Behandeling van lokaal uitgebreid prostaatcarcinoom*


CME-toets.
Bij dit artikel horen geaccrediteerde toetsvragen (i.s.m. NTvG CME).

Patiënten met een lokaal uitgebreid prostaatcarcinoom hebben een slechtere prognose dan patiënten bij wie de tumor zich niet buiten de prostaat heeft uitgebreid. Deze stadium T3-tumoren kunnen vaak niet meer curatief worden behandeld. De werkzaamheid en bijwerkingen van de beschikbare behandelmogelijkheden worden in dit artikel besproken (Gebu 2013; 47: 111-115). 


In Gebu 2013; 47: 87-92 is aandacht besteed aan de behandeling van het gelokaliseerde prostaatcarcinoom (stadium T1 en T2). Vastgesteld werd dat er weinig onderzoek is gepubliceerd naar de werkzaamheid van de verschillende behandelopties, maar dat de bijwerkingen vrij goed bekend zijn en dat deze bepalend kunnen zijn bij het maken van een behandelkeuze. Als de tumor zich buiten de prostaat heeft uitgebreid, wordt gesproken van het prostaatcarcinoom met lokale doorgroei (stadium T3), hier het lokaal uitgebreide prostaatcarcinoom genoemd. Patiënten met dit type prostaatcarcinoom hebben een slechtere prognose en een hoger risico op een ongunstige uitkomst dan patiënten met een gelokaliseerde tumor Gebu 2013; 47: 87-92.1 Dit artikel beperkt zich tot de stadium T3-tumoren.
In het artikel over de behandeling van het gelokaliseerde prostaatcarcinoom zijn het klinische beeld en de diagnose al besproken en deze blijven hier buiten beschouwing Gebu 2013; 47: 87-92. In dit artikel zullen eerst de prognose en de behandelmogelijkheden van het lokaal uitgebreide prostaatcarcinoom worden besproken. Vervolgens zullen de werkzaamheid en bijwerkingen van de anti-androgenen, de gonadoreline-agonisten en de gecombineerde androgeenblokkade worden uiteengezet. Daarna komen de richtlijnen aan bod. Afgesloten wordt met een plaatsbepaling. 


Prognose. In Gebu 2013; 47: 87-92 werd al aangegeven dat het risico op een ongunstige uitkomst is vergroot als de tumor zich buiten de prostaat heeft uitgebreid.1 Het natuurlijke beloop van het lokaal uitgebreide prostaatcarcinoom is echter slecht gedocumenteerd. In series van patiënten met goed gedifferentieerde stadium T3-tumoren die niet direct werden behandeld, was het risico op metastasering na vijf jaar 25 tot 40% en het risico op overlijden door prostaatcarcinoom na vijf jaar tien tot 40%.2 In de controlegroepen van drie gerandomiseerde onderzoeken met in totaal 322 patiënten die pas werden behandeld als zich symptomen voordeden (watchfull waiting ofwel waakzaam afwachten), overleden na een mediane vervolgduur van circa tien jaar 39% van de mannen aan de gevolgen van het prostaatcarcinoom.3
Behandelmogelijkheden. Als tijdens of na operatie van het gelokaliseerde prostaatcarcinoom blijkt dat het prostaatcarcinoom door het prostaatkapsel is gegroeid, dan kan het vaak niet meer curatief worden behandeld.4 De behandelmogelijkheden bestaan uit radicale prostatectomie, externe radiotherapie, hormonale therapie met anti-androgenen en/of gonadoreline-agonisten, en combinaties van deze behandelingen. Bij de keuze van een behandeling vormt de balans van werkzaamheid en bijwerkingen de basis. Zogenoemde ’patient decision aids’ ofwel keuzehulpmiddelen kunnen mogelijk behulpzaam zijn bij het voor patiënten inzichtelijk maken van deze balans en van eventuele onzekerheden.5 De rol en het nut van keuzehulpen bij de behandeling van patiënten met prostaatcarcinoom is vooralsnog niet duidelijk.
De niet-medicamenteuze behandelopties (zie kader hieronder) zijn erop gericht de tumor te verwijderen of te vernietigen. Met medicamenteuze behandeling wordt getracht de groei van het prostaatcarcinoom te remmen. Deze groei wordt gestimuleerd door endogene androgenen (bv. testosteron en 5α-dihydrotestosteron) en kan worden tegengegaan door toediening van anti-androgenen. Anti-androgenen blokkeren competitief de binding van androgenen aan de androgeenreceptor in de testes, de prostaat en de huid.6 7 Daarnaast kan de groei van het prostaatcarcinoom worden tegengegaan door de androgeensynthese te onderdrukken (androgeensuppressie). Androgeensuppressie kan op niet-medicamenteuze wijze worden bewerkstelligd met orchidectomie ofwel chirurgische castratie waarmee de testiculaire androgeensynthese wordt tegengegaan. Gebruikelijker vindt androgeensuppressie plaats middels medicamenteuze therapie met een gonadoreline-agonist (chemische castratie).1 Androgeensuppressie heeft geen invloed op de androgeensecretie door de bijnieren. Om de werking van bijnierandrogenen tegen te gaan, kan een anti-androgeen worden toegevoegd aan een gonadoreline-agonist teneinde maximale androgeenblokkade ofwel gecombineerde androgeenblokkade te bereiken.8

