Behandeling van overgangsklachten


onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

Overgangsklachten zijn moeilijk in harde medische maten vast te leggen. Gezien het hoge responspercentage op placebo, zal men in de praktijk bij als niet te ernstig ervaren overgangsklachten kunnen volstaan met goede uitleg en geruststelling. Alleen bij ernstige en zeer hinderlijke klachten, kan men de mogelijkheid bieden kortdurend gebruik te maken van hormonale suppletietherapie (HST). HST is niet geïndiceerd voor langdurig en preventief gebruik, gezien het risico van relatief, ernstige bijwerkingen (Gebu 2002; 36: 109-115).

 


In de periode rond de overgang kunnen bij vrouwen klachten ontstaan door verminderde aanmaak van oestrogenen. Ofschoon vrouwen in deze periode verschillende klachten kunnen presenteren, worden meestal alleen vasomotorische klachten, menstruatiestoornissen en urogenitale atrofie aangemerkt als directe gevolgen van de hormonale veranderingen die rond de overgang plaatsvinden.1 Atypische klachten, zoals vermoeidheid, slaapstoornissen, emotionele instabiliteit, depressie en hoofdpijn, zijn dan op te vatten als indirecte gevolgen. Zo zullen sommige vrouwen bijvoorbeeld slecht slapen door vasomotorische klachten. In Gebu 2001; 35: 71-77 is aandacht besteed aan preventieve postmenopauzale oestrogeensuppletie. Daarin werd geconcludeerd dat het niet raadzaam is om voor de preventie van arteriële ziekte, de ziekte van Alzheimer en (in het algemeen ook) postmenopauzale fracturen, hormonale suppletie toe te passen. Recent zijn nieuwe gegevens gepubliceerd die deze conclusie verder ondersteunen. In dit artikel wordt de behandeling van vasomotorische klachten en urogenitale atrofie beschreven, maar blijven menstruatiestoornissen buiten beschouwing. Achtereenvolgens komen aan de orde: fysiologie, hormonale (suppletie)therapie, tibolon en niet-hormonale middelen: clonidine en fyto-oestrogenen. Ten slotte wordt een plaatsbepaling gegeven.

 


De menopauze is gedefinieerd als de datum van de laatste menstruatie en wordt retrospectief vastgesteld na 12 maanden amenorroe. De follikelvoorraad in het ovarium is dan uitgeput en hiermee valt de ovariële productie van estradiol, het belangrijkste oestrogeen weg. Via een terugkoppelingsmechanisme (de rem op de gonadotrofinen valt weg), zal de hypofyse de productie en afgifte van het follikelstimulerend hormoon (FSH) en het luteïniserend hormoon (LH) verhogen vanwege de doorgaande stimulatie met 'gonadotrophin-releasing hormone' (GnRH) vanuit de hypothalamus. Het ovarium blijft nog in geringe mate oestron produceren. Voorts wordt in het perifere vetweefsel, de lever en de huid androsteendion, voornamelijk afkomstig uit de bijnierschors, omgezet in oestron. Hiermee komt een, interindividueel wisselende, endogene oestrogeenproductie tot stand. De nettoproductie van testosteron neemt postmenopauzaal ongeveer met 15% af.
Bij een zogenoemde opvlieger is er sprake van vasomotorische instabiliteit die zich uit in perifere vasodilatatie en een toename van de hartfrequentie met als gevolg een verhoogde huidtemperatuur (vooral aangezicht, en nek tot borst).2 ’s Nachts gaat een opvlieger gepaard met transpireren. Er bestaan diverse verklaringsmodellen voor wat zich op (bio)chemisch niveau afspeelt tijdens een opvlieger, maar veel is nog onduidelijk. Thans wordt aan de verstoring van het centrale thermoregulatiecentrum in de hypothalamus door een daling van de estradiolconcentratie veel aandacht besteed.2
De verminderde oestrogeenproductie veroorzaakt voorts urogenitale atrofie. Dat kan onder meer leiden tot vaginale klachten, zoals droge schede, jeuk, brandend of pijnlijk gevoel, afscheiding en dyspareunie. Ook kunnen klachten van de urinewegen optreden, zoals frequente mictie, nycturie, incontinentie, dysurie en recidiverende urineweginfecties.

Waarden van FSH en LH.
In de perimenopauze zullen de concentraties zowel van FSH als van LH in het bloed zijn verhoogd. Indien men deze waarden in het bloed wil laten analyseren, kunnen de uitkomsten onder meer sterk verschillen als gevolg van de toegepaste analysetechniek. (Het laboratorium zelf heeft geen invloed op de uitkomst, maar alleen op de analysetechniek.) De zinvolheid van het bepalen van de waarden van FSH en LH wordt sterk betwist. 

   

 


Geneesmiddelen. Er worden verschillende termen gebruikt voor hormonale behandeling van overgangsklachten, zoals hormoontherapie (HT), hormonale suppletietherapie (HST), hormonale substitutietherapie (HST) en ook wel het Engelse 'hormonal replacement therapy' (HRT). In dit artikel zal verder zoveel mogelijk de afkorting HST worden gehanteerd.
Geconjugeerde oestrogenen verkregen uit de urine van drachtige merries (equine) worden sinds de jaren veertig van de vorige eeuw voorgeschreven. Het gesynthetiseerde estradiol kon pas veel later op grote schaal oraal worden toegepast, toen het in gemicroniseerde vorm of als estradiolvaleraat in een tablet kon worden verwerkt.   Geconjugeerde equine oestrogenen en estradiol zijn momenteel de meest gebruikte preparaten. Estradiol kan per os, via een pleister of implantaat, i.m.-injectie, percutaan met een gel en sinds kort per neusspray en als vaginale ring worden toegediend.
Tijdens HST aan vrouwen met een uterus worden progestagenen, veelal per os, sequentieel of discontinu (12-14 dagen) voorgeschreven ter voorkoming van een hyperplastisch endometrium dan wel continu voorgeschreven met het doel endometriumopbouw te voorkomen. De gesynthetiseerde progestagenen zijn afgeleid van testosteron (C19-steroïden, zoals norethisteron) en van progesteron (C21-steroïden, zoals dydrogesteron en medroxyprogesteron). Norethisteron heeft, evenals tibolon, naast progestagene effecten zwak androgene en zwak oestrogene effecten. 
Prescripties. Onderzoek van aflevercijfers in Nederlandse apotheken over de periode 1994-1998 toont dat het gebruik van HST het hoogst is in de groep vrouwen van 50-59 jaar, namelijk 12% in 1998.3 Het gebruik is meestal van korte duur. Van de nieuwe gebruiksters in 1995 gebruikte 20% het middel ook nog in 1998. Bijna de helft van alle gebruiksters krijgt HST afgeleverd voor een periode korter dan drie maanden en iets meer dan de helft van de nieuwe gebruiksters in 1995 stopt nog datzelfde jaar met de therapie. Onder HST wordt in dit onderzoek (op basis van de internationaal gebruikte 'Anatomical and Therapeutic Chemical ' (ATC)-classificatie) verstaan vaste combinaties van oestrogeen en progestageen, oestrogenen of geconjugeerde oestrogenen, alleen oestrogenen, estradiol of geconjugeerde oestrogenen, estriol of diënestrol, alleen progestageen inclusief tibolon.

