Behandeling van overgangsklachten

Terug naar boven

De menopauze is gedefinieerd als de datum van de laatste menstruatie en wordt retrospectief vastgesteld na 12 maanden amenorroe. De follikelvoorraad in het ovarium is dan uitgeput en hiermee valt de ovariële productie van estradiol, het belangrijkste oestrogeen weg. Via een terugkoppelingsmechanisme (de rem op de gonadotrofinen valt weg), zal de hypofyse de productie en afgifte van het follikelstimulerend hormoon (FSH) en het luteïniserend hormoon (LH) verhogen vanwege de doorgaande stimulatie met 'gonadotrophin-releasing hormone' (GnRH) vanuit de hypothalamus. Het ovarium blijft nog in geringe mate oestron produceren. Voorts wordt in het perifere vetweefsel, de lever en de huid androsteendion, voornamelijk afkomstig uit de bijnierschors, omgezet in oestron. Hiermee komt een, interindividueel wisselende, endogene oestrogeenproductie tot stand. De nettoproductie van testosteron neemt postmenopauzaal ongeveer met 15% af.
Bij een zogenoemde opvlieger is er sprake van vasomotorische instabiliteit die zich uit in perifere vasodilatatie en een toename van de hartfrequentie met als gevolg een verhoogde huidtemperatuur (vooral aangezicht, en nek tot borst).2 ’s Nachts gaat een opvlieger gepaard met transpireren. Er bestaan diverse verklaringsmodellen voor wat zich op (bio)chemisch niveau afspeelt tijdens een opvlieger, maar veel is nog onduidelijk. Thans wordt aan de verstoring van het centrale thermoregulatiecentrum in de hypothalamus door een daling van de estradiolconcentratie veel aandacht besteed.2
De verminderde oestrogeenproductie veroorzaakt voorts urogenitale atrofie. Dat kan onder meer leiden tot vaginale klachten, zoals droge schede, jeuk, brandend of pijnlijk gevoel, afscheiding en dyspareunie. Ook kunnen klachten van de urinewegen optreden, zoals frequente mictie, nycturie, incontinentie, dysurie en recidiverende urineweginfecties.

  ?

Terug naar boven

Geneesmiddelen. Er worden verschillende termen gebruikt voor hormonale behandeling van overgangsklachten, zoals hormoontherapie (HT), hormonale suppletietherapie (HST), hormonale substitutietherapie (HST) en ook wel het Engelse 'hormonal replacement therapy' (HRT). In dit artikel zal verder zoveel mogelijk de afkorting HST worden gehanteerd.
Geconjugeerde oestrogenen verkregen uit de urine van drachtige merries (equine) worden sinds de jaren veertig van de vorige eeuw voorgeschreven. Het gesynthetiseerde estradiol kon pas veel later op grote schaal oraal worden toegepast, toen het in gemicroniseerde vorm of als estradiolvaleraat in een tablet kon worden verwerkt. ? Geconjugeerde equine oestrogenen en estradiol zijn momenteel de meest gebruikte preparaten. Estradiol kan per os, via een pleister of implantaat, i.m.-injectie, percutaan met een gel en sinds kort per neusspray en als vaginale ring worden toegediend.
Tijdens HST aan vrouwen met een uterus worden progestagenen, veelal per os, sequentieel of discontinu (12-14 dagen) voorgeschreven ter voorkoming van een hyperplastisch endometrium dan wel continu voorgeschreven met het doel endometriumopbouw te voorkomen. De gesynthetiseerde progestagenen zijn afgeleid van testosteron (C19-steroïden, zoals norethisteron) en van progesteron (C21-steroïden, zoals dydrogesteron en medroxyprogesteron). Norethisteron heeft, evenals tibolon, naast progestagene effecten zwak androgene en zwak oestrogene effecten. 
Prescripties. Onderzoek van aflevercijfers in Nederlandse apotheken over de periode 1994-1998 toont dat het gebruik van HST het hoogst is in de groep vrouwen van 50-59 jaar, namelijk 12% in 1998.3 Het gebruik is meestal van korte duur. Van de nieuwe gebruiksters in 1995 gebruikte 20% het middel ook nog in 1998. Bijna de helft van alle gebruiksters krijgt HST afgeleverd voor een periode korter dan drie maanden en iets meer dan de helft van de nieuwe gebruiksters in 1995 stopt nog datzelfde jaar met de therapie. Onder HST wordt in dit onderzoek (op basis van de internationaal gebruikte 'Anatomical and Therapeutic Chemical ' (ATC)-classificatie) verstaan vaste combinaties van oestrogeen en progestageen, oestrogenen of geconjugeerde oestrogenen, alleen oestrogenen, estradiol of geconjugeerde oestrogenen, estriol of diënestrol, alleen progestageen inclusief tibolon.

