Belang van geneesmiddeleninteracties en genetische enzymvariaties voor de trombosebehandeling met cumarines

Achtergrond en doel. Cumarines, zoals acenocoumarol en fenprocoumon (Marcoumar®) worden toegepast bij verhoogde stollingsneiging, zoals trombo-embolieën, bij boezemfibrilleren en bij geïmplanteerde kunstkleppen. Het is een effectieve manier van behandelen maar de therapeutische breedte is klein, met slechts een smalle marge tussen trombose en bloeding. De gevoeligheid voor cumarines verschilt sterk tussen individuen (inter-individuele variatie), maar kan ook bij dezelfde persoon met de tijd variëren (intra-individuele variatie). Deze behandeling is pas veilig uitvoerbaar geworden in handen van de trombosediensten, die de dosering bijstellen afhankelijk van het gewenste en net veilige ontstollingsniveau, uitgedrukt in de International Normalized Ratio (INR). Desondanks ontstaan er regelmatig problemen met onbegrepen veranderingen in gevoeligheid. Zo nemen cumarines de tweede plaats in als oorzaak van geneesmiddelengerelateerde ziekenhuisopnamen in Nederland, dikwijls door interacties (beginnen of staken) met andere geneesmiddelen. Individuele genetische verschillen blijken van invloed te zijn op de werking, zowel op farmacokinetisch niveau (door invloed op de afbraak van cumarines in de lever) als in de farmacodynamiek (bijvoorbeeld op het niveau van het doeleiwit, de remming van vitamine K). Veiliger alternatieven voor cumarines zijn voorlopig niet beschikbaar.
   
Het doel van het onderzoek van de Utrechtse apotheker T. Schalekamp was om inzicht te krijgen in de effecten op de antistollingsbehandeling van sommige interacties met andere geneesmiddelen en van variaties van twee genen.

Zijn de medicatielijsten van trombosediensten compleet? 
Volledige informatie over gelijktijdig gebruik van meerdere geneesmiddelen is essentieel voor veilige antistolling. Bij vergelijking van de medicatiegegevens van bij twee trombosediensten ingeschreven patiënten met de medicatie, die openbare apotheken gedurende ruim vier maanden hadden verstrekt, kwam een niet te verwaarlozen discrepantie aan het licht. Van de 117 voorgeschreven geneesmiddelen met een bekende belangrijke interactie met cumarines ontbraken er 32 (27%) in de lijsten van de trombosediensten.

Conclusie. Er is een gebrek aan essentiële informatie die ondervangen kan worden door sluitende berichtgeving vanuit de apotheken aan de trombosediensten.

Combinatie van cumarines en cotrimoxazol.
Bij 326 patiënten, die bij vier trombosediensten stabiel waren ingesteld, werd met een vervolgonderzoek nagegaan wat het beleid was, wanneer bij een intercurrente infectie met koorts cotrimoxazol of een ander antibioticum werd voorgeschreven. Omdat cotrimoxazol de afbraak van cumarines in de lever remt werd meestal preventief dosisreductie toegepast. Dat leidde inderdaad tot verminderd risico van te sterke antistolling tijdens cotrimoxazolgebruik, maar eveneens tot een antistollingsniveau dat nog dagenlang ongewenst te laag bleef na het einde van de kuur. Dat laatste was veel minder het geval bij gebruikers van andere antibiotica.

Conclusie. Cotrimoxazol kan bij cumarinegebruikers beter worden vermeden en vervangen door een ander antibioticum, in plaats van te trachten door dosisvermindering de verwachte interactie te ondervangen. 

Risico van ernstige bloedingen bij combinatie van SSRI’s en cumarines.
Het gebruik van SSRI’s gaat op zichzelf gepaard met een verhoogde kans op bloedingen door plaatjesaggregatieremming zonder invloed op het metabolisme van cumarines. De interactie met cumarines komt voort uit een combinatie van bloedingsrisico's, die niet kan worden ondervangen door dosisaanpassing. Met de gekoppelde apotheek- en ziekenhuisgegevens van twee miljoen personen uit het PHARMO-bestand werd een patiëntcontrole-onderzoek verricht.
   
In een groep van cumarinegebruikers gaf gelijktijdig gebruik van SSRI’s een 1,7 maal verhoogde kans op ziekenhuisopname wegens een ernstige bloeding buiten het maagdarmkanaal, bovenop het door cumarine al verhoogde bloedingsrisico. Het risico van een bloeding in het maagdarmkanaal bleek echter niet verhoogd.