Preventieve postmenopauzale oestrogeensuppletie.
Positieve effecten van HST op de preventie van cardiovasculaire aandoeningen, ziekte van Alzheimer en postmenopauzale osteoporose zijn veelal ontleend aan observationeel onderzoek. Met het beschikbaar komen van resultaten uit gerandomiseerd onderzoek worden deze positieve effecten niet bevestigd. Met de al bekende nadelige effecten van HST op endometrium-, mamma- en recentelijk ook ovariumcarcinoom, en die op trombo-embolische processen dient de balans van werkzaamheid en bijwerkingen opnieuw te worden opgemaakt. Het is thans niet aangewezen om ten aanzien van de preventie van cardiovasculaire aandoeningen en de ziekte van Alzheimer en (in het algemeen) postmenopauzale fracturen HST te gebruiken (Gebu 2001; 35: 71-77)

Voor de periode 1994-2001 is berekend dat het aantal afgeleverde voorschriften HST voor vrouwen van 45-64 jaar weliswaar een lichte stijging vertoont, namelijk van 1.1227.300 tot 1.238.300 in 2001, maar dat in de laatste vier jaren sprake is van een afname (zie figuur 1). Daarentegen is in diezelfde periode het aantal afgeleverde standaard dagdoseringen (DDD's) vrij aanzienlijk gestegen, namelijk van ruim 66 miljoen in 1994 tot ruim 84 miljoen in 2001.

Figuur 1. Aantal afgeleverde voorschriften (x 1000) HST aan vrouwen van 45-64 jaar in de periode 1994-2001 (Bron: Raming Geneesmiddelen Informatie Project (GIP) van het college van zorgverzekeringen (CVZ)).


Werkzaamheid bij vasomotorische klachten. In 2001 is een systematisch literatuuroverzicht gepubliceerd waarin de gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken van orale HST zijn opgenomen, die minstens drie maanden duurden en die het effect op vasomotorische klachten (opvliegers en nachtzweten) beschreven.4 De resultaten tonen dat vrouwen die HST gebruiken in vergelijking met placebo een significante reductie van de wekelijkse opvliegerfrequentie ervoeren, zowel na drie maanden als aan het eind van de onderzoeken. De afname van de frequentie van opvliegers bij gebruik van HST was 77% (95%BI=58-88). De ernst van de symptomen was ook significant afgenomen in vergelijking met placebo (OR 0,13 [95%BI=0,08-0,22]). Het staken van de medicatie vanwege gebrek aan werkzaamheid vond vaker bij placebo plaats (OR 17,25) (deze OR gold binnen het door de onderzoekers bedachte model waarin zij de verschillende uitkomstmaten hebben herleid tot eenzelfde, namelijk de wekelijkse frequentie). Opmerkelijk was het gegeven dat bij vrouwen die in de onderzoeken placebo hadden gebruikt, er een afname van 51% van de opvliegers werd gevonden tussen het begin en het einde van de onderzoeken.
Uit Nederlands onderzoek blijkt dat 85% van de vrouwen rond de overgang last heeft van opvliegers.5 Bij het merendeel zijn deze klachten na twee jaar verdwenen, maar bij een kwart is dat pas na vijf jaar. Uit ander onderzoek komt naar voren dat de meeste klachten van opvliegers optreden in de eerste drie maanden na de laatste menstruatie.6 Overigens is het niet goed bekend hoe groot het risico is dat na het staken van de medicatie, na drie maanden de opvliegers weer terugkomen.

Wanneer is het veilig te stoppen met hormonale anticonceptie?
Rond de leeftijd van 50 jaar kan zich bij vrouwen die hormonale anticonceptie gebruiken de vraag voordoen wanneer deze kan worden gestaakt. De kans dat er na staken een zwangerschap ontstaat is klein, maar niet afwezig. Omdat deze kans gering is, wordt soms wel geadviseerd te stoppen met de medicatie. In de NHG-Standaard wordt het advies gegeven anticonceptieve maatregelen te treffen tot één jaar na de laatste menstruatie, tenzij de vrouw deze geringe kans op zwangerschap accepteert.