Voor de periode 1994-2001 is berekend dat het aantal afgeleverde voorschriften HST voor vrouwen van 45-64 jaar weliswaar een lichte stijging vertoont, namelijk van 1.1227.300 tot 1.238.300 in 2001, maar dat in de laatste vier jaren sprake is van een afname (zie figuur 1). Daarentegen is in diezelfde periode het aantal afgeleverde standaard dagdoseringen (DDD's) vrij aanzienlijk gestegen, namelijk van ruim 66 miljoen in 1994 tot ruim 84 miljoen in 2001.

Werkzaamheid bij vasomotorische klachten. In 2001 is een systematisch literatuuroverzicht gepubliceerd waarin de gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken van orale HST zijn opgenomen, die minstens drie maanden duurden en die het effect op vasomotorische klachten (opvliegers en nachtzweten) beschreven.4 De resultaten tonen dat vrouwen die HST gebruiken in vergelijking met placebo een significante reductie van de wekelijkse opvliegerfrequentie ervoeren, zowel na drie maanden als aan het eind van de onderzoeken. De afname van de frequentie van opvliegers bij gebruik van HST was 77% (95%BI=58-88). De ernst van de symptomen was ook significant afgenomen in vergelijking met placebo (OR 0,13 [95%BI=0,08-0,22]). Het staken van de medicatie vanwege gebrek aan werkzaamheid vond vaker bij placebo plaats (OR 17,25) (deze OR gold binnen het door de onderzoekers bedachte model waarin zij de verschillende uitkomstmaten hebben herleid tot eenzelfde, namelijk de wekelijkse frequentie). Opmerkelijk was het gegeven dat bij vrouwen die in de onderzoeken placebo hadden gebruikt, er een afname van 51% van de opvliegers werd gevonden tussen het begin en het einde van de onderzoeken.
Uit Nederlands onderzoek blijkt dat 85% van de vrouwen rond de overgang last heeft van opvliegers.5 Bij het merendeel zijn deze klachten na twee jaar verdwenen, maar bij een kwart is dat pas na vijf jaar. Uit ander onderzoek komt naar voren dat de meeste klachten van opvliegers optreden in de eerste drie maanden na de laatste menstruatie.6 Overigens is het niet goed bekend hoe groot het risico is dat na het staken van de medicatie, na drie maanden de opvliegers weer terugkomen.

