Behandeling van patiënten met restless legs


Dit artikel is een vertaling en verdere bewerking van Managing patients with restless legs dat verscheen in Drug and Therapeutics Bulletin 2003; 41: 81-83.

De interpretatie van het klinisch geneesmiddelenonderzoek bij restless legs wordt bemoeilijkt door onduidelijkheden in de definitie en de diagnostiek en door een grote variatie in het gebruik van verschillende meetinstrumenten. De differentiaal diagnose is uitgebreid en er is kans op verwarring met het beeld van nachtelijke beenkrampen. De therapeutische mogelijkheden zijn beperkt. Van slechts enkele middelen is een werkzaamheid aangetoond, maar geen van deze middelen is geregistreerd voor de indicatie. Wel is recent in Frankrijk een dopamine-agonist geregistreerd voor restless legs en verwacht wordt dat dit binnenkort ook voor in Nederland hiervoor beschikbaar zal komenzal gelden. Het in Nederland nog vrij vaak voorgeschreven hydrokinine, is geregistreerd voor de behandeling van nachtelijke spierkrampen. Er is geen werkzaamheid aangetoond bij restless legs (Gebu 2004; 38: 73-77).

 


'Restless legs' wordt gekenmerkt door een onaangename sensatie in de benen wanneer de patiënt wakker en in rust is. Tot de symptomen behoren onaangename branderige, kriebelige, pijnlijke of trekkerige sensaties in de onderste extremiteiten en soms ook in de romp en armen. Geschat wordt dat circa 10-15% van de volwassenen last heeft van restless legs.1 De indruk bestaat dat de ernst van de klachten wordt onderschat en vaak onvoldoende of niet wordt behandeld of dat het ten onrechte als een neurose wordt beschouwd. Daartegenover staat echter dat de behandelmogelijkheden veelal onvoldoende doeltreffend zijn en/of het middel soms erger is dan de kwaal. In de praktijk komt, gezien de geringe ernst van het klachtenpatroon, maar een beperkt deel van de patiënten in aanmerking voor medicamenteuze behandeling.
In dit artikel wordt een overzicht gegeven van mogelijke behandelwijzen voor patiënten met restless legs. Achtereenvolgens komen aan de orde symptomen, oorzaken en voorkomen, diagnostiek, behandeling van restless legs en daarna de diverse geneesmiddelen(groepen): levodopa, dopamine-agonisten, anti-epileptica, benzodiazepinen, (hydro)kinine en andere geneesmiddelen.

 


Symptomen.  De met restless legs samenhangende symptomen beginnen gewoonlijk meteen als de patiënt gaat zitten of liggen, en verergeren 's avonds en in het begin van de nacht. Enige verlichting kan worden verkregen door de benen te bewegen, maar deze verlichting houdt maar kort aan, zodat de patiënt telkens weer een onweerstaanbare aandrang voelt de benen opnieuw te bewegen. De aandoening kan leiden tot (ernstige) slaapstoornissen en belemmeringen in het dagelijkse leven, en ook kan depressie het gevolg zijn.
Oorzaken.  In de meeste gevallen zijn restless legs idiopathisch of secundair aan andere ziekten, zoals uremie of gebruik van geneesmiddelen.2 Er zijn aanwijzingen dat de aandoening althans ten dele het gevolg zou kunnen zijn van veranderingen in de dopaminerge functies in het centrale zenuwstelsel, waardoor de prikkeldrempel voor de spinale flexiereflex3 is verlaagd. Voorts wordt een verminderde ijzeropname in de hersenen in verband gebracht met restless legs.4 Er bestaat ook een samenhang tussen restless legs en ferriprieve anemie, zwangerschap en nieraandoeningen.5 Ongeveer 19% van de zwangere vrouwen lijdt aan restless legs, met name in het derde trimester. Bij hen verdwijnt het probleem vaak na de bevalling en is wellicht toe te schrijven aan ferriprieve anemie.6
Restless legs kunnen ook een secundair verschijnsel zijn bij diabetes mellitus en hypothyreoïdie.7 De aandoening komt misschien vaker voor bij patiënten met perifere neuropathie, reumatoïde artritis of de ziekte van Parkinson, maar dit staat nog niet vast.7 Restless legs kunnen op elke leeftijd (zelfs bij kinderen) optreden, maar heeft een hogere prevalentie bij ouderen.8 De aandoening lijkt vaker voor te komen bij vrouwen dan bij mannen5 en bij 92% van de patiënten is er sprake van familiair voorkomen.9 De vatbaarheid voor de aandoening is onlangs in verband gebracht met specifieke loci op de chromosomen 12q en 14q.10 11
Voorkomen.  Recent zijn de resultaten gepubliceerd van een onderzoek in vijf westerse landen (Frankrijk, Spanje, Duitsland, Engeland en de VS) waarbij in de eerste lijn patiënten en huisartsen een (vijf-item)vragenlijst invulden met als doel het screenen op restless legs. In totaal hadden 23.052 patiënten de vragenlijst ingevuld.12 Het bleek dat 9,6% (=2.223) hiervan wekelijks symptomen van restless legs hadden. Hiervan had 70% (=1.557) aanvullende vragenlijsten ingevuld, evenals hun huisartsen. Er was sprake van restless legs (=551,) ( waarbij de onderzoekers een medische behandeling noodzakelijk achtten), als men ten minste tweemaal per week klachten had en als er een duidelijke negatieve invloed op de kwaliteit van leven was. Ruim 88% van deze patiënten had ten minste een slaapgerelateerd symptoom, veelal slapeloosheid. Van de patiënten die hun huisarts consulteerden (=357) hadden slechts 46 (=12,9%) een diagnose restless legs te horen gekregen. Huisartsen rapporteerden dat zij door 209 (37,9%) patiënten (met bekende restless legs) waren geconsulteerd voor symptomen van restless legs, maar dat zij slechts bij 52 (24,9%) de diagnose restless legs hadden gesteld. Ten slotte stelden de onderzoekers vast dat bij circa 3% van de volwassen patiënten in de eerste lijn met RLS restless legs vanwege de ernst van de klachten, behandeling overwogen zou kunnen worden overwogen.