Contra-indicaties voor HST zijn oestrogeenafhankelijke tumoren (mamma- en endometriumcarcinoom en prolactinoom van de hypofyse), trombo-embolische processen en ernstige preëxistente leverafwijkingen, alsmede vaginale bloedingen zonder duidelijke oorzaak.
Bijwerkingen. In het hierboven genoemde literatuuroverzicht was het staken van de medicatie ten gevolge van bijwerkingen (gevoelige borsten, oedeem, gewrichtspijn en psychologische klachten) bij gebruik van HST niet significant verhoogd ten opzichte van placebo (OR 1,38 [95%BI=0,87-2,21]).4 Als zich in de praktijk problemen voordoen, zoals pijnlijke borsten, dan is dit nogal eens toe te schrijven aan een te hoge dosis oestrogenen en zijn deze te verminderen door dosisverlaging.7 Ook gestagenen kunnen pijnlijke borsten veroorzaken.
Bij continu gecombineerde oestrogeen/progestageentherapie zal na een jaar bij een zesde deel van de vrouwen onregelmatig bloedverlies zijn opgetreden, terwijl dit bij sequentiële therapie bij 8% van de vrouwen optreedt.8
Interacties. De plasmaconcentratie van oestrogenen kan worden verlaagd door enzyminducerende stoffen, zoals anti-epileptica, rifabutine en rifampicine. Oestrogenen kunnen de werking van corticosteroïden versterken. Het mechanisme hiervan is niet vastgesteld. Dosisverlaging van het corticosteroïde kan noodzakelijk zijn. De werking van cumarinederivaten kan worden versterkt of verzwakt. Grapefruitsap kan de plasmaconcentratie van ethinylestradiol enigszins verhogen.9

Alleen bij zeer ernstige en zeer hinderlijke klachten kan de arts de mogelijkheid bieden kortdurend gebruik te maken van HST.

Werkzaamheid bij urogenitale atrofie. Vaginaal toegepaste estriol behoeft, omdat zij vrijwel geen endometriumhyperplasie geeft, niet te worden gecombineerd met een progestageen.10 11 Dit werd bevestigd in een patiëntcontrole-onderzoek bij 789 vrouwen waarin de associatie tussen endometriumcarcinoom en -hyperplasie, en het gebruik van estriol oraal of vaginaal werd onderzocht. Het bleek dat het gebruik van oraal estriol gedurende vijf jaar of langer het risico van zowel endometriumcarcinoom (OR 3,0 [95%BI=2,0-4,4]) als van -hyperplasie verhoogde (OR 8,3 [95%BI=4,0-17,4]). Vaginaal gebruik gaf geen verhoogd risico.12 Vaginaal toegepast estriol heeft, vanwege het nagenoeg afwezig zijn van systemische effecten,13 de voorkeur bij klachten van urogenitale atrofie.
In een meta-analyse werd de werkzaamheid van orale en vaginale oestrogenen onderzocht bij postmenopauzale vrouwen met klachten en symptomen van urogenitale atrofie.14 In deze meta-analyse werden onderzoeken opgenomen die minstens een van de volgende uitkomsten analyseerden: rapportage van klachten door patiënten, beoordeling door artsen, vaginale pH of cytologische veranderingen. Vaginale klachten betroffen droge schede, jeuk, brandend of pijnlijk gevoel, afscheiding en dyspareunie. Klachten van de urinewegen betroffen frequente mictie, nycturie, incontinentie, dysurie en recidiverende urineweginfecties. De resultaten van de meta-analyse toonden een significant voordeel van oestrogeentherapie voor alle hiervoor genoemde uitkomsten, waaronder ook dyspareunie.  Voorts werd op grond van methodologisch minder goed onderzoek geconcludeerd dat laaggedoseerde vaginale estradiolpreparaten even effectief zijn als systemische oestrogeentherapie. In vergelijking met vaginaal toegediend estradiol werd met estriol (oraal of vaginaal toegediend) de minste systemische absorptie bereikt.
De duur van het gebruik van HST bij klachten van urogenitale atrofie zal proefondervindelijk moeten worden vastgesteld. Sommigen adviseren zelfs een periode van vijf jaar of langer,15 maar hiervoor is geen wetenschappelijke basis.

Vergelijkend onderzoek van verschillende toedieningsvormen.
De werkzaamheid van orale, transdermale, nasale en andere toedieningsvormen van oestrogeensubstitutie voor vasomotorische klachten in en rond de menopauze is in veel gerandomiseerde en placebogecontroleerde onderzoeken aangetoond. Voor het geven van een plaatsbepaling zijn gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken die de werkzaamheid van de diverse toedieningsvormen vergelijken, van belang. Er zijn vier onderzoeken gepubliceerd, waaruit naar voren komt dat transdermale toediening even effectief is als orale toediening of een andere transdermale toediening.16-19 Opgemerkt moet worden dat de onderzochte vrouwen al enkele jaren in de postmenopauze waren en dat het merendeel matige tot ernstige klachten (> 7-8 opvliegers/dag) van de opvliegers had. Huidirritatie is overigens wel een klacht die vaak voorkomt bij vrouwen die pleisters gebruiken. De intranasale toedieningsvorm bleek in vergelijkend onderzoek even werkzaam als de orale20 en de transdermale21 toedieningsvorm.
Op theoretische gronden wordt wel aangenomen dat bij transdermale toediening van oestrogenen er minder kans op veneuze trombo-embolie bestaat, omdat het 'first pass'-effect in de lever wordt vermeden. Hierover zijn slechts drie patiëntcontrole-onderzoeken gepubliceerd, waarvan de uitkomsten niet eenduidig zijn.22-24 Op basis van deze beperkte gegevens kan vooralsnog geen klinische consequentie aan deze theoretische overwegingen worden toegekend.
Conclusie. Vergelijkend onderzoek heeft aangetoond dat er geen verschil in werkzaamheid is tussen transdermaal, intranasaal en oraal toegediende oestrogenen bij vasomotorische klachten. 

Conclusie. HST is werkzamer dan placebo bij vasomotorische klachten en klachten van urogenitale atrofie. Bij vasomotorische klachten reageert een groot deel van de vrouwen positief op placebo. De verschillende toedieningsvormen hebben een gelijke werkzaamheid. De transdermale toediening is vooral onderzocht bij vrouwen die al enkele jaren in de postmenopauze zijn en ernstige klachten hebben.