Contra-indicaties voor HST zijn oestrogeenafhankelijke tumoren (mamma- en endometriumcarcinoom en prolactinoom van de hypofyse), trombo-embolische processen en ernstige preëxistente leverafwijkingen, alsmede vaginale bloedingen zonder duidelijke oorzaak.
Bijwerkingen. In het hierboven genoemde literatuuroverzicht was het staken van de medicatie ten gevolge van bijwerkingen (gevoelige borsten, oedeem, gewrichtspijn en psychologische klachten) bij gebruik van HST niet significant verhoogd ten opzichte van placebo (OR 1,38 [95%BI=0,87-2,21]).4 Als zich in de praktijk problemen voordoen, zoals pijnlijke borsten, dan is dit nogal eens toe te schrijven aan een te hoge dosis oestrogenen en zijn deze te verminderen door dosisverlaging.7 Ook gestagenen kunnen pijnlijke borsten veroorzaken.
Bij continu gecombineerde oestrogeen/progestageentherapie zal na een jaar bij een zesde deel van de vrouwen onregelmatig bloedverlies zijn opgetreden, terwijl dit bij sequentiële therapie bij 8% van de vrouwen optreedt.8
Interacties. De plasmaconcentratie van oestrogenen kan worden verlaagd door enzyminducerende stoffen, zoals anti-epileptica, rifabutine en rifampicine. Oestrogenen kunnen de werking van corticosteroïden versterken. Het mechanisme hiervan is niet vastgesteld. Dosisverlaging van het corticosteroïde kan noodzakelijk zijn. De werking van cumarinederivaten kan worden versterkt of verzwakt. Grapefruitsap kan de plasmaconcentratie van ethinylestradiol enigszins verhogen.9

Alleen bij zeer ernstige en zeer hinderlijke klachten kan de arts de mogelijkheid bieden kortdurend gebruik te maken van HST.

Werkzaamheid bij urogenitale atrofie. Vaginaal toegepaste estriol behoeft, omdat zij vrijwel geen endometriumhyperplasie geeft, niet te worden gecombineerd met een progestageen.10 11 Dit werd bevestigd in een patiëntcontrole-onderzoek bij 789 vrouwen waarin de associatie tussen endometriumcarcinoom en -hyperplasie, en het gebruik van estriol oraal of vaginaal werd onderzocht. Het bleek dat het gebruik van oraal estriol gedurende vijf jaar of langer het risico van zowel endometriumcarcinoom (OR 3,0 [95%BI=2,0-4,4]) als van -hyperplasie verhoogde (OR 8,3 [95%BI=4,0-17,4]). Vaginaal gebruik gaf geen verhoogd risico.12 Vaginaal toegepast estriol heeft, vanwege het nagenoeg afwezig zijn van systemische effecten,13 de voorkeur bij klachten van urogenitale atrofie.
In een meta-analyse werd de werkzaamheid van orale en vaginale oestrogenen onderzocht bij postmenopauzale vrouwen met klachten en symptomen van urogenitale atrofie.14 In deze meta-analyse werden onderzoeken opgenomen die minstens een van de volgende uitkomsten analyseerden: rapportage van klachten door patiënten, beoordeling door artsen, vaginale pH of cytologische veranderingen. Vaginale klachten betroffen droge schede, jeuk, brandend of pijnlijk gevoel, afscheiding en dyspareunie. Klachten van de urinewegen betroffen frequente mictie, nycturie, incontinentie, dysurie en recidiverende urineweginfecties. De resultaten van de meta-analyse toonden een significant voordeel van oestrogeentherapie voor alle hiervoor genoemde uitkomsten, waaronder ook dyspareunie.? Voorts werd op grond van methodologisch minder goed onderzoek geconcludeerd dat laaggedoseerde vaginale estradiolpreparaten even effectief zijn als systemische oestrogeentherapie. In vergelijking met vaginaal toegediend estradiol werd met estriol (oraal of vaginaal toegediend) de minste systemische absorptie bereikt.
De duur van het gebruik van HST bij klachten van urogenitale atrofie zal proefondervindelijk moeten worden vastgesteld. Sommigen adviseren zelfs een periode van vijf jaar of langer,15 maar hiervoor is geen wetenschappelijke basis.

Conclusie. HST is werkzamer dan placebo bij vasomotorische klachten en klachten van urogenitale atrofie. Bij vasomotorische klachten reageert een groot deel van de vrouwen positief op placebo. De verschillende toedieningsvormen hebben een gelijke werkzaamheid. De transdermale toediening is vooral onderzocht bij vrouwen die al enkele jaren in de postmenopauze zijn en ernstige klachten hebben.

