdelijkheid van het productieproces van het werkzame bestanddeel. De IGZ heeft vervolgens besloten om partijen geneesmiddelen met clopidogrel uit deze fabriek, uit groothandels en apotheken terug te roepen.39
Preferentiebeleid. Sinds de invoering van het preferentiebeleid vergoeden veel zorgverzekeraars alleen middelen die als preferent middel zijn aangewezen. De firma Merck besloot per 1 december 2008 de productie van het specialité Glucophage® (metformine) stop te zetten vanwege economische redenen.40 Glucophage® was door de zorgverzekeraars niet als preferent middel aangewezen. Dit was mogelijk een (economisch) motief om Glucophage® uit de handel te nemen.
Het preferentiebeleid kan er ook voor zorgen dat door een generieke leverancier niet kan worden voldaan aan een productvraag, waardoor beschikbaarheidsproblemen ontstaan. Een fabrikant kan een niet-preferent middel tijdelijk uit het assortiment halen, waardoor een middel ook niet beschikbaar is.

 

 


Het is voor artsen en apothekers niet altijd duidelijk of en waarom een geneesmiddel niet meer beschikbaar is, of dit tijdelijk is of definitief, en hoe met beschikbaarheidsproblemen moet worden omgegaan. Wanneer een firma voornemens is een handelsvergunning door te halen, kan deze door een andere firma worden overgenomen, zodat het product toch behouden blijft. Een geneesmiddel kan, mits het in het buitenland wel beschikbaar is, worden geïmporteerd. De website van Farmanco,41 een initiatief van de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP), kan behulpzaam zijn in het geval van beschikbaarheidsproblemen. Via frequent contact met de leveranciers wordt informatie over producten, die tijdelijk of definitief niet meer beschikbaar zijn, actueel gehouden. De website geeft aan waarom een product niet beschikbaar is en wanneer wordt verwacht dat het weer beschikbaar komt. Daarnaast geeft de website mogelijke farmaceutische substituties en farmacotherapeutische alternatieven. Ook voor de bereiding in de apotheek worden aanwijzingen gegeven als dit het probleem kan oplossen. Op dit moment is de website nog vrij toegankelijk (www.farmanco.knmp.nl).41