 


Werkingsmechanisme. Tibolon is een synthetisch steroïde met progestatieve, zwak oestrogene en zwak androgene eigenschappen. Het onderdrukt de productie van FSH en LH. Deze werking is na drie maanden optimaal. Omdat tibolon een constante oestrogene-progestagene werking bezit, blijven de cyclische onttrekkings-bloedingen uit. Er is wel een kans op doorbraakbloedingen. Tibolon is geregistreerd voor de symptomatische behandeling van opvliegers en transpireren bij vrouwen in de postmenopauze of na dubbelzijdige ovariëctomie. Verondersteld wordt dat de progestagene werking de kans op endometriumcarcinoom vermindert door afwezigheid van het endometrium.
Werkzaamheid. De werkzaamheid van tibolon is in diverse gerandomiseerde dubbelblinde gekruiste en placebogecontroleerde onderzoeken aangetoond.25-28 In al deze onderzoeken waren statistisch significante effecten waarneembaar bij opvliegers en transpireren.
Er zijn twee gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd waarin de werkzaamheid van tibolon werd vergeleken met een andere hormooncombinatie. In het ene onderzoek bij 437 vrouwen, met overgangsklachten waarbij de laatste menstruatie minstens een jaar geleden was opgetreden, werd de werkzaamheid van tibolon vergeleken met de continu toegediende combinatie estradiol/norethisteron (2 mg/1 mg).29 Van de vrouwen voltooide 28% het onderzoek niet, vooral vanwege bijwerkingen en dit gebeurde vooral in de eerste zes maanden.  De totale uitval in beide groepen verschilde niet significant. Tibolon gaf gedurende de eerste zes maanden significant minder vaginale bloedingen, maar de combinatie had een significant sterker effect op het verminderen van opvliegers. Er waren geen verschillen ten aanzien van het verminderen van klachten van vaginale droogheid en transpireren. Bij gebruik van tibolon stopten de doorbraakbloedingen bij 90% van de vrouwen na drie maanden, bij de combinatie was dit na zes maanden het geval. Tibolon geeft minder bloedingen, maar dit leidde bij dit middel niet tot minder totale uitval van patiënten in dit onderzoek.29
In het andere onderzoek bij 20 vrouwen die een dubbelzijdige ovariëctomie hadden ondergaan, bleek de werkzaamheid van tibolon op overgangsklachten niet te verschillen van estradiol.30 Beide middelen werkten significant beter dan placebo.
Gezien de overeenkomsten in structuurformule tussen tibolon en norethisteron zou direct vergelijkend onderzoek zinvol zijn, maar dat is tot op heden niet verricht. Nu blijft onduidelijk wat estradiol toevoegt aan het effect van de behandeling. Het is namelijk bekend dat therapietrouw bij gebruik van hoge doseringen estradiol (bv. 2 mg) veel geringer is dan bij gebruik van lagere doseringen (bv. 1 mg).

Een aanzienlijk deel van de vrouwen met overgangsklachten reageert positief op placebo.

Contra-indicaties van tibolon komen globaal overeen met die van HST.
Bijwerkingen. De IB-tekst vermeldt dat in de eerste twee jaren na de overgang toch frequent doorbraakbloedingen (bij ong. 30% van de vrouwen) kunnen optreden.
De meest frequente bijwerkingen in een van de onderzoeken waren misselijkheid en oedeem (ong. 25-30% in beide groepen) en gevoelige borsten (bij de combinatie 54%, bij tibolon 20%).30 Er zijn onvoldoende gegevens bekend over de risico's van mammacarcinoom of endometriumcarcinoom bij het gebruik van tibolon op langere termijn. Hetzelfde geldt voor cardiovasculaire risico's.
Interacties. Barbituraten, rifampicine en fenytoïne verminderen door enzyminductie de werking van tibolon.
Conclusie. Tibolon is werkzaam bij postmenopauzale vasomotorische klachten. In de praktijk wordt het gebruik ervan beperkt door de bijwerkingen, zoals doorbraakbloedingen. Als bij gebruik in de vroeg postmenopauzale periode onregelmatig bloedverlies optreedt, dan is endometriumdiagnostiek nodig om maligniteit van het endometrium uit te sluiten. Omdat het alleen bij postmenopauzale vrouwen (alleen vanaf een à twee jaar postmenopauzaal) kan worden gestart, wordt gebruik niet aanbevolen. Daar komt bij dat tibolon, in vergelijking met estradiol of combinaties van oestrogeen en progestageen, veruit het duurste preparaat is.

 


 


Werkingsmechanisme. Clonidine is een centraal aangrijpend bloeddrukverlagend middel, met remmende effecten op de centrale noradrenerge neurotransmissie en perifere D2-agonistische effecten. Het is onder meer geregistreerd voor de behandeling van postmenopauzale opvliegers.
Werkzaamheid. Hieronder worden alleen de resultaten van gerandomiseerde en dubbelblinde onderzoeken besproken.
Vergelijkend onderzoek met placebo. Clonidine is in tien kortdurende, meestal gekruiste, onderzoeken in de tweede lijn vergeleken met placebo.31-41 Uit de meeste onderzoeken komt een hoge respons op placebo naar voren, van zo’n 30-40%. Er is één negen weken durend, gekruist onderzoek gepubliceerd, dat in een huisartsenpraktijk bij 100 vrouwen is verricht.37 Er was sprake van een aanzienlijke en significante placeborespons, die met name gold voor de patiënten die langer dan een jaar klachten hadden. De afname van het aantal, de ernst en de duur van de opvliegers was na acht weken bij patiënten die eerst met clonidine werden behandeld significant groter dan bij patienten die eerst met placebo waren behandeld. Bij deze laatste behandelingsvolgorde werd geen significant effect van clonidine gezien na placebotherapie.37

Het gebruik van HST met als doel het voorkomen van arteriële ziekte, van de ziekte van Alzheimer en van postmenopauzale fracturen is achterhaald.

Van de onderzoeken die in de tweede lijn zijn verricht, toonden er drie geen statistisch significant verschil in werkzaamheid tussen clonidine en placebo op opvliegers en transpireren.31 34 41 In vier onderzoeken werd wel een significant verschil in werkzaamheid van clonidine ten opzichte van placebo vastgesteld.36 38 40 Zowel de frequentie,36 38 40 de ernst36 38 39  als de duur36 38 van de opvliegers namen daarbij significant meer af dan met placebo.
Vergelijkend onderzoek met andere middelen. In een onderzoek werd het effect van geconjugeerde oestrogenen en in combinatie met medrogeston vergeleken met clonidine. De hormonale therapie gaf een significante vermindering van het aantal opvliegers in vergelijking met clonidine. Op andere variabelen was er geen verschil.35 In een ander onderzoek werd de werkzaamheid van clonidine vergeleken met ethinylestradiol.42 Beide middelen gaven een aanzienlijke vermindering van het aantal opvliegers, maar ethinylestradiol gaf een significant sterkere afname dan clonidine.