Terug naar boven

Werkingsmechanisme. Tibolon is een synthetisch steroïde met progestatieve, zwak oestrogene en zwak androgene eigenschappen. Het onderdrukt de productie van FSH en LH. Deze werking is na drie maanden optimaal. Omdat tibolon een constante oestrogene-progestagene werking bezit, blijven de cyclische onttrekkings-bloedingen uit. Er is wel een kans op doorbraakbloedingen. Tibolon is geregistreerd voor de symptomatische behandeling van opvliegers en transpireren bij vrouwen in de postmenopauze of na dubbelzijdige ovariëctomie. Verondersteld wordt dat de progestagene werking de kans op endometriumcarcinoom vermindert door afwezigheid van het endometrium.
Werkzaamheid. De werkzaamheid van tibolon is in diverse gerandomiseerde dubbelblinde gekruiste en placebogecontroleerde onderzoeken aangetoond.25-28 In al deze onderzoeken waren statistisch significante effecten waarneembaar bij opvliegers en transpireren.
Er zijn twee gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd waarin de werkzaamheid van tibolon werd vergeleken met een andere hormooncombinatie. In het ene onderzoek bij 437 vrouwen, met overgangsklachten waarbij de laatste menstruatie minstens een jaar geleden was opgetreden, werd de werkzaamheid van tibolon vergeleken met de continu toegediende combinatie estradiol/norethisteron (2 mg/1 mg).29 Van de vrouwen voltooide 28% het onderzoek niet, vooral vanwege bijwerkingen en dit gebeurde vooral in de eerste zes maanden.? De totale uitval in beide groepen verschilde niet significant. Tibolon gaf gedurende de eerste zes maanden significant minder vaginale bloedingen, maar de combinatie had een significant sterker effect op het verminderen van opvliegers. Er waren geen verschillen ten aanzien van het verminderen van klachten van vaginale droogheid en transpireren. Bij gebruik van tibolon stopten de doorbraakbloedingen bij 90% van de vrouwen na drie maanden, bij de combinatie was dit na zes maanden het geval. Tibolon geeft minder bloedingen, maar dit leidde bij dit middel niet tot minder totale uitval van patiënten in dit onderzoek.29
In het andere onderzoek bij 20 vrouwen die een dubbelzijdige ovariëctomie hadden ondergaan, bleek de werkzaamheid van tibolon op overgangsklachten niet te verschillen van estradiol.30 Beide middelen werkten significant beter dan placebo.
Gezien de overeenkomsten in structuurformule tussen tibolon en norethisteron zou direct vergelijkend onderzoek zinvol zijn, maar dat is tot op heden niet verricht. Nu blijft onduidelijk wat estradiol toevoegt aan het effect van de behandeling. Het is namelijk bekend dat therapietrouw bij gebruik van hoge doseringen estradiol (bv. 2 mg) veel geringer is dan bij gebruik van lagere doseringen (bv. 1 mg).

Een aanzienlijk deel van de vrouwen met overgangsklachten reageert positief op placebo.