Overname handelsvergunning. Een manier om de beschikbaarheid van een geneesmiddel te continueren, is om de handelsvergunning, als deze door de vergunninghouder dreigt te worden ingetrokken, door een andere fabrikant te laten overnemen. Zo is onlangs de registratie van Di-Adreson-F aquosum® voor de behandeling van acute lymfatische leukemie overgegaan van Organon naar ACE Pharmaceuticals42 en heeft Alkopharma recent de handelsvergunning van penfluridol (Semap®) van de firma Janssen overgenomen (zie ook tab. 2, pag. 137). Penfluridol is geregistreerd voor de ‘onderhoudsbehandeling van chronische of recidiverende psychosen’. Het is het enige antipsychoticum dat als tablet eenmaal per week hoeft te worden ingenomen en wordt vooral gebruikt bij patiënten die zorg mijden (Gebu 2010; 44: 3-11). De firma Janssen verklaarde dat ‘zij de productie van het middel niet konden continueren vanwege producttechnische redenen en kwaliteitsredenen’.43
In juni 2008 stuurde vergunninghouder Novo Nordisk een brief naar artsen en apothekers met de mededeling dat zij estradioltabletten (0,5 mg) niet meer konden leveren. Het middel werd geproduceerd voor onderzoeksdoeleinden bij meisjes met het syndroom van Turner. Bij het stoppen van het onderzoek werd ook de productie beëindigd. Onder de naam Cetura® heeft ACE Pharmaceuticals dit middel sinds november 2008 beschikbaar gemaakt. Voor dit niet-geregistreerde preparaat is een artsenverklaring nodig.44 45 Momenteel zijn wel estradioltabletten van 2 mg in de handel.
Hoewel er voor een product soms nog een duidelijke plaats is, kan een fabrikant de handelsvergunning van het product intrekken. De motieven hiervoor zijn niet altijd duidelijk. In het jaaroverzicht van 2008 (Gebu 2009; 43: 1-9) werd bericht dat twee internisten de handelsvergunning en naam van colecalciferoltabletten hadden gekocht van de Belgische firma Solvay, zodat deze tabletten behouden bleven voor de Nederlandse markt.
Geneesmiddelen uit het buitenland. Als een geneesmiddel niet meer in Nederland maar wel in andere landen beschikbaar is, is het mogelijk om het middel in te voeren. De apotheek kan een product, mits hiervoor een handelsvergunning is voor Nederland, inkopen bij een groothandel of fabrikant in de ‘Europese Economische Ruimte. Als wordt voldaan aan de Nederlandse etiketteringseisen en het product een Nederlandse bijsluiter heeft, mag het aan patiënten worden verstrekt.1
Daarnaast kan een geneesmiddel met een artsenverklaring worden verstrekt aan een individuele patiënt (named patient).1 De voorschrijvende arts acht het dan noodzakelijk dat de patiënt met een middel, waarvoor in Nederland geen handelsvergunning is verleend, wordt behandeld.5 Nadelen van het op deze manier verkrijgen van een geneesmiddel zijn dat deze middelen niet (altijd) worden vergoed en dat er soms een lange levertijd is. Tevens is een importvergunning nodig die door de IGZ moet worden verstrekt. Geneesmiddelen die niet (meer) zijn geregistreerd in Nederland zijn ook niet opgenomen in het GVS. Het is aan de zorgverzekeraar om het niet-geregistreerde geneesmiddel al dan niet te vergoeden. In de praktijk is het van belang dat de arts of apotheker vooraf contact opneemt met de zorgverzekeraar van de patiënt om na te vragen of deze het middel zal vergoeden.1 Intramuraal speelt de vergoedingskwestie minder een rol, omdat de kosten van geneesmiddelen worden vergoed uit het budget van de instelling.1
Substitutie en alternatieven.
Als een middel tijdelijk of blijvend niet meer beschikbaar is, kan het middel worden vervangen door een farmacotherapeutisch alternatief. Amfotericine B-zuigtabletten, die werden gebruikt ‘ter voorkoming van Candida-infecties bij patiënten die orgaantransplantaties ondergaan’ zijn om economische redenen uit de handel genomen.41 In Nederland is er geen handelspreparaat beschikbaar met dezelfde samenstelling en dezelfde farmaceutische vorm. De amfotericine B-suspensie, geregistreerd voor de behandeling van mondspruw, kan een alternatief zijn, maar dit betreft een off-labeltoepassing. Een farmacotherapeutisch alternatief zou miconazol orale gel kunnen zijn, maar ook dit betreft toepassing buiten het geregistreerde indicatiegebied.41 Het is echter de vraag of elke vervanging therapeutisch gelijkwaardig is. In 2009 is de handelsvergunning van chenodeoxycholzuur overgegaan van de firma Tramedico naar Sigma-Tau in Duitsland. Dit middel werd off-label toegepast bij de behandeling van cerebrotendineuze xanthomatose. Het middel kan bij deze indicatie niet zomaar worden vervangen door ursodeoxycholzuur, dat mogelijk niet werkzaam en potentieel schadelijk is. Chenodeoxycholzuur kan door apothekers vanuit Duitsland worden geïmporteerd (zie paragraaf Geneesmiddelen uit het buitenland, hierboven).41

 

Cartoon Frits

 