Andere onderzochte, maar niet voor de indicatie opvliegers geregistreerde niet-hormonale en hormonale middelen.
Niet-hormonale middelen. Methyldopa, een D2-receptorantagonist, is in drie dubbelblinde gekruiste en placebogecontroleerde onderzoeken onderzocht bij vrouwen met opvliegers.43-45 De gepubliceerde onderzoeken laten zien dat de werkzaamheid van methyldopa in het reduceren van opvliegers in twee van de drie onderzoeken weliswaar significant beter was dan placebo,43 44 maar dat dit gepaard gaat met aanzienlijke bijwerkingen, zoals moeheid, misselijkheid, droge mond, slaperigheid, moeheid en depressie.
Naproxen is in één dubbelblind en gekruist onderzoek bij vrouwen met overgangsklachten vergeleken met estradiol op onder meer het verminderen van het aantal opvliegers.46 Met zowel estradiol als naproxen nam het aantal opvliegers af (70% vs. 50%). Het verschil was wel significant.
Voorts is van diverse andere middelen de werkzaamheid bij het verminderen van opvliegers onderzocht. Lofexidine, een D-receptorantagonist, gaf een significante reductie van het aantal opvliegers in vergelijking met placebo.47 Naloxon48 en propranolol49 bleken niet effectief in het verminderen van het aantal opvliegers. Danazol, een synthetisch testosteronderivaat, gaf in een onderzoek een significante afname van het aantal objectieve en subjectieve opvliegers. De duur en de ernst van de opvliegers namen niet af.50
Ten slotte is in twee gerandomiseerde, dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken bij vrouwen met borstkanker, de werkzaamheid van de selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI's) venlafaxine en fluoxetine aangetoond.51 52
Hormonale middelen. In een kortdurend onderzoek bij onder meer vrouwen met mammacarcinoom verminderden bij gebruik van megestrol de opvliegers bij ruim driekwart van de vrouwen in vergelijking met 20% bij placebo.53 In een ander onderzoek bleek transdermaal toegepaste progesteroncrème bij gezonde postmenopauzale vrouwen significant werkzamer te zijn dan placebo. Er trad veel uitval door bijwerkingen op.54 

Opvliegers bij behandeling van mammacarcinoom. Transdermaal toegediend clonidine (dat niet in Nederland in de handel is) bleek de frequentie en de ernst van de opvliegers significant te verminderen (resp. 20% en 10%) in vergelijking met placebo bij patiënten met door tamoxifen geïnduceerde opvliegers.55 Patiënten die clonidine gebruikten, rapporteerden significant meer bijwerkingen, zoals droge mond, obstipatie, jeuk onder de pleister en slaperigheid. In een ander onderzoek bij 198 postmenopauzale vrouwen bleek clonidine na vier en na acht weken behandeling de frequentie (37 vs. 20% resp. 38 vs. 24%) van de door tamoxifen geïnduceerde opvliegers significant te verminderen in vergelijking met placebo.56 Patiënten die clonidine gebruikten, hadden significant vaker slaapproblemen, maar rapporteerden toch een grotere kwaliteit van leven.
Contra-indicaties voor clonidine zijn ernstige bradyaritmieën.
Bijwerkingen. Uit het vergelijkende onderzoek komt verder naar voren dat de belangrijkste bijwerkingen van clonidine sedatie, slaapstoornissen, duizeligheid, maag-darmstoornissen, droge mond, orthostatische hypotensie en moeheid zijn.
Interacties. De werking van antihypertensiva, kalmerende middelen, slaapmiddelen en alcohol wordt versterkt door clonidine. De combinatie van clonidine met methylfenidaat moet worden vermeden. Symptomen van hypoglykemie van bloedglucoseverlagende middelen kunnen bij gebruik van clonidine worden gemaskeerd.9
Conclusie. Clonidine is werkzaam bij het verminderen van vasomotorische klachten tijdens de overgang. Het middel is echter minder werkzaam dan HST. Voor vrouwen met een contra-indicatie voor HST kan clonidine worden voorgeschreven. Het gebruik wordt beperkt door de bijwerkingen.

 


Werkingsmechanisme. Fyto-oestrogenen zijn uit planten afkomstige stoffen die in het maag-darmkanaal worden omgezet in oestrogeenachtige substanties. De belangrijkste stoffen zijn isoflavonen, lignanen en coumestanen. Deze komen vooral voor in sojabonen, granen, (peul)vruchten en groenten.
Werkzaamheid.  In een literatuuroverzicht zijn gerandomiseerde onderzoeken en andere onderzoeken van fyto-oestrogenen met placebo en andere middelen of diëten vergeleken.57 Een aantal onderzoeken was niet dubbelblind opgezet, enkele hadden geen placebogroep als vergelijking en nogal wat onderzoeken hadden een klein aantal deelnemers of andere methodologische tekortkomingen. De auteurs voerden geen kwantitatieve meta-analyse uit. In de helft van de onderzoeken werden geen statistisch significante verschillen gevonden en in de andere helft hadden fyto-oestrogenen een significant effect op het verminderen van het aantal opvliegers. De auteurs concluderen dat van fyto-oestrogenen een vermindering van 40-50% van het aantal opvliegers mag worden verwacht.
Sinds deze publicatie zijn nog twee gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken verricht.58 59 In beide onderzoeken werd een positief effect van fyto-oestrogenen op het verminderen van opvliegers vastgesteld. Ook deze onderzoeken hebben een aantal methodologische beperkingen.
Bijwerkingen. In de onderzoeken die in het hierboven genoemde literatuuroverzicht zijn opgenomen, wordt geen melding gemaakt van bijzondere bijwerkingen.
Conclusie. In Gebu 2000; 34: 100-101 is geconstateerd dat fyto-oestrogeenhoudende producten in de handel worden gebracht zonder dat de geclaimde gunstige werking is onderbouwd met gecontroleerd onderzoek, zonder dat de juiste dosering is vastgesteld, zonder dat er inzicht bestaat in eventuele bijwerkingen en contra-indicaties, en zonder garantie voor de zuiverheid en de samenstelling van het product. Uit de resultaten van de sindsdien gepubliceerde gerandomiseerde en dubbelblinde onderzoeken, waarvan het merendeel methodologische tekortkomingen vertoont, kan nog niet worden opgemaakt dat deze conclusie bijstelling behoeft. Wel wordt er sindsdien meer en beter gecontroleerd onderzoek verricht.