 



Vaak is uitleg over de aandoening en de geruststelling dat het geen teken is van een levensbedreigende onderliggende aandoening, in combinatie met maatregelen die de patiënt zelf kan nemen, voldoende om de patiënt in staat te stellen met de aandoening om te gaan.
Van de volgende maatregelen wordt wel aangenomen dat ze kunnen helpen aanvallen te voorkomen: advies ter verbetering van de slaap (bv. het vermijden van coffeïne voor het slapen gaan), het lichaam koel houden (bv. door loszittende kleding) en het vermijden van langdurig rechtop staan of zitten. Waar mogelijk dient de patiënt geneesmiddelen te vermijden die de symptomen van restless legs zouden kunnen verergeren (zoals centraalstimulerende middelen, diuretica, tricyclische antidepressiva, calciumantagonisten, fenytoïne, amantadine, anti-epileptica).2 In dit artikel zal verder niet worden ingegaan op door medicatie veroorzaakte bewegingsstoornissen.13
Er is casuïstiek gepubliceerd over positieve effecten van de volgende activiteiten bij een aanval van restless legs: wandelen en rekoefeningen, een bad nemen, ontspanningsoefeningen (zoals 'biofeedback' of yoga) en het masseren van de betrokken ledematen. Het effect van deze maatregelen is echter nooit systematisch onderzocht. Ferriprieve anemie moet worden behandeld. 5 In het algemeen is het niet nodig om patiënten met restless legs te verwijzen. Uit anekdotische gegevens blijkt dat bij ca. 20-25% van de patiënten de aandoening ernstig genoeg is om specifieke medicamenteuze behandeling in te stellen.7

 


Werkzaamheid.  In een systematisch literatuuroverzicht werden onder meer dubbelblinde gecontroleerde onderzoeken naar de behandeling van restless legs met levodopa opgenomen.14 In totaal werden acht onderzoeken, waarvan er zeven waren gerandomiseerd en één niet, bij 107 patiënten gevonden met een looptijd van 2-8 weken. Levodopa, in combinatie met een decarboxylaseremmer, werd gebruikt in een dosering van 100-200 mg per dag. De onderzoeken kenmerken zich door kleine patiëntenaantallen en soms door andere methodologische tekortkomingen. De auteurs concluderen dat er sprake is van een statistisch significante vermindering van het aantal PLMS bij gebruik van levodopa in vergelijking met placebo. In vier van de acht onderzoeken waren metingen (d.m.v. vragenlijsten) van slaap en alertheid ('arousal') afgenomen. De auteurs hebben de resultaten van acht onderzoeken niet op kwantitatieve wijze samengevat, zodat niet duidelijk is of er in het algemeen sprake is van een statistisch significant effect van levodopa in vergelijking met placebo.
Bijwerkingen.  De meest gerapporteerde bijwerking was relatieve verergering van de symptomen, of het vroeger op de dag optreden van symptomen vergeleken met de situatie vóór de behandeling. Bij 20% van de patiënten nemen de symptomen in de nacht weer toe, zeer waarschijnlijk omdat de medicatie is uitgewerkt ('rebound').15
Interacties.  Deze staan beschreven in Gebu 2003; 37: 66.
Conclusie.  Van levodopa is in gerandomiseerd dubbelblind onderzoek onvoldoende aannemelijk gemaakt dat het werkzaamheid bezit bij de behandeling van restless legs.