Apotheekbereiding. Als een product niet beschikbaar is, maar het werkzame bestanddeel wel als grondstof verkrijgbaar is, kan een eigen of ‘magistrale’ bereiding voorzien in die behoefte. Ook is het mogelijk om een handelspreparaat aan te passen, bijvoorbeeld door de toedieningsvorm aan te passen zodat het makkelijker kan worden ingenomen, of door capsules met een lagere dosis per toedieningsvorm te bereiden uit bestaande tabletten.1 Op basis van gegevens van Farmanco heeft het Laboratorium der Nederlandse Apothekers (LNA) van de KNMP vastgesteld dat van 2004 tot en met 2008 17 (5%) van de 340 producten die uit de handel zijn gegaan, moesten worden bereid in de apotheek. 24 (7%) moesten worden ingevoerd.1
Een door de apotheek bereid geneesmiddel is een geneesmiddel zonder handelsvergunning. In tegenstelling tot geneesmiddelen met een handelsvergunning zijn apotheekbereidingen niet door een registratieautoriteit beoordeeld. De apotheker is in dit geval verantwoordelijk voor de kwaliteit van het product. Daarom weegt de apotheker bij een bereiding de kwaliteit van het magistrale product af tegen het niet beschikbaar zijn van het middel of mogelijke substitutie met een alternatief middel.1 Bij die overweging is bijvoorbeeld van belang of er een gestandaardiseerd voorschrift voor de bereiding beschikbaar is van het Formularium der Nederlandse Apothekers (FNA). FNA-voorschriften bevatten onderbouwde informatie over de bewaartermijn, stabiliteit, kwaliteitseisen en de keuze van de grondstoffen. Deze voorschriften worden opgesteld door het LNA.46
Ook zijn er gespecialiseerde bereidingsapotheken, de zogenoemde grootbereiders, die bereidingen aanbieden aan andere apotheken (collegiale bereiding). Aan deze collegiale bereiding worden strikte eisen gesteld. Collegiale levering is alleen toegestaan als er geen ander therapeutisch equivalent of alternatief op de Nederlandse of Europese markt beschikbaar is. Voorts moet de bereider een productdossier opstellen dat de ontwerpkwaliteit onderbouwt en waarin wordt beargumenteerd dat het rationele farmacotherapie betreft, en moet de bereider voldoen aan de GMP-richtlijnen.47
Meprobamaat was een middel dat werd gebruikt bij pathologische angst en spanning bij volwassenen die onvoldoende reageerden op andere behandelingen.48 Twee fabrikanten hebben voor dit product een handelsvergunning, maar zij brengen het sinds 2008 niet meer op de markt vanwege grondstof- en productieproblemen.41 Er is geen handelspreparaat in Nederland of daarbuiten beschikbaar dat hetzelfde werkzame bestanddeel bevat. De grondstof is wel beschikbaar zodat apotheekbereiding mogelijk is.41 De fabrikant van de trimethoprimsuspensie Monotrim® kon geen andere producent vinden, waardoor dit preparaat niet meer beschikbaar is sinds 2004. Het middel is wel beschikbaar in tabletvorm met de sterkte 100 en 300 mg van verschillende leveranciers. Op de website van Farmanco is een bereidingsvoorschrift voor een trimethoprimdrank beschikbaar.41
Een ander geneesmiddel dat beschikbaar is door middel van apotheekbereiding, is clioquinol. Clioquinol werd toegepast bij de behandeling en als profylaxe van ‘alle met diarree gepaard gaande aandoeningen’. In de jaren zeventig van de vorige eeuw is dit middel van de markt gehaald vanwege neurotoxische bijwerkingen. Werkzaamheid was toen ook niet aangetoond. Na onderzoek bleek dat de bijwerkingen alleen optraden als de patiënt langer dan een maand en veelal in hoge dosering clioquinol had gebruikt. Voor de behandeling van een infectie met Dientamoeba fragilis, waarvoor clioquinol nu is geïndiceerd, blijft de behandelduur beperkt tot maximaal tien dagen. Clioquinol is alleen als grondstof op de markt.49

 

 

 

 

Plaatsbepaling

Beschikbaarheidsproblemen van geneesmiddelen kunnen worden veroorzaakt door het doorhalen van een handelsvergunning. Dit kan om verschillende redenen gebeuren. De registratieautoriteit zal een handelsvergunning veelal schorsen als de balans van werkzaamheid en bijwerkingen van een geneesmiddel negatief is. Voordat het zover komt, worden maatregelen genomen, zoals het inperken van het indicatiegebied en het aanpassen van de productinformatie. In een uiterst geval wordt de handelsvergunning definitief doorgehaald. Na het signaleren van een veiligheidsprobleem kan het nog lang duren voordat, na het doorvoeren van indicatiebeperkende maatregelen, de handelsvergunning definitief wordt doorgehaald. Van sommige middelen, zoals rosiglitazon en sibutramine, kan men zich afvragen of schorsing niet in een eerder stadium al gerechtvaardigd was. Na een waarschuwing van de Food and Drug Administration (FDA) over een verhoogd cardiovasculair risico van rosiglitazon in 2007, heeft het nog tot september van dit jaar geduurd voordat de EMA tot een schorsing overging. Aan het nut van behandeling met sibutramine werd al in Gebu 2002; 36; 33-35 getwijfeld en het stond allerminst vast dat het middel veilig was.
Ook economische motieven kunnen ten grondslag liggen aan de intrekking van een handelsvergunning. Een product kan voor de vergunninghouder niet meer rendabel zijn en dus worden ingetrokken. Als blijkt dat het een geneesmiddel betreft met een uniek werkzaam bestanddeel, moet de vergunninghouder motiveren waarom hij het middel wil intrekken en dient hij alternatieven te geven. Er bestaat echter geen transparantie over dit proces. Het is vaak volstrekt onduidelijk wat de economische beweegredenen zijn om een middel van de markt te halen en de vergunninghouder communiceert dit niet altijd. In het licht van de relatief lage kosten om een middel geregistreerd te houden, zullen ook andere factoren een rol spelen. Waarom hier geen volledige openheid van zaken wordt gegeven, is niet duidelijk. Als een middel niet vanwege veiligheidsredenen uit de handel wordt genomen, beslist uiteindelijk de fabrikant of een middel beschikbaar blijft. Dit betekent dat de fabrikant zijn maatschappelijke plicht kan ontlopen, ondanks het feit dat een middel niet kan worden gemist.
Niet alleen het uit de handel gaan van geneesmiddelen leidt tot beschikbaarheidsproblemen. Ook leveringsproblemen kunnen leiden tot een verminderde beschikbaarheid. Deze ontstaan bijvoorbeeld door productieproblemen of worden veroorzaakt door bepaalde maatregelen, zoals het preferentiebeleid.
Voor zorgverleners is niet in alle gevallen duidelijk hoe hiermee moet worden omgegaan en hoe deze problemen kunnen worden opgelost. In sommige gevallen wordt het probleem door een andere firma opgelost, die het middel beschikbaar wil houden en de handelsvergunning overneemt. Als het middel buiten Nederland nog wel beschikbaar is, kan het middel door de apotheker worden ingevoerd. Dit is echter een bewerkelijk proces, waarbij het maar de vraag is of het middel door de zorgverzekeraar wordt vergoed. Ook dient een arts zich ervan bewust te zijn dat een niet-geregistreerd preparaat wordt voorgeschreven en dit moet worden vastgelegd in een zogenoemde artsenverklaring. Als het middel ook in het buitenland niet beschikbaar is, is een zorgverlener genoodzaakt een therapeutisch alternatief te zoeken, hoewel therapeutische gelijkwaardigheid niet altijd is gegarandeerd. Apotheekbereiding kan een oplossing zijn als de grondstof beschikbaar is.