 

Plaatsbepaling

Hormonale suppletietherapie (HST) in de vorm van geconjugeerde oestrogenen en estradiol, en combinaties van oestrogenen en progestagenen, is werkzamer dan placebo bij vasomotorische klachten en klachten van urogenitale atrofie. Bij vasomotorische klachten reageert een groot deel van de vrouwen positief op placebo. Transdermale toedieningsvormen hebben een gelijke werkzaamheid als de orale, maar zijn duurder. Bij vrouwen met een uterus dienen progestagenen te worden toegevoegd aan de oestrogenen, waarbij de voorkeur uitgaat naar sequentiële toediening. Aan vrouwen zonder uterus hoeven geen progestagenen te worden bijgegeven.
Tibolon is werkzaam bij postmenopauzale vasomotorische klachten. In de praktijk wordt het gebruik ervan beperkt door de bijwerkingen, zoals doorbraakbloedingen, en mag het alleen worden ingezet bij vrouwen die een tot twee jaar in de postmenopauze zijn. Het gebruik van dit middel wordt niet aangeraden.
Clonidine is werkzaam bij het verminderen van vasomotorische klachten in de overgang. Het middel is echter minder werkzaam dan HST. Voor vrouwen met een contra-indicatie voor HST kan clonidine worden voorgeschreven. Het gebruik wordt beperkt door de bijwerkingen.
De werkzaamheid van fyto-oestrogeenhoudende producten kan nog niet worden vastgesteld.
Bij alle vrouwen met overgangsklachten is het van belang uitleg te geven over de aard en de wijze van het ontstaan van de klachten. De voorschrijver dient zich een beeld te vormen van de ernst van de klachten in het dagelijks functioneren. Overgangsklachten zijn moeilijk in harde medische maten vast te leggen. De mate van ervaren hinder of kwaliteit van leven lijkt een meer voor de hand liggende maat. Gezien het in vele onderzoeken vastgestelde hoge responspercentage op placebo (soms > 50%), zal men in de praktijk bij als niet te ernstig ervaren overgangsklachten kunnen volstaan met goede uitleg en geruststelling. Hierbij dient te worden vermeden dat men de klachten bagatelliseert. Alleen bij ernstige en zeer hinderlijke klachten, kan men de mogelijkheid bieden kortdurend gebruik te maken van HST. Het effect zal daarna geëvalueerd dienen te worden. Aangezien de meeste klachten optreden in de eerste drie maanden na de laatste menstruatie, lijkt een periode van drie maanden in eerste instantie het meest aangewezen. HST is niet geïndiceerd voor langdurig en preventief gebruik, gezien het risico van ernstige bijwerkingen.   

Trefwoorden: overgang, vasomotorische klachten, urogenitale atrofie, hormonale suppletietherapie, tibolon, clonidine, fyto-oestrogenen

Stofnaam  Toedieningsvorm  Merknaam® 
Nasale toediening  
estradiol neusspray Aerodiol 
Orale toediening 
cyproteron  tablet  merkloos, Androcur 
dydrogesteron  tablet  Duphaston 
estradiol  tablet  Estreva, Estrofem, Progynova, Zumenon 
estradiol/cyproteron  tablet  Climene 28 
estradiol/diënogest  tablet  Climodien 
estradiol/dydrogesteron  tablet  Femoston, Femoston Continue 
estradiol/norethisteron  tablet  Activelle, Kliogest, Trisequens 
estradiol/norgestrel  tablet  Cyclocur 
estriol  tablet  Synapause E3 
ethinylestradiol/div. progestagenen  tablet  diverse preparaten 
medroxyprogesteron tablet  merkloos, Farlutal, Provera 
megestrol  tablet  merkloos, Megace 
norethisteron  tablet  Primolut-N 
oestrogenen, geconjugeerd  tablet  Dagynil, Premarin 
oestrogenen, geconjugeerd/ medrogeston tablet  Premarin Plus 
oestrogenen, geconjugeerd/ medroxyprogesteron  tablet  Plentiva 5, Premelle, Premelle Cycle 
oestrogenen, geconjugeerd/ norgestrel  tablet  Prempak-C 
progesteron  tablet  Progestan 
tibolon  tablet  Livial 
Subcutane toediening  
estradiol implantatietablet  Meno-implant 
Transdermale toediening  
estradiol  huidgel  Sandrena 
estradiol  pleister  merkloos, Climara, Dermestril Matrixfilm, Dermestril Septem, Estraderm Matrix, Estradot, Estraderm TTS, Fem7, Menorest, Systen 
estradiol/levonorgestrel  pleister  Fem7 Sequi 
estradiol/norethisteron  pleister  Estracomb TTS 
Vaginale toediening 
estradiol  vaginaaltablet  Vagifem 
estradiol vaginale ring  Estring 
estriol  ovule  Synapause-E3 
vaginaalcrème   vaginaaltablet  Synapause-E3 
Synapause-E3

Overige stof- en merknamen

clonidine merkloos, Catapresan, Dixarit
danazol Danatrol
fenytoïne Diphantoïne, Diphantoïne (Z), Epanutin
methyldopa merkloos, Aldomet
methylfenidaat Ritalin
naloxon Narcan
naproxen merkloos, Aleve, Femex, Naprocoat, Naprosyne, Naprovite, Nycopren
propranolol merkloos, Inderal
rifampicine Rifadin, Rimactan
rifabutine Mycobutin
tamoxifen merkloos, Nolvadex