Contra-indicaties van tibolon komen globaal overeen met die van HST.
Bijwerkingen. De IB-tekst vermeldt dat in de eerste twee jaren na de overgang toch frequent doorbraakbloedingen (bij ong. 30% van de vrouwen) kunnen optreden.
De meest frequente bijwerkingen in een van de onderzoeken waren misselijkheid en oedeem (ong. 25-30% in beide groepen) en gevoelige borsten (bij de combinatie 54%, bij tibolon 20%).30 Er zijn onvoldoende gegevens bekend over de risico's van mammacarcinoom of endometriumcarcinoom bij het gebruik van tibolon op langere termijn. Hetzelfde geldt voor cardiovasculaire risico's.
Interacties. Barbituraten, rifampicine en fenytoïne verminderen door enzyminductie de werking van tibolon.
Conclusie. Tibolon is werkzaam bij postmenopauzale vasomotorische klachten. In de praktijk wordt het gebruik ervan beperkt door de bijwerkingen, zoals doorbraakbloedingen. Als bij gebruik in de vroeg postmenopauzale periode onregelmatig bloedverlies optreedt, dan is endometriumdiagnostiek nodig om maligniteit van het endometrium uit te sluiten. Omdat het alleen bij postmenopauzale vrouwen (alleen vanaf een ? twee jaar postmenopauzaal) kan worden gestart, wordt gebruik niet aanbevolen. Daar komt bij dat tibolon, in vergelijking met estradiol of combinaties van oestrogeen en progestageen, veruit het duurste preparaat is.

Terug naar boven

Terug naar boven

Werkingsmechanisme. Clonidine is een centraal aangrijpend bloeddrukverlagend middel, met remmende effecten op de centrale noradrenerge neurotransmissie en perifere D2-agonistische effecten. Het is onder meer geregistreerd voor de behandeling van postmenopauzale opvliegers.
Werkzaamheid. Hieronder worden alleen de resultaten van gerandomiseerde en dubbelblinde onderzoeken besproken.
Vergelijkend onderzoek met placebo. Clonidine is in tien kortdurende, meestal gekruiste, onderzoeken in de tweede lijn vergeleken met placebo.31-41 Uit de meeste onderzoeken komt een hoge respons op placebo naar voren, van zo’n 30-40%. Er is één negen weken durend, gekruist onderzoek gepubliceerd, dat in een huisartsenpraktijk bij 100 vrouwen is verricht.37 Er was sprake van een aanzienlijke en significante placeborespons, die met name gold voor de patiënten die langer dan een jaar klachten hadden. De afname van het aantal, de ernst en de duur van de opvliegers was na acht weken bij patiënten die eerst met clonidine werden behandeld significant groter dan bij patienten die eerst met placebo waren behandeld. Bij deze laatste behandelingsvolgorde werd geen significant effect van clonidine gezien na placebotherapie.37

Het gebruik van HST met als doel het voorkomen van arteriële ziekte, van de ziekte van Alzheimer en van postmenopauzale fracturen is achterhaald.

Van de onderzoeken die in de tweede lijn zijn verricht, toonden er drie geen statistisch significant verschil in werkzaamheid tussen clonidine en placebo op opvliegers en transpireren.31 34 41 In vier onderzoeken werd wel een significant verschil in werkzaamheid van clonidine ten opzichte van placebo vastgesteld.36 38 40 Zowel de frequentie,36 38 40 de ernst36 38 39  als de duur36 38 van de opvliegers namen daarbij significant meer af dan met placebo.
Vergelijkend onderzoek met andere middelen. In een onderzoek werd het effect van geconjugeerde oestrogenen en in combinatie met medrogeston vergeleken met clonidine. De hormonale therapie gaf een significante vermindering van het aantal opvliegers in vergelijking met clonidine. Op andere variabelen was er geen verschil.35 In een ander onderzoek werd de werkzaamheid van clonidine vergeleken met ethinylestradiol.42 Beide middelen gaven een aanzienlijke vermindering van het aantal opvliegers, maar ethinylestradiol gaf een significant sterkere afname dan clonidine.