 



Werkzaamheid.  Het enige benzodiazepine dat in gecontroleerd onderzoek is onderzocht bij de behandeling van restless legs is clonazepam, maar de resultaten zijn niet erg overtuigend. In het al genoemde systematische literatuuroverzicht14 werden twee gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken gevonden met elk slechts zes patiënten, waarin klinische criteria voor restless legs werden gebruikt. De resultaten waren tegenstrijdig.14 Bij een niet-gerandomiseerd enkelblind onderzoek bij 26 patiënten (10 met restless legs en 16 met periodieke bewegingen van de ledematen tijdens de slaap) werden aanwijzingen gevonden dat clonazepam (1 mg) de objectieve efficiëntie van de slaap en de subjectieve slaapkwaliteit sterker verbeterde dan placebo.29
Bijwerkingen.  Langdurig gebruik van benzodiazepinen bij de behandeling van patiënten met restless legs is echter niet aan te bevelen, vanwege het risico van afhankelijkheid. Dit risico lijkt in de praktijk niet zo groot, omdat de gebruikte dosering onvoldoende is voor het verkrijgen van een sedatief effect. Voorts kan er snel gewenning voor het middel optreden en dan is het na enige weken uitgewerkt.
Conclusie.  Van benzodiazepinen is bij de behandeling van restless legs in gerandomiseerd dubbelblind onderzoek geen werkzaamheid aangetoond.

 


Werkzaamheid.  In Nederland is hydrokinine geregistreerd voor de behandeling van nachtelijke spierkrampen indien medicamenteuze behandeling noodzakelijk is. In andere landen heeft dit middel geen registratie voor deze aandoening. Dit heeft wellicht te maken met handelsmonopolie op kinine dat Nederland decennia lang in handen heeft gehad.30 In 2003 zijn volgens een raming van het GeneesmiddelenInformatieProject (GIP) van het College van zorgverzekeringen (CVZ) van hydrokinine 347.000 voorschriften afgeleverd door openbare apotheken, overeenkomend met 12.680.000 'defined daily dosages' (DDD's). De vastgestelde DDD bedraagt 200 mg.
De werkzaamheid van hydrokinine is in één gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek onderzocht bij 68 patiënten met het restless legs syndroom.31 Het onderzoek duurde acht weken en had een gekruiste opzet: gedurende twee weken kregen de patiënten hydrokinine en gedurende twee weken placebo, en omgekeerd. In de eerste twee weken werden metingen verricht en de vijfde en zesde week golden als uitwasperiode. De diagnose restless legs werd gesteld indien gedurende minimaal drie maanden in rust of bij inslapen onaangename sensaties in de benen optraden, gepaard gaande met een bewegingsdrang waarbij beenbewegingen de sensaties deden afnemen. Gebruik van dopaminerge stoffen, opiaten en wisselend gebruik van benzodiazepinen golden onder meer als uitsluitcriteria. De onderzoekers maakten gebruik van een zelfontworpen en niet-gevalideerde vragenlijst met vragen over onder meer de aanwezigheid van sensaties in de benen, bewegingsdrang, spierschokken bij het inslapen en de kwaliteit van de nachtelijke slaap. Van de 68 patiënten voltooiden 59 het onderzoek. De resultaten toonden dat er geen statistisch significante verschillen waren tussen beide groepenhydrokinine en placebo.
Kinine is in enkele kleine gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken bij oudere patiënten met nachtelijke beenkrampen onderzocht. Uit enkele onderzoeken komen daarbij aanwijzingen voor een positief effect van het middel,32 33 uit een andere daarentegen niet34.
Bijwerkingen.  Bijwerkingen die aan hydrokinine worden toegeschreven betreffen vooral trombopenieën, maag-darmklachten, exanthemen en koorts.35 Bij gebruik van hogere doseringen kunnen oorsuizen, duizeligheid, gehoorstoornissen, hoofdpijn en visusstoornissen (zelfs blindheid) optreden. Deze laatste bijwerkingen staan bekend als cinchonisme.
Interacties.  Van hydrokinine zijn geen klinisch relevante interacties bekend.
Kinine-achtige middelen zijn sterke remmers van CYP2D6 en P-glycoproteïne en kunnen derhalve met een groot aantal geneesmiddelen interacties geven, zoals digoxine, antacida en cumarinederivaten.36
Conclusie.  Van hydrokinine is bij de behandeling van restless legs in gerandomiseerd dubbelblind onderzoek geen werkzaamheid aangetoond.