1. Groeneveld FPMJ, Bijl D, Smulders M, Bartels JAHB, Vanneste IRR, Kortmann MJW, et al. NHG-Standaard De Overgang. Huisarts Wet 2001; 44: 436-445. 
2. Heineman MJ, Bleker OP, Evers JLH, Heintz APM (red.). Leerboek Obstetrie en Gynaecologie:Maarssen, Elsevier/Bunge 2000. 
3. Berg P van den, Stuurman-Breze A, de Jong-van den Berg, L. Informatie vooraf is essentieel. Het gebruik van hormoonsubstitutietherapie bij vrouwen. Pharm Weekbl 2000; 135: 388-393. 
4. MacLennan A, Lester S, Moore V. Oral hormone replacement therapy versus placebo for hot flushes. The Cochrane Library, issue 2, 2002. Oxford: Cochrane Library Update software. 
5. Oldenhave A, Jaszmann LJ, Haspels AA, Everaerd WT. Impact of climacteric on well-being. A survey based on 5213 women 39 to 60 years old. Am J Obstet Gynecol 1993; 168: 772-780. 
6. Guthrie JR, Dennerstein L, Hopper JL, Burger HG. Hot flushes, menstrual status, and hormone levels in a population-based sample of midlife women. Obstet Gynecol 1996; 88: 437-442. 
7. Stadberg E, Mattsson LA, Uvebrant M. 17 beta-estradiol and norethisterone acetate in low doses as continuous combined hormone replacement therapy. Maturitas 1996; 23: (1) 31-39. 
8. Archer DF, Pickar JH, Bottiglioni F. Bleeding patterns in postmenopausal women taking continuous combined or sequential regimes of conjugated estrogens with medroxyprogesterone acetate. Obstet Gynecol 1994; 83: 686-692. 
9. Informatorium Medicamentorum 's Gravenhage: WINap/ KNMP, 2002. 
10. Handa VL, Bachus KE, Johnston WW, Robboy SJ, Hammond CB. Vaginal administration of low-dose conjugated estrogens: systemic absorption and effects on the endometrium. Obstet Gynecol 1994; 84: 215-218. 
11. Raz R, Stamm WE. A controlled trial of intravaginal estriol in postmenopausal women with recurrent urinary tract infections. N Engl J Med 1993; 329: 753-756. 
12. Weiderpass E, Baron JA, Adami H-O, Magnusson C, Lindgren A, Bergström R, et al. Low-potency oestrogen and risk of endometrial cancer: a case-control study. Lancet 1999; 353: 1824-1828. 
13. Vooijs GP, Geurts TBP. Review of the endometrial safety during intravaginal treatment with estriol. Eur J Obstet Gynecol 1995; 62: 101-106. 
14. Cardozo L, Bachmann G, McClish D, Fonda D, Birgerson L. Meta-analysis of estrogen therapy in the management of urogenital atrophy in postmenopausal women: second report of the hormones and urogenital therapy committee. Obstet Gynecol 1998; 92: 722-777. 
15. Witt DM, Lousberg TR. Controversies surrounding estrogen use in postmenopausal women. Ann Pharmacother 1997; 31: 745-755. 
16. Pattison NS, Uptin T, Knox B, France J. Transdermal oestrogen for postmenopausal women: a double blind crossover comparative study with ethinyl oestradiol. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1989; 29: 62-65. 
17. Hilditch JR, Lewis J, Ross AH, Peter A, Maris B van, Franssen E, et al. A comparison of the effects of oral conjugated equine estrogen and transdermal estradiol-17 beta combined with an oral progestin on quality of life in postmenopausal women. Maturitas 1996; 24: 177-184. 
18. Good WR, John VA, Ramirez M, Higgins JE. Comparison of Alora estradiol matrix transdermal delivery system with oral conjugated equine estrogen therapy in relieving menopausal symptoms. Alora Study Group. Climacteric 1999; 2: 29-36. 
19. Studd JWW, McCarthy K, Zamblera D, Burger HG, Silberberg S, Wren B, et al. Efficacy and tolerance of Menorest® compared to Premarin® in the treatment of postmenopausal women. A randomised, multicentre, double-blind, double-dummy study. Maturitas 1995; 22: 105-114. 
20. Mattsson LA, Christiansen C, Colau J-C, Palacios S, Kenemans P, Bergeron C, et al. Clinical equivalence of intranasal and oral 17ß-estradiol for postmenopausal symptoms. Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 545-552. 
21. Lopes P, Merkus HMWM, Nauman J, Bruschi F, Foidart J-M, Calaf J. Randomized comparison of intranasal and transdermal estradiol. Obstet Gynecol 2000; 96: 906-912. 
22. Daly E. Vassay MP, Hawkins MM, Carson JL, Cough P, Marsh S. Risk of venous thromboembolism in users of hormone replacement therapy. Lancet 1996; 348: 977-980. 
23. Gutthann S, Garcia Rodriguez, LA. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism: population based case-control study. BMJ 1997; 314: 796-800. 
24. Jick H, Derby LE, Mijers MW, Vasilakis C, Newton KM. Risk of hospital admission for idiopathic venous thromboembolism among users of postmenopausal oestrogens. Lancet 1996; 348: 981-983. 
25. Kicovic PM, Cortes-Prieto J, Luisit M, Milojevic S, Franchi F. Placebo-controlled cross-over study of effects of Org OD14 in menopausal women. Reproduction 1981; 6: 81-91. 
26. Trévoux R, Dieulangard P, Blum A. Efficacy and safety of Org OD 14 in the treatment of climacteric complaints. Maturitas 1983; 5: 89-96. 
27. Nevinny-Stickel J. Double-blind cross-over study with Org OD 14 and placebo in postmenopausal patients. Arch Gynecol 1983; 234: 27-31. 
28. Benedek-Jaszmann LJ. Long-term placebo-controlled efficacy and safety study of Org OD 14 in climacteric women. Maturitas 1987; 1: 49-65. 