Niet-medicamenteuze behandeling: prostatectomie, radiotherapie en radiotherapie na prostatectomie.
Met niet-medicamenteuze behandeling beoogt men de tumor chirurgisch te verwijderen (radicale prostatectomie) of te vernietigen met externe radiotherapie (External Beam Radiation Therapy (EBRT)). In de richtlijn ’Prostaatcarcinoom’ van het Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL), die op dit moment wordt herzien, wordt waakzaam afwachten genoemd als behandeloptie die kan worden overwogen bij patiënten met stadium T3-tumoren en een levensverwachting die op minder dan tien jaar wordt geschat.9
Prostatectomie. Werkzaamheid. Er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd waarin de werkzaamheid van radicale prostatectomie is vergeleken met radiotherapie of waakzaam afwachten bij patiënten met een lokaal uitgebreid prostaatcarcinoom. De meeste gegevens over de overleving na radicale prostatectomie van stadium T3-tumoren komen uit patiëntenseries en controlegroepen van gerandomiseerd onderzoek. In patiëntenseries die sinds 2005 zijn gepubliceerd, overleed twee tot 16% van de patiënten die waren geopereerd binnen vijf jaar aan de gevolgen van prostaatcarcinoom en 16 tot 24% binnen 15 jaar.10 In de controlegroepen van gerandomiseerde onderzoeken (med. vervolgduur ca. 10 jr.) bedroeg de mortaliteit ongeacht de oorzaak 21 tot 52% na prostatectomie.3 11
Bijwerkingen. Bij chirurgie van lokaal uitgebreide tumoren vindt een ruimere excisie plaats dan bij gelokaliseerde tumoren, namelijk van periprostatisch weefsel inclusief de lymfeklieren in het bekken. Deze uitgebreidere ingreep heeft vaker nadelige effecten. In Gebu 2013; 47: 87-92 werd aangegeven dat de frequentst voorkomende bijwerkingen na prostatectomie bij patiënten met het gelokaliseerde prostaatcarcinoom erectiestoornissen en urine-incontinentie zijn (vergeleken met waakzaam afwachten resp. 66 en 24%, en 27 en 4% na 4 jr.). Deze gegevens waren afkomstig uit vragenlijstonderzoek. Soortgelijke uitkomsten werden gevonden in een cohortonderzoek waarin de langetermijnbijwerkingen (med. vervolgduur 10,3 jr.) na radicale prostatectomie zijn onderzocht bij mannen met stadium T3-tumoren (med. 66 jr. ten tijde van ingreep).12 532 van 706 mannen (75%) meldden dat zij een erectiestoornis hadden. Na één jaar was 21% van 5.652 mannen urine-incontinent. Bij 6% van de mannen was sprake van ernstige incontinentie (>2 incontinentiematerialen nodig per dg.).12
Radiotherapie. Werkzaamheid. Er zijn geen onderzoeken gepubliceerd waarin de werkzaamheid van radiotherapie bij patiënten met lokaal uitgebreid prostaatcarcinoom is vergeleken met andere behandelingen of met waakzaam afwachten. Wel zijn twee gerandomiseerde niet-geblindeerde onderzoeken gepubliceerd naar de werkzaamheid van conformatieradiotherapie, een techniek waarmee in theorie hogere doseringen kunnen worden toegediend zonder extra bijwerkingen. Onbekend is of de hogere doseringen de overleving doen toenemen.9 Deze radiotherapie werd gegeven in combinatie met een gonadoreline-agonist (niet gespecificeerd) en vergeleken met een gonadoreline-agonist alleen.13 14 In het eerste onderzoek (1.205 pat., vnl. >65 jr., 83% T3, N0 of Nx en M0) was de overleving na zeven jaar 74% in de groep die zowel met radiotherapie als een gonadoreline-agonist werd behandeld, vergeleken met 66% in de groep die alleen een gonadoreline-agonist kreeg (absolute risicoreductie (ARR) 0,08, Number Needed to Treat (NNT) 13).13 In het tweede onderzoek (875 pat., 66 jr., 78% T3, N0M0) was de algehele mortaliteit na tien jaar in de groep die naast radiotherapie een gonadoreline-agonist (leuproreline) en flutamide kreeg significant lager (29,6 vs. 39,4%, ARR 0,10, NNT 10).14
Bijwerkingen. Omdat vergelijkende onderzoeken tussen radiotherapie en andere behandelingen bij patiënten met stadium T3-tumoren ontbreken, is onduidelijk hoe de bijwerkingen van radiotherapie zich verhouden tot die bij andere behandelingen. Het is aannemelijk dat radiotherapie dezelfde bijwerkingen veroorzaakt bij patiënten met stadium T3- als met T2-tumoren, namelijk erectiestoornissen en urine-incontinentie, ofschoon minder vaak voorkomend dan na prostatectomie (Gebu 2013; 47: 87-92). Voorts kan radiotherapie aanleiding geven tot proctitis en cystitis met symptomen als buikpijn, pijn in het rectum en defecatiedrang. In de twee onderzoeken met conformatieradiotherapie gaf toevoeging van conformatieradiotherapie aan een gonadoreline-agonist aanleiding tot meer bijwerkingen.13 14 Significant vaker werden gemeld gastro-intestinale klachten, zoals diarree (13 vs. 8%) en rectale bloeding (12 vs. 5%), en niet-gespecificeerde urogenitale bijwerkingen (43 vs. 2%) in het ene onderzoek,13 en urine-incontinentie (7 vs. 3%), aandrang (14 vs. 8%), urethrastricturen (2 vs. 0%) en erectiestoornissen (89 vs. 81%) in het andere onderzoek.14
Radiotherapie na prostatectomie. Werkzaamheid. In drie gerandomiseerde niet-geblindeerde onderzoeken met voornamelijk mannen met stadium T3-tumoren (N0M0) is de werkzaamheid van radicale prostatectomie gevolgd door externe radiotherapie vergeleken met alleen prostatectomie.11 15 16 Deze onderzoeken zijn statistisch samengevat in een meta-analyse die in de Cochrane-bibliotheek verscheen.17 Er waren geen statistisch significante verschillen in de overlevingspercentages na vijf jaar (8,2 vs. 8,5%).17 In één onderzoek, waarin de patiënten meer dan tien jaar werden gevolgd, was de overleving significant langer na radicale prostatectomie plus radiotherapie dan na prostatectomie alleen (med. overleving 15,2 vs. 13,3 jr.).11 17
Bijwerkingen. In alle drie onderzoeken was radiotherapie in vergelijking met geen radiotherapie geassocieerd met meer bijwerkingen, namelijk urethrastricturen (18 vs. 10%), urine-incontinentie (7 vs. 3%) en bestralingsproctitis (3% vs. 0%).15 16 18 In één van drie onderzoeken werd aangegeven dat erectiestoornissen even vaak voorkwamen in beide behandelgroepen, maar de auteurs vermeldden geen aantallen.11