 


Trefwoorden: beschikbaarheidsproblemen, leveringsproblemen, handelsvergunning, registratie, fabrikantenvergunning, apotheekbereiding


Stofnaam
agalsidase beta
amfotericine B
cisapride
clopidogrel
clozapine
colecalciferol
duloxetine
estradiol
imiglucerase
meprobamaat
metformine
miconazol
pioglitazon
rosiglitazon
sertindol
tolcapon
trimethoprim
ursodeoxycholzuur
merknaam®
Fabrazyme
Fungizone
Prepulsid
merkloos, Plavix
merkloos, Leponex
Colecalciferol Drank FNA, Devaron
Cymbalta
merkloos, Estrofem, Progynova, Zumenon
Cerezyme
merkloos
merkloos
merkloos, Daktarin
Actos
Avandia
Serdolect
Tasmar
merkloos
merkloos, Ursochol, Ursofalk

 

Tabel 3. Doorhalingen van handelsvergunningen van geneesmiddelen met een uniek werkzaam bestanddeel in de periode 2002 tot en met augustus 2010.

 

* Het doorhalen van een handelsvergunning kan onder meer plaatsvinden op grond van economische motieven. In sommige gevallen waren er ten tijde van doorhaling werkzamere en/of veiligere alternatieven beschikbaar, of was de indicatie van een middel dermate ingeperkt dat het nauwelijks meer werd toegepast. Ook deze redenen kunnen worden beschouwd als economische motieven, omdat deze leiden tot een geringer marktaandeel. Waar mogelijk wordt aangegeven wat de exacte (economische) reden was.
** De exacte reden is onbekend