 


Soms worden opioïden voorgeschreven voor restless legs, maar in de literatuur is slechts één gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek beschikbaar waaraan 11 patiënten deelnamen, waarbij uitsluitend een opioïde werd gebruikt.37 Uit dat onderzoek bleek dat oxycodon (in een gem. dagelijkse dosis van 15,9 mg) een significant gunstigere werking had dan placebo bij het verminderen van sensaties in de benen, periodieke bewegingen van de ledematen tijdens de slaap en motorische onrust en het verbeteren van de alertheid overdag.
Clonidine is onderzocht in een gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek bij 10 patiënten met idiopathische restless legs.38 De patiënten die het middel kregen (in een gem. dagelijkse dosis van 0,5 mg) hadden een significant sterkere subjectieve verbetering van de wat betreft sensaties in de benen en motorische onrust en vielen significant sneller in slaap (12 minuten tegen 30 minuten bij placebo). Clonidine kan depressies versterken of tot slapeloosheid leiden, en bij plotseling staken van de behandeling kan een hypertensieve crisis optreden.26
Conclusie.  Van opiaten is weliswaar een beperkte aanwijzing voor werkzaamheid gevonden, maar omdat zij gewenning en verslaving geven verdienen ze geen plaats bij de behandeling van restless legs. Van clonidine is eveneens een beperkte aanwijzing voor werkzaamheid gevonden, maar de toepassing ervan wordt beperkt door de bijwerkingen.

Plaatsbepaling

De interpretatie van de resultaten van het klinisch geneesmiddelenonderzoek bij patiënten met restless legs wordt bemoeilijkt door onduidelijkheden in de diagnostiek en door een grote variatie in het gebruik van meetinstrumenten. Er bestaat een uitgebreide differentiaal diagnostiek. Er is kans op verwarring met het beeld van nachtelijke beenkrampen.
Het accent van de behandeling moet liggen op uitleg, geruststelling en voorlichting aan de hand van adviezen, wandelen, masseren van de getroffen ledematen en ontspanningsoefeningen. In het algemeen is het niet nodig patiënten te verwijzen. Slechts voor een zeer beperkte groep zal medicatie nodig zijn via de specialist en dat betreft veelal patiënten met comorbiditeit en comedicatie.
Bij ernstige klachten kan een proefbehandeling zijn aangewezen. De keuze van het middel is afhankelijk van comedicatie en comorbiditeit. Van de meeste middelen is niet bekend hoe lang deze moeten worden ingenomen, of ze chronisch of intermitterend moeten worden gebruikt en of het zinvol is een stopperiode in te lassen.
Uit de weinige beschikbare gegevens kan worden afgeleid dat het de moeite waard kan zijn dopamine-agonisten te proberen bij sommige patiënten met ernstige symptomen. In Groot-Brittannië (en ook in Nederland) zijn echter nog geen dopamine-agonisten geregistreerd voor deze indicatie. Inmiddels is ropinirol wel in Frankrijk geregistreerd voor de behandeling van restless legs. De verwachting is derhalve dat het middel over enige tijd ook in Nederland voor de indicatie restless legs beschikbaar zal komen. Totdat het zover is gelden de beperkingen in het gebruik van dopamine-agonisten ook bij het voorschrijven bij deze indicatie. Andere geneesmiddelen die soms worden toegepast zijn opioïden, anti-epileptica en benzodiazepinen, en in Nederland ook hydrokinine, maar de beschikbare onderzoeksgegevens rechtvaardigen het gebruik hiervan niet.
Indien men een middel voorschrijft voor de indicatie restless legs dan dient men de patiënt te wijzen op het feit dat het wordt voorgeschreven buiten de geregistreerde indicatie en dat er sprake is van 'off-label'-gebruik. De arts zal onder meer in ruime mate aandacht moeten besteden aan het verkrijgen van 'informed consent' van de patiënt en zijn afwegingen uitgebreid moeten vastleggen in het patiëntendossier (Gebu 2000; 34: 139-147).