Begrippenlijst.
Absolute risicoreductie (ARR): het risico op een bepaalde gebeurtenis, bijvoorbeeld een bijwerking, in de controlegroep minus het risico hierop in de behandelde groep.
Adjuvante therapie: een behandeling die wordt gegeven aansluitend op een andere behandeling, bijvoorbeeld radiotherapie of chirurgie.
Conformatieradiotherapie: een radiotherapietechniek waarmee in theorie hogere doseringen kunnen worden toegediend zonder extra bijwerkingen te veroorzaken.
Neo-adjuvante therapie: een behandeling die wordt gegeven voorafgaand aan een andere behandeling, bijvoorbeeld radiotherapie of chirurgie.
Number Needed to Treat (NNT): het NNT geeft het aantal patiënten weer dat men moet behandelen om ten opzichte van de therapie waarmee men vergelijkt bij één extra patiënt een gunstige uitkomst te verkrijgen. 


Middelen en indicaties. Het anti-androgeen bicalutamide is geregistreerd als monotherapie of adjuvante behandeling voor radicale prostatectomie of radiotherapie bij lokaal uitgebreid prostaatcarcinoom met een hoog risico op ziekteprogressie.19 Flutamide is geregistreerd voor de behandeling van gevorderd prostaatcarcinoom waarbij onderdrukking van de testosteroneffecten, een zogenoemde ’flare-up’ ofwel tumoropvlamming, is aangewezen.20 Het is in diverse onderzoeken bij patiënten met stadium T3-tumoren toegepast.
Werkzaamheid. Er zijn drie gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken gepubliceerd waarin de werkzaamheid van bicalutamide is onderzocht bij in totaal 8.113 patiënten met prostaatcarcinoom.3 2.517 patiënten (31%) hadden een stadium T3-tumor. Het betrof voornamelijk patiënten zonder regionale lymfekliermetastasen (59,7% N0) en een Gleason-score van vijf en zes (44%) of hoger (33,1%). Als alleen de resultaten van 657 patiënten met een lokaal uitgebreid prostaatcarcinoom werden geanalyseerd, die nog geen in opzet curatieve behandeling hadden ondergaan, was na een mediane vervolgduur van circa tien jaar de mortaliteit ongeacht de oorzaak ongeveer 32%, waarbij er geen statistisch significant verschil was tussen de bicalutamide- en de placebogroep.3 Bicalutamide had voorts geen statistisch significant effect op de overleving van 1.719 patiënten met lokaal uitgebreid prostaatcarcinoom die prostatectomie hadden ondergaan of van 305 patiënten die met radiotherapie waren behandeld.3
In een ander gerandomiseerd niet-geblindeerd onderzoek is bij 309 patiënten (vnl. T3N0, med. 64 en 65 jr. in flutamide- en placebogroep) met een lokaal uitgebreid prostaatcarcinoom de werkzaamheid van een adjuvante behandeling met flutamide na prostatectomie vergeleken met placebo.21 Na een mediane vervolgduur van ongeveer zes jaar was de algehele mortaliteit in beide groepen niet-significant verschillend (ca. 10% in beide groepen).21
Bijwerkingen. In de drie hierboven beschreven gerandomiseerde onderzoeken gaf bicalutamide vaker dan placebo aanleiding tot pijn en gevoeligheid van de borst (73,7 vs. 7,6%) en gynaecomastie (68,8 vs. 8,3%).3 In het onderzoek met flutamide werden misselijkheid, braken en hepatotoxiciteit in verband gebracht met dit middel maar de frequentie van de bijwerkingen werd niet gemeld.21
Contra-indicaties en interacties. Voor bicalutamide en flutamide geldt dat voorzichtigheid is geboden bij ernstige leverfunctiestoornis, omdat de uitscheiding kan zijn vertraagd of vanwege het risico op leveraandoeningen. Voorts dient men bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen die flutamide gebruiken bedacht te zijn op het risico van vochtretentie met mogelijk angina pectoris of hartfalen tot gevolg.6 Er zijn geen klinisch relevante interacties bekend van bicalutamide en flutamide.6 