1. Bouwman-Boer Y, Schellekens R. Apotheekbereiding in de geneesmiddelvoorziening. In: Bouwman-Boer Y, Le Brun P [Red.]. Recepteerkunde: productzorg en de bereiding van geneesmiddelen. 5e editie. Houten: Bohn Stafleu Van Loghum, 2009: 7-19.
2. Intrekking handelsvergunning geneesmiddel en uitverkooptermijn [document op het internet]. Inspectie voor de gezondheidszorg [geraadpleegd 19 oktober 2010]. Via: http://www.igz.nl/onderwerpen/geneesmiddelen-en-medische-technologie/geneesmiddelen/intrekking_handelsvergunning/.
3. GMP en GDP [document op het internet]. Inspectie voor de gezondheidszorg [geraadpleegd 19 oktober 2010] Via: http://www.igz.nl/onderwerpen/geneesmiddelen-en-medische-technologie/geneesmiddelen/gmp_en_gdp/.
4. Goede manier van produceren (gmp) [document op het internet]. College ter beoordeling van geneesmiddelen [geraadpleegd 19 oktober 2010].  Via: http://www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/registratiezaken/gmp/default.htm.
5. Geneesmiddelen zonder handelsvergunning [document op het internet]. Inspectie voor de gezondheidszorg [geraadpleegd 19 oktober 2010]. Via: http://www.igz.nl/onderwerpen/geneesmiddelen-en-medische-technologie/geneesmiddelen/aanvragen_toestemming/.
7. Artsenverklaring [document op het internet]. Inspectie voor de gezondheidszorg [geraadpleegd 21 oktober 2010].  Via: http://www.igz.nl/Images/Artsenverklaring_tcm294-271523.doc.
8. Vragen over de fabrikantenvergunning [document op het internet]. Centraal Informatiepunt Beroepen Gezondheidszorg (CIBG) [geraadpleegd 21 oktober 2010]. Via: http://www.farmatec.nl/veelgesteldevragen/vergunningen/fabrikantenvergunning/.
9. Richtlijn 2003/94/EG van de commissie van 8 oktober 2003 [document op het internet]. Europese Commissie [geraadpleegd 21 oktober 2010]. Via: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/dir_2003_94/dir_2003_94_nl.pdf.
10. Wat zijn de richtlijnen voor good manufacturing practice? [document op het internet]. Europese Commissie [geraadpleegd 21 oktober 2010]. Via: http://www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/registratiezaken/gmp/Wat-zijn-de-richtlijnen-voor-Good-Manufacturing-Practice/default.htm.
11. Registratiezaken [document op het internet]. College ter beoordeling van geneesmiddelen [geraadpleegd 19 oktober 2010]. Via: http://www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/registratiezaken/default.htm.
12. What we do [document op het internet]. European Medicines Agency [geraadpleegd 19 oktober 2010]. Via: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/about_us/general/general_content_000091.jsp&murl=menus/about_us/about_us.jsp&mid=WC0b01ac0580028a42.
13. Registratie via nationale procedure [document op het internet]. College ter beoordeling van geneesmiddelen [geraadpleegd 19 oktober 2010]. Via: http://www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/registratiezaken/nationale-procedure/.
14. Registratie via centrale procedure [document op het internet]. College ter beoordeling van geneesmiddelen [geraadpleegd 19 oktober 2010].  Via: http://www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/registratiezaken/centraleprocedure/default.htm.
15. Registratie via decentrale & wederzijdse erkenningsprocedure [document op het internet]. College ter beoordeling van geneesmiddelen [geraadpleegd 19 oktober 2010].  Via: http://www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/registratiezaken/dcp-mrp/default.htm.
16. Geneesmiddeleninformatiebank [pagina op het internet]. College ter beoordeling van geneesmiddelen. Via: http://www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/geneesmiddeleninformatiebank/default.htm.
17. Productinformatie Yentreve® [document op het internet]. European Medicines Agency. Via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPARs.
18. Productinformatie Cymbalta® [document op het internet]. European Medicines Agency. Via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPARs.
19. Lenzer J. FDA warns that antidepressants may increase suicidality in adults. BMJ 2005; 331: 70.
20. Wat houdt schorsing of intrekking in? [document op het internet]. College ter beoordeling van geneesmiddelen [geraadpleegd 19 oktober 2010].  Via: http://www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/geneesmiddelen/schorsing-intrekking/default.htm.
21. Donderdag 6 maart meldde de Italiaanse registratieautoriteit dat een aantal vermageringsmiddelen tijdelijk van de Italiaanse markt is gehaald [document op het internet]. College ter beoordeling van geneesmiddelen; 13 maart 2002 [, geraadpleegd 21 oktober 2010]. Via: http://www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/actueel/2002-03-13-Donderdag+6+maart+meldde+de+Italiaanse+registratieautoriteit+dat+een+aantal+vermageringsm/default.htm.