Conclusie. Bij combinatie van een SSRI en cumarine moeten voor- en nadelen zorgvuldig worden afgewogen.
Bloedingsrisico bij combinatie van plaatjesaggregatieremmers en cumarines.
Op vergelijkbare wijze onderzocht, bleek het risico van ernstige bloedingen door de combinatie van cumarines en clopidogrel, dipyridamol of laaggedoseerd acetylsalicylzuur respectievelijk 2,9, 1,5 en 1,6 maal verhoogd. De effecten op het risico van bloedingen in het bovenste deel van het maagdarmkanaal waren voor al deze aggregatieremmers hoger dan de effecten op het risico van andere bloedingen.

Conclusie. Gelijktijdig gebruik van een cumarine en een aggregatieremmer is alleen gerechtvaardigd bij patiënten met een mechanische hartklepprothese, waarbij de meerwaarde van de combinatie is bewezen.
Genetische variatie en gevoeligheid voor acenocoumarol en fenprocoumon.
Veel geneesmiddelen waaronder ook cumarines worden in de lever ontgift door het cytochroom P450-enzymsysteem, een groep enzymen aangeduid als CYP. Sommige CYP-enzymen tonen grote genetische inter-individuele variatie in katalytische capaciteit en bovendien bij externe activering of remming door andere geneesmiddelen (interactie) ook intra-individuele variatie.
   
Een ander enzymsysteem met genetische varianten betreft het vitamine K-epoxidase (VKOR), waardoor wordt bepaald hoeveel vitamine K beschikbaar is als aangrijpingspunt voor cumarine, dus hoe gevoelig een individu daarvoor is. Het aangrijpingspunt voor cumarines op VKOR is een subunit, die wordt aangeduid met VKORC1.
   
Bij twee trombosediensten, die met acenocoumarol werken, werden prospectief gedurende zes maanden de effecten onderzocht van enkele belangrijke genetische CYP2C9- en VKORC1-varianten op de tijd om een stabiele antistolling te bereiken, op het optreden van 'doorgeschoten antistolling' en op de acenocoumaroldosering. Patiënten met de CYP2C9*3-variant (kwam voor bij 20%) hadden een 3,8 maal hoger risico van doorgeschoten antistolling en een 40% kleinere kans om een stabiele antistolling te bereiken. Patiënten met een VKORC1-variant (65% van het cohort) hadden een lagere dosis acenocoumarol nodig en ruim 20% van de variatie in dosisbehoefte werd verklaard door de aanwezigheid van dit genotype. De combinatie van CYP2C9- en VKORC1-genotype met de leeftijd verklaarde bijna 40% van de variatie in de dosisbehoefte van acenocoumarol.
   
Op soortgelijke wijze werden de effecten van de verschillende genotypen onderzocht bij twee met fenprocoumon werkende trombosediensten met vergelijkbare uitkomsten. Zo hadden dragers van de combinatie van VKORC1- en CYP2C9-genotype een 7,2 maal verhoogd risico van ernstige overstolling en voorspelde deze combinatie samen met de leeftijd ruim 55% van de variatie in fenprocoumondosering.

Conclusie. Door gebruik te maken van genotypering kan men mogelijk bijdragen aan veiliger doseringsschema's en voorspellen welke patiënten kans hebben op te veel antistolling en bloeding.
Farmaco-economische evaluatie van genotypering voorafgaand aan antistolling.
Het is denkbaar dat kennis van het genotype voorafgaand aan een behandeling met een cumarine het bloedingsrisico kan verlagen en tevens kosteneffectief is. Om de economische consequenties van de bepaling te analyseren werd een beslismodel ontwikkeld waarin een hypothetische groep van acenocoumarolgebruikers gedurende 12 maanden werd gevolgd. Factoren in dat model waren de incidentie van ernstige bloedingen bij acenocoumarolgebruikers, het relatieve bloedingsrisico bij dragers van CYP2C9-varianten, het voorkomen van deze variant in de bevolking, de behandelkosten van een ernstige bloeding, en de kosten van CYP2C9-genotypering. Bij een (hypothetische) reductie van het bloedingsrisico met 20% kwam men uit op een aanvaardbaar bedrag van circa €4.000 om één ernstige bloeding te voorkomen. Wellicht zou met een VKORC1-typering nog een grotere kosteneffectiviteit worden bereikt.

Conclusie. De belangrijkste met prospectief onderzoek te beantwoorden vraag blijft, of apriori kennis van het genotype daadwerkelijk de antistollingscontrole verbetert.