Middelen en indicaties. Gosereline is geregistreerd als adjuvante therapie bij radiotherapie van lokaal uitgebreid prostaatcarcinoom.22 Triptoreline is geregistreerd voor de behandeling van lokaal uitgebreid prostaatcarcinoom al dan niet in combinatie met radiotherapie.23 Ook leuproreline is geregistreerd voor de behandeling van lokaal uitgebreid prostaatcarcinoom.6

Androgeensuppressie vindt meestal op medicamenteuze wijze plaats.

Werkzaamheid. Vroege androgeensuppressie. In vijf gerandomiseerde niet-geblindeerde onderzoeken is de werkzaamheid van vroege ofwel directe androgeensuppressie vergeleken met uitgestelde androgeensuppressie zodra sprake is van tumorprogressie.24 In twee onderzoeken werd alleen orchidectomie toegepast. In drie onderzoeken werden daarnaast ook gonadoreline-agonisten (busereline (off label) en gosereline in 2 ond., en in 1 ond. niet gespecificeerd) gebruikt.25-27 Aan de vijf onderzoeken namen in totaal 3.299 patiënten deel die nog geen chirurgie of radiotherapie hadden ondergaan en van wie de meeste een lokaal uitgebreid prostaatcarcinoom hadden dat niet was gemetastaseerd (T3NxM0). In slechts twee van vijf onderzoeken wordt de (mediane) vervolgduur vermeld en deze bedroeg 7,8 en 13 jaar.26 27 Na statistische samenvatting van de resultaten van de vijf onderzoeken bleek dat vroege androgeensuppressie, ongeacht de toegepaste methode, was geassocieerd met een significant hoger overlevingspercentage: 81 versus 78% bij de controlegroepen (ARR 0,03, NNT 33).24
Adjuvante androgeensuppressie tijdens of na radiotherapie. In twee gerandomiseerde onderzoeken is de werkzaamheid van adjuvante androgeensuppressie tijdens of aansluitend aan radiotherapie vergeleken met radiotherapie alleen.28 29 In het eerste niet-geblindeerde onderzoek had 80% van de in totaal 415 patiënten een stadium T3-tumor van uiteenlopende histologische gradering (Gleason-score 2-10), waarvan het merendeel geen lymfekliermetastasen had (88% N0).28 Patiënten werden gerandomiseerd naar alleen radiotherapie of radiotherapie in combinatie met directe androgeensuppressie met gosereline gedurende drie jaar. De overleving, een secundair eindpunt, was significant groter in de groep die zowel radiotherapie als gosereline kreeg. Na tien jaar bedroeg deze respectievelijk 58 en 40% (ARR 0,18, NNT 6).28
In het tweede onderzoek met in totaal 977 patiënten met stadium T3-tumoren (72% N0, Gleason-score 2-10) werden patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met alleen radiotherapie of naar radiotherapie in combinatie met een adjuvante behandeling met gosereline, waarmee werd begonnen gedurende de laatste week van de radiotherapie en die werd voortgezet tot eventuele ziekteprogressie.29 Adjuvante androgeensuppressie verhoogde de werkzaamheid significant. De tienjaarsoverleving bedroeg respectievelijk 49 en 39% in de groep die adjuvante androgeensuppressie kreeg en de groep die alleen radiotherapie kreeg (ARR 0,10, NNT 10). 29
Bijwerkingen. In de in deze paragraaf beschreven onderzoeken met gonadoreline-agonisten werden de bijwerkingen niet of onvoldoende beschreven.24-29 In Gebu 2013; 47: 87-92 werd aangegeven dat gonadoreline-agonisten het frequentst aanleiding geven tot gastro-intestinale aandoeningen, osteoporose, gewichtstoename, diabetes mellitus en cardiovasculaire incidenten. Vanwege een verlaging van de testosteronconcentratie kunnen gonadoreline-agonisten erectiestoornissen, een verminderd seksueel verlangen, gynaecomastie en opvliegers veroorzaken.6 Daarnaast kunnen gonadoreline-agonisten bij de aanvang van de behandeling (ged. 2-4 wk.) een tumoropvlamming veroorzaken door een stimulatie van de testosteronproductie waardoor de klachten kunnen verergeren.6 

De onderzoeken gaan vaak slechts ten dele over patiënten met stadium T3-tumoren.