22. Abbott. Sibutramine en cardiovasculaire veiligheid [document op het internet]. College ter beoordeling van geneesmiddelen; 17 juli 2002 [geraadpleegd 21 oktober 2010]. Via: http://www.cbg-meb.nl/NR/rdonlyres/6F94B902-F284-4F25-A2CC-EF8E8E53DC9D/0/ddsibutramine.pdf.
23. Handelsvergunning voor sibutramine bevattende middelen (Reductil®) wordt geschorst [document op het internet]. College ter beoordeling van geneesmiddelen [geraadpleegd 21 oktober 2010]. Via: http://www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/actueel/2010-01-21-handelsvergunning-voor-sibutramine-bevattende-middelen-Reductil-wordt-geschorst/default.htm.
24. Schoonjans K, Auwerx J. Thiazolidinediones: an update. Lancet 2000; 355: 1008-1010.
25. European Medicines Agency recommends suspension of Avandia, Avandamet and Avaglim [document op het internet]. European Medicines Agency; 23 september 2010 [geraadpleegd 19 oktober 2010]. Via: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2010/09/news_detail_001119.jsp&murl=menus/news_and_events/news_and_events.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1&jsenabled=true.
26. Aangepaste indicatie Prepulsid (cisapride) [document op het internet]. College ter beoordeling van geneesmiddelen; 31 juli 2000 [geraadpleegd 21 oktober 2010]. Via: http://www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/actueel/2000-07-31-Aangepaste+indicatie+Prepulsid+(cisapride)/default.htm, geraadpleegd 21 oktober 2010.
27. Sertindol (Serdolect) per 1 december 1998 uit de handel [document op het internet]. College ter beoordeling van geneesmiddelen; 2 november 1998 [geraadpleegd 21 oktober 2010]. Via: http://www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/actueel/1998-11-02-Sertindol+(Serdolect)+per+1+december+1998+uit+de+handel/default.htm.
28. Carpenter D, Zucker EJ, Avorn J. Drug-Review Deadlines and safety problems. New Engl J Med 2008; 358: 1354-1361.
29. Producten & tarieven 2010 [document op het internet]. College ter beoordeling van geneesmiddelen [geraadpleegd 21 oktober 2010]. Via: http://www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/registratiezaken/tarieven/default.htm.
30. Wysowski GK, Schwartz L. Adverse drug event surveillance and drug withdrawals in the United States, 1969-2002. Arch Intern Med 2005; 165: 1363-1369.
31. Wat kan het cbg doen als een geneesmiddel van de markt wordt gehaald? [document op het internet]. College ter beoordeling van geneesmiddelen [geraadpleegd 19 oktober 2010].  Via: http://www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/geneesmiddelen/wat-kan-het-CBG-doen-als-een-geneesmiddel-van-de-markt-wordt-gehaald/default.htm.
32. Offerhaus, L. Clozapine; een uitzonderlijke rentree. Ned Tijdschr Geneesk 1991; 135: 925-927.
33. Leverfunctiestoornissen gemeld bij Tasmar [document op het internet]. College ter beoordeling van geneesmiddelen; 30 oktober 2010 [geraadpleegd 19 oktober 2010]. Via: http://www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/actueel/1998-10-30-Leverfunctie+stoornissen+gemeld+bij+Tasmar/default.htm.
34. Valeant. Brief Tasmar [document op het internet]. College ter beoordeling van geneesmiddelen [geraadpleegd 19 oktober 2010]. Via: http://www.cbg-meb.nl/NR/rdonlyres/C107FF38-AF2F-4205-821A-168EA3D32393/0/20060405ddtasmar.pdf.
35. Leveringstekorten Fabrazyme (agalsidase beta) en Cerezyme (imiglucerase) zorgen voor aangepaste aanbevelingen behandeling [document op het internet]. College ter beoordeling van geneesmiddelen; 9 juli 2010 [geraadpleegd 19 oktober 2010]. Via: http://www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/actueel/20100709-Leveringstekorten-Fabrazyme-agalsidase-beta-en-Cerezyme-imiglucerase-zorgen-voor-aangepaste/default.htm.
36. Genzyme. Belangrijke nieuwe informatie over de beschikbaarheid van Fabrazyme® (agalsidase beta) en nieuwe behandelingsaanbevelingen voor patiënten [document op het internet]. College ter beoordeling van geneesmiddelen; 9 juli 2010 [geraadpleegd 19 oktober 2010]. Via: http://www.cbg-meb.nl/NR/rdonlyres/CEE1AD86-774E-4B95-9737-8D76B8E429EF/0/DHPCFabrazymejuli2010.pdf.
37. Genzyme. Belangrijke informatie over de beschikbaarheid van Cerezyme® (imiglucerase) verdere verlenging van het tekort [document op het internet]. College ter beoordeling van geneesmiddelen; 9 juli 2010. Via: http://www.cbg-meb.nl/NR/rdonlyres/D063607C-07F5-44A4-9512-D668152A0FB6/0/DHPCCerezymejuli2010.pdf.
38. Informatie update levering Cerezyme [document op het internet]. College ter beoordeling van geneesmiddelen; 29 september 2010 [geraadpleegd 19 oktober 2010]. Via: http://www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/actueel/20100929-Informatie-update-levering-Cerezyme/default.htm.