Stofnaam Merknaam®
amantadine Symmetrel 
bromocriptine Parlodel 
carbamazepine merkloos, Tegretol 
cimetidine merkloos, Tagamet 
ciprofloxacine merkloos, Ciproxin 
clonazepam Rivotril 
clonidine merkloos, Catapresan, Dixarit 
digoxine Lanoxin 
diltiazem merkloos, Doloc, Surazem, Tiadil, Tildiem 
erytromycine merkloos, Erythrocine 
fenytoïne Diphantoine (Z), Epanutin 
gabapentine Neurontin 
hydrokinine Inhibin 
kinidine merkloos, Kinidine Durettes 
kinine merkloos 
levodopa + benserazide Madopar 
levodopa + carbidopa merkloos, Sinemet 
oxycodon OxyContin, OxyNorm 
pergolide Permax 
pramipexol Sifrol 
ranitidine merkloos, Zantac 
ropinirol Requip 
triamtereen merkloos, Dytac 
trimethoprim merkloos, Monotrim, Wellcotrim 
verapamil merkloos, Geangin, Isoptin 



1. Lavigne GJ, Montplaisir JY. Restless legs syndrome and sleep bruxism: prevalence and association among Canadians. Sleep 1994; 17: 739-743.
2. Dukes MNG, Aronson JK (eds.). Meyler's Side-effects of drugs. Amsterdam: Elsevier, 2000.
3. Rye DB. Modulation of normal and pathologic motoneuron activity during sleep: insights from the neurology clinic, Parkinson's disease, and comments on parkinsonian-related sleepiness. Sleep Med 2002; 3: S43-49.
4. Connor JR, Boyer PJ, Menzies SL, Dellinger B, Allen RP, Ondo WG, et al. Neuropathological examination suggests impaired brain iron acquisition in restless legs syndrome. Neurology 2003; 61: 304-309.
5. Earley CJ. Restless legs syndrome. N Engl J Med 2003; 348: 2103-2109.
6. Goodman JD, Brodie C, Ayida GA. Restless leg syndrome in pregnancy. BMJ 1988; 297; 1101-1102.
7. Chaudhari KR. The restless leg syndrome. Time to recognize a very common movement disorder. Practical Neurol 2003; 3: 204-213.
8. Walters AS. Toward a better definition of the restless legs syndrome. The International Restless Legs Syndrome Study Group. Mov Disord 1995; 10: 634-642.
9. Ondo W, Jankovic J. Restless legs syndrome: clinicoetiologic correlates. Neurology 1996; 47: 1435-1441.
10. Desautels A, Turecki G, Montplaisir J, Sequeira A, Verner A, Rouleau GA. Identification of a major susceptibility locus for restless legs syndrome on chromosome 12q. Am J Hum Genet 2001; 69: 1266-1270.
11. Bonati MT, Ferini-Strambi L, Aridon P, Oldani A, Zucconi M, Casari G. Autosomal dominant restless legs syndrome maps on chromosome 14q. Brain 2003; 126: 1485-1492.
12. Hening W, Walters AS, Allen RP, Montplaisir J, Myers A, Ferini-Strambi L. Impact, diagnosis and treatment of restless legs syndrome (RLS) in a primary care population: the REST (RLS epidemiology, symptoms, and treatment) primary care study. Sleep Med 2004; 5: 237-246.
13. Hugtenburg JG. Bewegingsstoornissen door geneesmiddelen. Staken of vervangen is de beste oplossing. Pharm Weekbl 2001; 136: 202-207.
14. Hening W, Allen R, Earley C, Kushida C, Picchietti D, Silber M. The treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder. Sleep 1999; 22: 970-999.
15. Allen RP, Earley CJ. Augmentation of the restless legs syndrome with carbidopa/levodopa. Sleep 1996; 19: 205-213.
16. Earley CJ, Yaffee JB, Allen RP. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of pergolide in restless legs syndrome. Neurology 1998; 51: 1599-1602.
17. Wetter TC, Stiasny K, Winkelmann J, Buhlinger A, Brandenburg U, Penzel T, et al. A randomized controlled study of pergolide in patients with restless legs syndrome. Neurology 1999; 52: 944-950.
18. Walters AS, Hening WA, Kavey N, Chokroverty S, Gidro-Frank S. A double-blind randomized crossover trial of bromocriptine and placebo in restless legs syndrome. Ann Neurol 1988; 24: 455-458.