De uitkomsten van een meta-analyse van gerandomiseerd onderzoek en een cohortonderzoek (T1-4), beide met als doel om de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit te onderzoeken, zijn tegenstrijdig wat betreft een mogelijk verhoogd risico op cardiovasculaire sterfte door gebruik van gonadoreline-agonisten al dan niet gecombineerd met anti-androgenen.30 31 Ofschoon observationeel onderzoek geschikter kan zijn om (zeldzame) bijwerkingen te onderzoeken, kunnen de uitkomsten zijn vertekend. In de discussieparagraaf van het cohortonderzoek geven de auteurs aan dat zij niet konden corrigeren voor mogelijk verstorende factoren, zoals geneesmiddelengebruik, obesitas of roken.31
Voorts wilden onderzoekers weten wat het risico op acute nierschade was bij het gebruik van gonadoreline-agonisten.32 Zij voerden daartoe een patiëntcontrole-onderzoek uit. Tussen 1998 en 2008 selecteerden zij patiënten met een nieuw gediagnosticeerd niet-gemetastaseerd prostaatcarcinoom uit een groot brits gegevensbestand. 232 patiënten die in het ziekenhuis werden opgenomen vanwege acute nierschade gekoppeld aan 2.721 controlepersonen op basis van leeftijd, jaar dat zij onderzoek ingesloten en de vervolgduur. Analyse werd gecorrigeerd voor mogelijk verstorende factoren, waaronder comorbiditeit, comedicatie ernst prostaatcarcinoom. Resultaten toonden risico significant was verhoogd bij gebruik gonadoreline-agonisten (odds ratio OR 1,93 (95%-BI 1,20-3,10).32
Contra-indicaties en interacties. Gosereline en triptoreline zijn gecontraïndiceerd in geval van overgevoeligheid. Er zijn geen interacties met deze gonadoreline-agonisten bekend Gebu 2013; 47: 87-92.6


Werkzaamheid. (Neo-)adjuvante gecombineerde androgeenblokkade voor en tijdens radiotherapie. Er zijn drie gerandomiseerde niet-geblindeerde onderzoeken gepubliceerd waarin de werkzaamheid van een gonadoreline-agonist gecombineerd met flutamide, toegediend voor en tijdens radiotherapie, is onderzocht bij patiënten met een lokaal uitgebreid prostaatcarcinoom. 33-35 In één van deze onderzoeken met 818 patiënten (ca. 40% T3-T4, 60% T2) werd de werkzaamheid van neo-adjuvante gecombineerde androgeenblokkade (gosereline en flutamide) toegepast gedurende zes versus drie maanden vergeleken met radiotherapie alleen.33 Na tien jaar was de algehele mortaliteit na zes maanden gecombineerde androgeenblokkade lager dan na drie maanden en ook na radiotherapie alleen (resp. 29, 37 en 43%). Alleen het verschil tussen zes maanden neo-adjuvante gecombineerde androgeenblokkade en behandeling met alleen radiotherapie was statistisch significant.33 In een tweede onderzoek werd bij 1.292 patiënten (67% T2c-T4, rest T1 en T2) de werkzaamheid van neo-adjuvante gecombineerde androgeenblokkade (2 mnd. voor radiotherapie en tijdens radiotherapie met leuproreline en flutamide) vergeleken met gecombineerde androgeenblokkade aansluitend aan radiotherapie (adjuvant).34 In een derde onderzoek werd dezelfde neo-adjuvante gecombineerde androgeenblokkade (gosereline en flutamide) bij 456 patiënten (T2-4) vergeleken met radiotherapie alleen.35 In beide onderzoeken bleek dat gecombineerde androgeenblokkade gegeven vanaf twee maanden voor de radiotherapie de overleving niet verlengde.34 35
Effect behandelduur (neo-)adjuvante gecombineerde androgeenblokkade. In een overzichtsartikel werden drie gerandomiseerde niet-geblindeerde onderzoeken ingesloten met voornamelijk patiënten met T3- en T4-tumoren waarin het effect van de behandelduur van (neo-) adjuvante gecombineerde androgeenblokkade bij radiotherapie is onderzocht.36 In het eerste onderzoek werden 261 patiënten (ca. 55% T3) gerandomiseerd naar een neo-adjuvante behandeling met triptoreline en flutamide gedurende vier of acht maanden, waarna zij werden behandeld met radiotherapie.37 De behandelduur was niet van invloed op de overleving.37 In het tweede gerandomiseerde onderzoek (1.521 pat., 51% T3) werd de werkzaamheid van gosereline met flutamide gedurende vier maanden vergeleken met diezelfde behandeling gedurende twee jaar.38 Twee maanden voor aanvang van de radiotherapie werd begonnen met gecombineerde androgeenblokkade en deze werd voortgezet tijdens de radiotherapie. Ook nu was de overleving niet toegenomen na langdurige behandeling.38 In één onderzoek (970 pat., 73% T3, 91% N0) nam de werkzaamheid wel significant toe als drie jaar in plaats van zes maanden werd behandeld met een gonadoreline-agonist (vnl. triptoreline (62%) en gosereline (30%)) in combinatie met bicalutamide of flutamide (ARR 0,04, NNT 25).39
Bijwerkingen. In het eerder beschreven patiëntcontrole-onderzoek bleek dat het risico op acute nierschade ook bij gecombineerde androgeenblokkade significant was verhoogd (OR 4,50 [2,61-7,78]).32 