Opvliegers bij behandeling van mammacarcinoom. Transdermaal toegediend clonidine (dat niet in Nederland in de handel is) bleek de frequentie en de ernst van de opvliegers significant te verminderen (resp. 20% en 10%) in vergelijking met placebo bij patiënten met door tamoxifen geïnduceerde opvliegers.55 Patiënten die clonidine gebruikten, rapporteerden significant meer bijwerkingen, zoals droge mond, obstipatie, jeuk onder de pleister en slaperigheid. In een ander onderzoek bij 198 postmenopauzale vrouwen bleek clonidine na vier en na acht weken behandeling de frequentie (37 vs. 20% resp. 38 vs. 24%) van de door tamoxifen geïnduceerde opvliegers significant te verminderen in vergelijking met placebo.56 Patiënten die clonidine gebruikten, hadden significant vaker slaapproblemen, maar rapporteerden toch een grotere kwaliteit van leven.
Contra-indicaties voor clonidine zijn ernstige bradyaritmieën.
Bijwerkingen. Uit het vergelijkende onderzoek komt verder naar voren dat de belangrijkste bijwerkingen van clonidine sedatie, slaapstoornissen, duizeligheid, maag-darmstoornissen, droge mond, orthostatische hypotensie en moeheid zijn.
Interacties. De werking van antihypertensiva, kalmerende middelen, slaapmiddelen en alcohol wordt versterkt door clonidine. De combinatie van clonidine met methylfenidaat moet worden vermeden. Symptomen van hypoglykemie van bloedglucoseverlagende middelen kunnen bij gebruik van clonidine worden gemaskeerd.9
Conclusie. Clonidine is werkzaam bij het verminderen van vasomotorische klachten tijdens de overgang. Het middel is echter minder werkzaam dan HST. Voor vrouwen met een contra-indicatie voor HST kan clonidine worden voorgeschreven. Het gebruik wordt beperkt door de bijwerkingen.

Terug naar boven

Werkingsmechanisme. Fyto-oestrogenen zijn uit planten afkomstige stoffen die in het maag-darmkanaal worden omgezet in oestrogeenachtige substanties. De belangrijkste stoffen zijn isoflavonen, lignanen en coumestanen. Deze komen vooral voor in sojabonen, granen, (peul)vruchten en groenten.
Werkzaamheid.  In een literatuuroverzicht zijn gerandomiseerde onderzoeken en andere onderzoeken van fyto-oestrogenen met placebo en andere middelen of diëten vergeleken.57 Een aantal onderzoeken was niet dubbelblind opgezet, enkele hadden geen placebogroep als vergelijking en nogal wat onderzoeken hadden een klein aantal deelnemers of andere methodologische tekortkomingen. De auteurs voerden geen kwantitatieve meta-analyse uit. In de helft van de onderzoeken werden geen statistisch significante verschillen gevonden en in de andere helft hadden fyto-oestrogenen een significant effect op het verminderen van het aantal opvliegers. De auteurs concluderen dat van fyto-oestrogenen een vermindering van 40-50% van het aantal opvliegers mag worden verwacht.
Sinds deze publicatie zijn nog twee gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken verricht.58 59 In beide onderzoeken werd een positief effect van fyto-oestrogenen op het verminderen van opvliegers vastgesteld. Ook deze onderzoeken hebben een aantal methodologische beperkingen.
Bijwerkingen. In de onderzoeken die in het hierboven genoemde literatuuroverzicht zijn opgenomen, wordt geen melding gemaakt van bijzondere bijwerkingen.
Conclusie. In Gebu 2000; 34: 100-101 is geconstateerd dat fyto-oestrogeenhoudende producten in de handel worden gebracht zonder dat de geclaimde gunstige werking is onderbouwd met gecontroleerd onderzoek, zonder dat de juiste dosering is vastgesteld, zonder dat er inzicht bestaat in eventuele bijwerkingen en contra-indicaties, en zonder garantie voor de zuiverheid en de samenstelling van het product. Uit de resultaten van de sindsdien gepubliceerde gerandomiseerde en dubbelblinde onderzoeken, waarvan het merendeel methodologische tekortkomingen vertoont, kan nog niet worden opgemaakt dat deze conclusie bijstelling behoeft. Wel wordt er sindsdien meer en beter gecontroleerd onderzoek verricht.

Overige stof- en merknamen