19. Montplaisir J, Nicolas A, Denesle R, Gomez-Mancilla B. Restless legs syndrome improved by pramipexole. A double-blind randomized trial. Neurology 1999; 52: 938-943.
20. Trenkwalder C, Garcia-Borreguero D, Montagna P, Lainey E, Weerd AW de, Tidswell P, et al. Ropinirole in the treatment of restless legs syndrome: results from the TREAT RLS 1 study, a 12 week, randomised, placebo controlled study in 10 European countries. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 92-97.
21. Adler CH, Hauser RA, Sethi K, Caviness JN, Marlor L, Anderson WM, et al. Ropinirole for restless legs syndrome. A placebo-controlled crossover trial. Neurology 2004; 62: 1405-1407.
22. Montplaisir J, Denesle R, Petit D. Pramipexole in the treatment of restless legs syndrome: a follow-up study. Eur J Neurol 2000; 7 (suppl 1): 27-31.
23. Allen R, Becker PM, Bogan R, Schmidt M, Kushida CA, Fry JM, et al. Ropinirole decreases periodic leg movements and improves sleep parameters in patients with restless legs syndrome. Sleep 2004; 27: 907-914.
24. Staedt J, Wassmuth F, Ziemann U, Hajak G, Ruther E, Stoppe G. Pergolide: treatment of choice in restless legs syndrome (RLS) and nocturnal myoclonus syndrome (NMS). A double-blind randomized crossover trial of pergolide versus L-dopa. J Neural Transm 1997; 104: 461-468.
25. Ferini-Strambi L. Restless legs syndrome augmentation and pramipexole treatment. Sleep Med 2002; 3 (suppl): S23-25.
26. Joint Formulary Committee. Britsh National Formulary. Ed. 46. London: Royal Pharmaceutical Society of Great Britain and British Medicial Association, September 2003.
27. Garcia-Borreguero D, Larrosa O, Llave Y de la, Verger K, Masramon X, Hernandez G. Treatment of restless legs syndrome with gabapentin: a double-blind, cross-over study. Neurology 2002; 59: 1573-1579.
28. Telstad W, Sorensen O, Larsen S, Lillevold PE, Stensrud P, Nyberg-Hansen R. Treatment of the restless legs syndrome with carbamazepine: a double blind study. BMJ 1984; 288: 444-446.
29. Saletu M, Anderer P, Saletu-Zyhlarz G, Prause W, Semler B, Zoghlami A, et al. Restless legs syndrome (RLS) and periodic limb movement disorder (PLMD): acute placebo-controlled sleep laboratory studies with clonazepam. Eur Neuropsychopharmacol 2001; 11: 153-161.
30. Offerhaus L. Kruitdampen over kuitkrampen. Ned Tijdschr Geneeskd 1991; 135: 740-741.
31. Dijk JG van, Bollen ELEM, Slootweg J, Meer CM van der, Durian FW, Zwinderman AH. Geen verschil in werkzaamheid tussen hydrokinine en placebo bij het 'restless legs'-syndroom. Ned Tijdschr Geneeskd 1991; 135: 759-763.
32. Fung MC, Holbrook JH. Placebo-controlled trial of quinine therapy for nocturnal leg cramps. West J Med 1989; 151: 42-44.
33. Jones K, Castleden CM. A double-blind comparison of quinine sulphate and placebo in muscle cramps. Age Ageing 1983; 12: 155-158.
34. Warburton A, Royston JP, O'Neill CJ, Nicholson PW, Jee RD, Denham MJ, et al. A quinine a day keeps the leg cramps away? Br J Clin Pharmacol 1987; 23: 459-465.
35. Cinchona alkaloids – The bite's as bad as the bark! Aust Adv Drug React Bull 1988 (december).
36. Walters AS, Wagner ML, Hening WA, Grasing K, Mills R, Chokroverty S, et al. Successful treatment of the idiopathic restless legs syndrome in a randomized double-blind trial of oxycodone versus placebo. Sleep 1993; 16: 327-332.
37. Wagner ML, Walters AS, Coleman RG, Hening WA, Grasing K, Chokroverty S. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of clonidine in restless legs syndrome. Sleep 1996; 19: 52-58.