In de huidige Europese,8 Britse40 en Nederlandse9 richtlijnen voor de behandeling van patiënten met lokaal uitgebreid prostaatcarcinoom wordt voor de meeste patiënten een combinatie geadviseerd van radiotherapie en androgeensuppressie gedurende twee tot drie jaar. In twee van deze richtlijnen wordt tevens prostatectomie geadviseerd bij patiënten met een levensverwachting langer dan tien jaar, voor goed of matig gedifferentieerde T3-tumoren, en een serumconcentratie van het prostaatspecifieke antigeen (PSA) kleiner dan 20 ng/ml.8 9 In dezelfde twee richtlijnen wordt gesteld dat waakzaam afwachten een optie is voor patiënten met een levensverwachting korter dan tien jaar en goed of matig gedifferentieerde T3-tumoren.8 9  

Plaatsbepaling
In Gebu 2013; 47: 87-92 werd de behandeling van het gelokaliseerde prostaatcarcinoom (stadium T1 en T2) besproken. Vastgesteld werd dat er weinig gegevens beschikbaar waren over de werkzaamheid van niet-medicamenteuze behandelingen (chirurgie, radiotherapie, en waakzaam afwachten) en hormonale therapie.
De behandelmogelijkheden van stadium T3-tumoren, waarbij de tumor zich buiten de prostaat heeft uitgebreid, bestaan uit radicale prostatectomie, externe radiotherapie, hormonale therapie met anti-androgenen (bicalutamide en flutamide) en/of gonadoreline-agonisten (gosereline, leuproreline en triptoreline), en combinaties van deze behandelingen. Ook over deze behandelingen is weinig onderzoek gepubliceerd. Het betreft veelal niet-geblindeerd onderzoek dat vaak tekortschiet wat betreft de rapportage van de bijwerkingen. Voorts gaan de onderzoeksresultaten in de meeste gevallen slechts ten dele over patiënten met stadium T3-tumoren, waardoor ze niet zonder meer zijn te generaliseren naar patiënten met een lokaal uitgebreid prostaatcarcinoom.
De resultaten van niet-geblindeerd onderzoek tonen dat externe radiotherapie toegevoegd aan hormonale therapie de overleving verlengt. Als tien tot 13 patiënten externe radiotherapie krijgen naast hormonale therapie kan één sterfgeval worden voorkomen na een vervolgperiode van zeven tot tien jaar. Tegelijkertijd kan radiotherapie met name erectiestoornissen en urine-incontinentie veroorzaken. Het effect van prostatectomie is minder goed gedocumenteerd en geeft bovendien vaker dan radiotherapie aanleiding tot erectiestoornissen en urine-incontinentie.
Het anti-androgeen bicalutamide, zowel toegepast bij patiënten die nog geen in opzet curatieve behandeling hadden ondergaan als na radiotherapie of prostatectomie, heeft geen bewezen gunstig effect. Zelfs als anti-androgenen worden gecombineerd met gonadoreline-agonisten (gecombineerde androgeenblokkade, waarbij flutamide het anti-androgeen is) is het bewijs niet overtuigend dat deze behandeling de overleving verlengt. Vroege androgeensuppressie door middel van orchidectomie of een gonadoreline-agonist is wel geassocieerd met een hoger overlevingspercentage (81 vs. 78%). Een voordeel van een gonadoreline-agonist is dat het gebruik kan worden gestaakt, terwijl orchidectomie een irreversibel effect heeft. Als tijdens of na radiotherapie een gonadoreline-agonist adjuvant gedurende drie jaar of tot ziekteprogressie wordt gegeven, dienen zes tot tien patiënten te worden behandeld om één sterfgeval te voorkomen na een vervolgduur van tien tot 15 jaar. In deze onderzoeken werd gosereline gebruikt. De andere geregistreerde gonadoreline-agonisten zijn (met name) als onderdeel van gecombineerde androgeenblokkade onderzocht.
Samengevat kan worden gesteld dat voor patiënten met een lokaal uitgebreid prostaatcarcinoom adjuvante androgeensuppressie met een gonadoreline-agonist tijdens of na radiotherapie de behandeling is met het best gedocumenteerde effect op de overleving. Toch hebben de gepubliceerde onderzoeken belangrijke methodologische beperkingen, zodat de uitkomsten hiervan met voorzichtigheid moeten worden geïnterpreteerd. Alle genoemde behandelingen hebben veel bijwerkingen die de kwaliteit van leven van de patiënten kunnen verslechteren. Met dit aspect dient rekening te worden gehouden als de verschillende behandelopties met de patiënt worden besproken.