39. Kwaliteitsproblemen bij grondstoffabrikant clopidogrel [document op het internet]. College ter beoordeling van geneesmiddelen; 25 maart 2010 [geraadpleegd 19 oktober 2010]. Via: http://www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/actueel/20100325-kwaliteitsproblemen-bij-grondstoffabrikant-clopidogrel/default.htm.
40. A. van Maaren. Staken verkoop Glucophage 500, 850 en 1000 mg. Brief Merck, 26-11-2008.
41. Farmanco [internet]. Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie [geraadpleegd 19 oktober 2010]. Via: www.farmanco.knmp.nl.
42. CASE nieuwsbrief 1 [document op het internet]. ACE Pharmaceuticals BV; september 2009 [geraadpleegd 19 oktober 2010]. Via: http://www.ace-pharm.nl/uploads/15/Case%20nieuwsbrief%201.pdf.
43. Semap® (penfluridol) blijvend beschikbaar in Nederland [document op het internet]. Janssen-Cilag; 8 oktober 2010 [geraadpleegd 21 oktober 2010]. Via: http://www.janssen-cilag.nl/news/detail.jhtml?itemname=20101008_semap_blijvend_beschikbaar&action=view.
44.. Novo Nordisk. Levering 17-beta estradiol 0,5 mg tabletten [document op het internet]. Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie [geraadpleegd 19 oktober 2010]. Via: http://www.farmanco.knmp.nl/tekortgeneesmiddelen/endocrien/brief%20estradioltabl.
45. Cetura® 0,5 mg [document op het internet]. ACE Pharmaceuticals; oktober 2010 [geraadpleegd 19 oktober 2010]. Via: http://www.ace-pharm.nl/index.aspx?ItemID=552.
46. Formularium der Nederlandse Apothekers (FNA) [document op het internet]. Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie; 21 september 2009 [geraadpleegd 26 oktober 2010]. Via: http://www.knmp.nl/vakinhoud/apotheekbereiding/producten/fna/.
47. GMP-Z en grootbereiden [document op het internet]. Inspectie voor de gezondheidszorg [geraadpleegd 9 november 2010]. Via: http://www.igz.nl/onderwerpen/curatieve-gezondheidszorg/apotheken/gmpz/.
48. Productinformatie meprobamaat [document op het internet]. College ter beoordeling van geneesmiddelen [geraadpleegd 21 oktober 2010]. Via: www.cbg-meb.nl. Geneesmiddeleninformatiebank.
49. Horikx A, Wolf, L de. Clioquinol beperkt teruggekeerd. Pharm Weekbl 2000; 135: 530-531.
50. Bayer. Tijdelijk staken van marketing- en distributieactiviteiten van Lipobay® (cerivastatine) [document op het internet]. College ter beoordeling van geneesmiddelen [geraadpleegd 11 november 2010]. Via: http://www.cbg-meb.nl/NR/rdonlyres/729FB3F7-9685-4711-9A1D-AA90743850E8/0/ddlipobay2.pdf.
51. Bristol-Myers Squibb. Brief nefazodon (Dutonin®). College ter beoordeling van geneesmiddelen [geraadpleegd 11 november 2010]. Via: http://www.cbg-meb.nl/NR/rdonlyres/6A391FBD-76CB-4AC9-9B26-4DCF18FFAFBB/0/19990907dddutonin.pdf.
52. Glaxo Wellcome. Discontinuering product Raxar (grepafloxacine) 400 en 600 mg tabletten [document op het internet]. College ter beoordeling van geneesmiddelen [geraadpleegd 11 november 2010]. Via: http://www.cbg-meb.nl/NR/rdonlyres/DB767D95-A10D-4DFE-A5DB-55F628F50A57/0/19991118ddraxararts.pdf.
53. Het slaapmiddel Halcion verdwijnt van de markt [document op het internet]. College ter beoordeling van geneesmiddelen; 17 augustus 2004 [geraadpleegd 11 november 2010]. Via: http://www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/actueel/2004-08-17-Het+slaapmiddel+Halcion+verdwijnt+van+de+markt/default.htm.
54. Public statement on Uprima® (apomorphine hydrochloride). European Medicines Agency; 29 Mei 2006 [geraadpleegd 11 november 2010]. Via: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Public_statement/2009/11/WC500014665.pdf.
55. European Medicines Agency statement on the suspension of use of Bextra [document op het internet]. College ter beoordeling van geneesmiddelen [geraadpleegd 11 november 2010]. Via: http://www.cbg-meb.nl/NR/rdonlyres/5CBAEBEE-C9F7-452B-90E8-743E3C00FC56/0/20050408pbbextraemea.pdf.
56. Novartis. Stopzetting Melleril tabletten [document op het internet]. College ter beoordeling van geneesmiddelen [geraadpleegd 11 november 2010]. Via: http://www.cbg-meb.nl/NR/rdonlyres/4E569A68-0FF0-4098-B71F-8ADA49E819DF/0/ddmelleril.pdf.
57. Bismutoxide [document op het internet]. Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie [geraadpleegd 11 november 2010]. Via: http://farmanco.knmp.nl/tekortgeneesmiddelen/maagdarmkanaal/#bismutoxide.
58. Auranofine [document op het internet]. Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie [geraadpleegd 11 november 2010]. Via: http://farmanco.knmp.nl/tekortgeneesmiddelen/gewrichtspijn/#auranofine.
59. Tolfenaminezuur [document op het internet]. Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie [geraadpleegd 11 november 2010]. Via: http://farmanco.knmp.nl/tekortgeneesmiddelen/gewrichtspijn/#tolfenaminezuur.