29. Hammar M, Christau S, Nathorst-Boös J,Rud T, Garre K. A double-blind, randomised trial comparing the effects of tibolone and continuous combined hormone replacement therapy in postmenopausal women with menopausal symptoms. Br J Obstet Gynaecol 1998; 105: 904-911. 
30. Crona N, Samsioe G, Lindberg UB, Silfverstolpe G.Treatment of climacteric complaints with Org OD 14: a comparative study with oestradiol valerate and placebo. Maturitas 1988; 9: 303-308. 
31. Lindsay R, Hart DM. Failure of response of menopausal vasomotor symptoms to clonidine. Maturitas 1978; 1: 21-25. 
32. Wren BG, Brown LB. A double-blind trial with clonidine and a placebo to treat hot flushes. Med J Aust 1986; 144: 369-370. 
33. Laufer LR, Erlik Y, Meldrum DR, Judd HL. Effect of clonidine on hot flashes in postmenopausal women. Obstet Gynecol 1982; 60: 583-586. 
34. Salmi T, Punnonen R. Clonidine in the treatment of menopausal symptoms. Int J Gynaecol Obstet 1979; 16: 422-426. 
35. Sonnendecker EW, Polakow ES. A comparison of oestrogen-progestogen with clonidine in the climacteric syndrome. S Afr Med J 1980; 58: 753-756. 
36. Nagamani M, Kelver ME, Smith ER. Treatment of menopausal hot flashes with transdermal administration of clonidine. Am J Obstet Gynecol 1987; 156: 561-565. 
37. Clayden JR, Bell JW, Pollard P. Menopausal flushing: double-blind trial of a non-hormonal medication. BMJ 1974; 1: 409-412. 
38. Edington RF, Chagnon J-P, Steinberg WM. Clonidine (Dixarit ®) for menopausal flushing. CMA Journal 1980; 123: 23-26. 
39. Tulandi T, Lal S, Kinch RA. Effect of intravenous clonidine on menopausal flushing and luteinizing hormone secretion. Br J Obstet Gynaecol 1983; 90: 854-857. 
40. Ylikorkala O. Clonidine in the treatment of menopausal symptoms. Ann Chir Gynaecol Fem 1975; 64: 242-245. 
41. Bolli P, Simpson FO. Clonidine in menopausal flushing: a double-blind trial. N Z Med J 1975; 82: 196-197. 
42. Barr W. Problems related to postmenopausal women. S Afr Med J 1975; 49: 437-439. 
43. Hammond MG, Hatley L, Talbert LM. A double blind study to evaluate the effect of methyldopa on menopausal vasomotor flushes. J Clin Endocrinol Metab 1984; 58: 1158-1160. 
44. Andersen O, Engelbretsen T, Solberg M, Ørbo A. a - Methyldopa for climacteric hot flushes. A double-blind, randomized, cross-over study. Acta Obstet Gynecol Scand 1986; 65: 405-409. 
45. Nesbeim BI, et al. Reduction of menopausal hot flushes by methyldopa. A double blind crossover trial. Eur J Clin Pharmacol 1981; 20: 413-416. 
46. Haataja M, Paul R, Gronroos M Erkkola R, Dunnonen R, Rauramol, NieminesA. Effect of prostaglandin inhibitor and oestrogen on climacterial symptoms and serum free fatty acids. Maturitas 1984; 5: 263-269. 
47. Jones KP, Ravnikar V, Schiff I. A preliminary evaluation of the effect of lofexidine on vasomotor flushes in post-menopausal women. Maturitas 1985; 7: 135-139. 
48. DeFazio J, Verheugen C, Chetkowski R, Nass T, Judd HL, MeldrumDR. The effects of naloxone on hot flashes and gonadotropin secretion in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1984; 58: 578-581. 
49. Coope J, Williams S, Patterson JS. A study of the effectiveness of propranolol in menopausal hot flushes. Br J Obstet Gynaecol 1978; 85: 472-475. 
50. Foster GV, Zacuy HA, Rock JA. Hot flashes in postmenopauzal women ameliorated by danazol. Fertil Steril 1985; 43: 401-404. 
51. Loprinzi CL, Kugler JW, Sloan JA, Mailliard JA, LaVasseur BI, Barton DL, et al. Venlafaxine in management of hot flashes in survivors of breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2000; 356: 2059-2063. 
52. Loprinzi CL, Sloan JA, Perez EA, Quella SK, Stella PJ, Mailliard JA, et al. Phase III evaluation of fluoxetine for treatment of hot flashes. J Clin Oncol 2002; 20: 1578-1583. 
53. Loprinzi CL, Michalak JC, Quella SK, O'Fallon, JR, Hatfield AK, Nelimark A, et al. Megestrol acetate for the prevention of hot flashes. N Engl J Med 1994; 331: 347-352. 
54. Leonetti HB, Longo S, Anasti JN. Transdermal progesterone cream for vasomotor symptoms and postmenopausal bone loss. Obstet Gynecol 1999; 94: 225-228. 
55. Goldberg RM, Loprinzi CL, O'Fallon JR, Veeder MH, Miser AW, Mailliard JA, et al. Transdermal clonidine for ameliorating tamoxifen-induced hot flashes. J Clin Oncol 1994; 12: 155-158.
56. Pandya KJ, Raubertas RF, Flynn PJ, Hynes HE, Rosenbluth RJ, Kirshner JJ, et al. Oral clonidine in postmenopausal patients with breast cancer experiencing tamoxifen-induced hot flashes: a University of Rochester Cancer Study Center Community Clinical Oncology Program study. Ann Intern Med 2000; 132: 788-793. 
57. Albertazzi P, Purdie DW. The nature and utility of the phytoestrogens: a review of the evidence. Maturitas 2002; 42: 173-185. 
58. Han KK, Soares JM, Haidar MA, Rodrigues de Lima G, Baracat EC. Benefits of soy isoflavone therapeutic regimen on menopausal symptoms. Obstet Gynecol 2002; 99: 389-394. 
59. Weijer PHM, Barentsen R. Isoflavones from red clover (Promensil®) significantly reduce menopausal hot flush symptoms compared with placebo. Maturitas 2002; 42: 187-193. 
 

Auteurs

  • dr F.M. Helmerhorst, drs D. Bijl