Trefwoorden: lokaal uitgebreid prostaatcarcinoom, chirurgie, radiotherapie, hormonale therapie, anti-androgenen, gonadoreline-agonisten, gecombineerde androgeenblokkade


1. Velde CJH van de, Graaf WTA van der, Krieken JHJM van, Marijnen CAM, Vermorken JB (red.). Oncologie. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2011.
2. Ouden D van den, Schröder FH. Management of locally advanced prostate cancer. 1. Staging, natural history, and results of radical surgery. World J Urol 2000; 18: 194-203.
3. Iversen P, McLeod DG, See WA, Morris T, Armstrong J, Wirth MP, et al. Antiandrogen monotherapy in patients with localized or locally advanced prostate cancer: final results from the bicalutamide Early Prostate Cancer programme at a median follow-up of 9.7 years. BJU Int 2010; 105: 1074-1081.
4. Bosch JLHR, Prins A (red.). Urologie. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2010.
5. Anoniem. An introduction to patient decision aids. BMJ 2013; 347: f4147.
6. Informatorium Medicamentorum. Den Haag: WINAp/KNMP, 2013.
7. Sitsen JMA, Cohen AF, Franson KL, Smits P, Struijker Boudier HAJ, Bortel LM van (red.). Farmacologie. Maarssen: Elsevier Gezondheidszorg, 2009.
8. Guidelines on prostate cancer [document op het internet]. European Association of Urology. Via: http://www.uroweb.org/gls/pdf/09_Prostate_Cancer_LR.pdf.
9. Oncoline, richtlijnen oncologische zorg: prostaatcarcinoom (1.0) [internet]. Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL). Via: http://www.oncoline.nl.
10. Xylinas E, Daché A, Rouprêt M. Is radical prostatectomy a viable therapeutic option in clinically locally advanced (cT3) prostate cancer? BJU Int 2010; 106: 1596-1600.
11. Thompson IM, Tangen CM, Paradelo J, Lucia MS, Miller G, Troyer D, et al. Adjuvant radiotherapy for pathological T3N0M0 prostate cancer significantly reduces risk of metastases and improves survival: long-term followup of a randomized clinical trial. J Urol 2009; 181: 956-962.
12. Ward JF, Slezak JM, Blute ML, Bergstralh EJ, Zincke H. Radical prostatectomy for clinically advanced (cT3) prostate cancer since the advent of prostate-specific antigen testing: 15-year outcome. BJU Int 2005; 95: 751-756.
13. Warde P, Mason M, Ding K, Kirkbride P, Brundage M, Cowan R, et al. Combined androgen deprivation therapy and radiation therapy for locally advanced prostate cancer: a randomised, phase 3 trial. Lancet 2011; 378: 2104-2111.
14. Widmark A, Klepp O, Solberg A, Damber JE, Angelsen A, Fransson P, et al. Endocrine treatment, with or without radiotherapy, in locally advanced prostate cancer (SPCG-7/SFUO-3): an open randomised phase III trial. Lancet 2009; 373: 301-308.
15. Wiegel T, Bottke D, Steiner U, Siegmann A, Golz R, Störkel S, et al. Phase III postoperative adjuvant radiotherapy after radical prostatectomy compared with radical prostatectomy alone in pT3 prostate cancer with postoperative undetectable prostate-specific antigen: ARO 96-02/AUO AP 09/95. J Clin Oncol 2009; 27: 2924-2930.
16. Bolla M, Poppel H van, Collette L, Cangh P van, Vekemans K, Pozzo L da, et al. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy: a randomised controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet 2005; 366: 572-578.
17. Daly T, Hickey BE, Lehman M, Francis DP, See AM. Adjuvant radiotherapy following radical prostatectomy for prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev 2011: CD007234.
18. Thompson IM Jr, Tangen CM, Paradelo J, Lucia MS, Miller G, Troyer D, et al. Adjuvant radiotherapy for pathologically advanced prostate cancer: a randomized clinical trial. JAMA 2006; 296: 2329-2335.
19. Productinformatie bicalutamide (merkloos), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank. 20. Productinformatie flutamide (merkloos), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
21. Wirth MP, Weissbach L, Marx FJ, Heckl W, Jellinghaus W, Riedmiller H, et al. Prospective randomized trial comparing flutamide as adjuvant treatment versus observation after radical prostatectomy for locally advanced, lymph node-negative prostate cancer. Eur Urol 2004; 45: 267-270.
22. Productinformatie gosereline (Zoladex®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank. 23. Productinformatie triptoreline (Pamorelin®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank. 24. Verhagen PC, Schröder FH, Collette L, Bangma CH. Does local treatment of the prostate in advanced and/or lymph node metastatic disease improve efficacy of androgen-deprivation therapy? A systematic review. Eur Urol 2010; 58: 261-269.