60. Methylfenobarbital . [document op het internet]. Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie [geraadpleegd 11 november 2010]. Via: http://farmanco.knmp.nl/tekortgeneesmiddelen/neurologie/#methylfenobarbital.
61. Mesuximide [document op het internet]. Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie [geraadpleegd 11 november 2010]. Via: http://farmanco.knmp.nl/tekortgeneesmiddelen/neurologie/#mesuximide.
62. Lisuride [document op het internet]. Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie [geraadpleegd 11 november 2010]. Via: http://farmanco.knmp.nl/tekortgeneesmiddelen/neurologie/#lisuride.
63. Mesterelon [document op het internet]. Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie [geraadpleegd 11 november 2010]. Via: http://farmanco.knmp.nl/tekortgeneesmiddelen/endocrien/#mesterolon.
64. Questions and answers on the revocation of the marketing authorisations for medicines containing bufexamac. European Medicines Agency; 22 april 2010 [geraadpleegd 11 november 2010]. Via: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Bufexamac_107/WC500089665.pdf.
65. Intrekking Largactil tabletten en injectie [document op het internet]. College ter beoordeling van geneesmiddelen; 8 januari 2008 [geraadpleegd 11 november 2010]. Via: http://www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/actueel/20071108_Largactil/default.htm.
66. Prochloorperazine [document op het internet]. Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie [geraadpleegd 11 november 2010]. Via: http://farmanco.knmp.nl/tekortgeneesmiddelen/maagdarmkanaal/#prochloorperazine.
67. Geneesmiddelen in Nederland uit de handel [document op het internet]. Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie; 3 oktober 2006 [geraadpleegd 11 november 2010]. Via: http://www.knmp.nl/knmp-vandaag/nieuws-publicaties/persberichten-knmp/mededelingen/geneesmiddelen-in-nederland-uit-de-handel.
68. Benperidol [document op het internet]. Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie [geraadpleegd 11 november 2010]. Via: http://farmanco.knmp.nl/tekortgeneesmiddelen/psychologie/#benperidol.
69. Signalen longkanker en Exubera – vervolg [document op het internet]. College ter beoordeling van geneesmiddelen; 19 juni 2008. Via: http://www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/actueel/exubera+vervolg/default.htm.
70. Trifluridine [document op het internet]. Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie [geraadpleegd 11 november 2010]. Via: http://farmanco.knmp.nl/tekortgeneesmiddelen/oogaandoeningen/#trifluridine.
71. Handelsvergunning voor Acomplia wordt geschorst [document op het internet]. College ter beoordeling van geneesmiddelen; 23 oktober 2008 [geraadpleegd 11 november 2010]. Via: http://www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/actueel/registratie-schorsing-acomplia/default.htm.
72. Handelsvergunning voor Raptiva wordt geschorst [document op het internet]. College ter beoordeling van geneesmiddelen; 20 februari 2009 [geraadpleegd 11 november 2010]. Via: http://www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/actueel/2009-02-20-EMEA-adviseert-schorsing-Raptiva/default.htm.
73. Ibopamine [document op het internet]. Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie [geraadpleegd 11 november 2010]. Via: http://farmanco.knmp.nl/tekortgeneesmiddelen/bloedsomloop/#ibopamine.
74. Terfenadine [document op het internet]. Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie [geraadpleegd 11 november 2010]. Via: http://farmanco.knmp.nl/tekortgeneesmiddelen/allergie/#terfenadine.
75. Committee for proprietary medicinal products (CPMP) opinions following an article 12 referral Terfenadine [document op het internet]. European Medicines Agency; 22 october 1998. Via: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Terfenadine_31/WC500014119.pdf.
76. Cyproheptadine [document op het internet]. Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie [geraadpleegd 11 november 2010]. Via: http://farmanco.knmp.nl/tekortgeneesmiddelen/allergie/#cyproheptadine.
77. Metamizol [document op het internet]. Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie [geraadpleegd 11 november 2010]. Via: http://farmanco.knmp.nl/tekortgeneesmiddelen/gewrichtspijn/#metamizol.
78. Handelsvergunning voor Depronal (RVG 05531) doorgehaald [document op het internet]. College te beoordeling van geneesmiddelen; 15 juli 2010 [geraadpleegd 11 november 2010]. Via: http://www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/actueel/20100715-handelsvergunning-oor-epronal-VG-5531-oorgehaald/default.htm.
79. Orfenadrine [document op het internet]. Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie [geraadpleegd 11 november 2010]. Via: http://farmanco.knmp.nl/tekortgeneesmiddelen/neurologie/#orfenadrine.

Auteurs

  • mw drs A. Horikx