25. The Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results of the Medical Research Council Trial. Br J Urol 1997; 79: 235-246.
26. Studer UE, Whelan P, Albrecht W, Casselman J, Reijke T de, Hauri D, et al. Immediate or deferred androgen deprivation for patients with prostate cancer not suitable for local treatment with curative intent: European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Trial 30891. J Clin Oncol 2006; 24: 1868-1876.
27. Schröder FH, Kurth KH, Fossa SD, Hoekstra W, Karthaus PP, Prijck L de, et al. Early versus delayed endocrine treatment of T2-T3 pN1-3 M0 prostate cancer without local treatment of the primary tumour: final results of European Organisation for the Research and Treatment of Cancer protocol 30846 after 13 years of follow-up (a randomised controlled trial). Eur Urol 2009; 55: 14-22.
28. Bolla M, Tienhoven G van, Warde P, Dubois JB, Mirimanoff RO, Storme G, et al. External irradiation with or without long-term androgen suppression for prostate cancer with high metastatic risk: 10-year results of an EORTC randomised study. Lancet Oncol 2010; 11: 1066-1073.
29. Pilepich MV, Winter K, Lawton CA, Krisch RE, Wolkov HB, Movsas B, et al. Androgen suppression adjuvant to definitive radiotherapy in prostate carcinoma--long-term results of phase III RTOG 85-31. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 61: 1285-1290.
30. Nguyen PL, Je Y, Schutz FAB, Hoffman KE, Hu JC, Parekh A, et al. Association of androgen deprivation therapy with cardiovascular death in patients with prostate cancer. JAMA 2011; 306: 2359-2366.
31. Saigal CS, Gore JL, Krupski TL, Hanley J, Schonlau M, Litwin MS. Androgen deprivation therapy increases cardiovascular morbidity in men with prostate cancer. Cancer 2007; 110: 1493-1500.
32. Lapi F, Azoulay L, Niazi MT, Yin H, Benayoun S, Suissa S. Androgen deprivation therapy and risk of acute kidney injury in patients with prostate cancer. JAMA 2013; 310: 289-296.
33. Denham JW, Steigler A, Lamb DS, Joseph D, Turner S, Matthews J, et al. Short-term neoadjuvant androgen deprivation and radiotherapy for locally advanced prostate cancer: 10-year data from the TROG 96.01 randomised trial. Lancet Oncol 2011; 12: 451-459.
34. Lawton CA, DeSilvio M, Roach M, Uhl V, Kirsch R, Seider M, et al. An update of the phase III trial comparing whole pelvic to prostate only radiotherapy and neoadjuvant to adjuvant total androgen suppression: updated analysis of RTOG 94-13, with emphasis on unexpected hormone/radiation interactions. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 69: 646-655.
35. Roach M 3rd, Bae K, Speight J, Wolkov HB, Rubin P, Lee RJ, et al. Short-term neoadjuvant androgen deprivation therapy and external-beam radiotherapy for locally advanced prostate cancer: long-term results of RTOG 8610. J Clin Oncol 2008; 26: 585-591.
36. Cuppone F, Bria E, Giannarelli D, Vaccaro V, Milella M, Nisticò C, et al. Impact of hormonal treatment duration in combination with radiotherapy for locally advanced prostate cancer: meta-analysis of randomized trials. BMC Cancer 2010; 10: 675.
37. Armstrong JG, Gillham CM, Dunne MT, Fitzpatrick DA, Finn MA, Cannon ME, et al. A randomized trial (Irish clinical oncology research group 97-01) comparing shortversus protracted neoadjuvant hormonal therapy before radiotherapy for localizedprostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 81: 35-45.
38. Horwitz EM, Bae K, Hanks GE, Porter A, Grignon DJ, Brereton HD, et al. Ten-year follow-up of radiation therapy oncology group protocol 92-02: a phase III trial of the duration of elective androgen deprivation in locally advanced prostate cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 2497-2504.
39. Bolla M, Reijke TM de, Tienhoven G van, Bergh AC van den, Oddens J, Poortmans PMP, et al. Duration of androgen suppression in the treatment of prostate cancer. N Engl J Med 2009; 360: 2516-2527.
40. National Collaborating Centre for Cancer. Prostate cancer: diagnosis and treatment? Full guideline, februari 2008 [document op het internet]. National Institute for Health and Care Excellence. Via: http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/cg58fullguideline.pdf.