Behandeling van jicht

Epidemiologie. Het is moeilijk de incidentie of prevalentie van jicht nauwkeurig te bepalen, omdat een aanval kort duurt en vaak recidiveert.2 3 Volgens gegevens van het Landelijk Informatienetwerk Huisartsenzorg (LINH) was de prevalentie van jicht in 2008 zeven per 1.000 ingeschreven patiënten in de Nederlandse huisartsenpraktijk. Deze was hoger bij mannen dan bij vrouwen, namelijk 10,7 versus 3,4 per 1.000 ingeschreven patiënten. De totale incidentie was 2,6 per 1.000 patiënten.4 In 2008 werd jicht bij 3,8 per 1.000 mannen en bij 1,6 per 1.000 vrouwen gediagnosticeerd. Mannen krijgen jicht meestal boven hun veertigste jaar, maar soms ook al vanaf de jongvolwassen leeftijd, vrouwen bijna uitsluitend na de menopauze.5 Om die reden worden de paragrafen over geneesmiddelen bij zwangerschap en tijdens borstvoeding buiten beschouwing gelaten. In 2008 waren er in Nederland ruim 80.000 gebruikers van het jichtmiddel allopurinol en ruim 70.000 van colchicine en gebruikten circa 5.100 patiënten benzbromaron.6
Pathofysiologie. De stofwisseling van urinezuur (zie fig.) is geassocieerd met het ontstaan van jicht, maar op welke manier is niet goed bekend. Urinezuur is een eindproduct van de purinestofwisseling. Purinen zijn de essentiële bouwstenen voor onder meer DNA, RNA en adenosinetrifosfaat (ATP), een nucleotide dat energie opslaat en overdraagt. Verondersteld wordt dat verhoogde serumurinezuurconcentraties gepaard gaan met verhoogde urinezuurconcentraties in extravasculaire weefsels, waardoor in die weefsels een kristallisatieproces kan optreden.7 Deze relatie vormt ook de basis voor de algemeen aanvaarde opvatting dat jichtaanvallen verminderen en jichtknobbels, de zogenoemde tofi, verdwijnen als de serumurinezuurconcentratie (medicamenteus) voldoende wordt verlaagd.1 8 9
Voor het ontstaan van verhoogde urinezuurconcentraties worden vooral twee pathofysiologische mechanismen van belang geacht. Bij 80 tot 90% van de patiënten met jicht zou het om een nieruitscheidingsdefect gaan, gekenmerkt door een abnormaal verhoogde reabsorptie.1 10 11 In een minderheid van de gevallen zou een verhoogde urinezuurproductie verantwoordelijk zijn, met name door de afbraak van purinenucleotiden RNA, DNA en ATP.10 11 Een verhoogde serumurinezuurconcentratie wordt ook in verband gebracht met bepaalde voedingsgewoonten. In een cohort van ruim 14.800 mannen en vrouwen bleek dat de inname van alcohol, met name bier en in mindere mate sterke drank,12 vlees en zeevruchten13 en suikerhoudende frisdranken14 gepaard ging met een verhoogde serumurinezuurconcentratie. De serumurinezuurconcentratie was niet verhoogd bij matige wijnconsumptie12 en was verlaagd bij een verhoogde zuivelconsumptie13.

De neergeslagen uraatkristallen worden in het cellichaam van de macrofagen opgenomen (fagocytose). Hierna wordt een ontstekingsbevorderend cytokine, interleukine-1β (IL-1β), gevormd. Vervolgens worden chemokinen en ontstekingsmediatoren geproduceerd waarmee leukocyten worden aangetrokken (chemotaxis) met een pijnlijke ontsteking als resultaat.1 15-17
Klinisch beeld. Het klinische beeld wordt gekenmerkt door het binnen uren tot enkele dagen ontstaan van een artritis met heftige pijn, roodheid en zwelling. Dit leidt tot functieverlies van het aangedane gewricht.
De artritis is meestal gelokaliseerd in één gewricht, soms in twee of meer gewrichten tegelijk. De pijn zorgt ervoor dat de druk van een laken of schoen al bijna niet te verdragen is. Lopen is vaak moeilijk of onmogelijk doordat een jichtartritis zich in veruit het merendeel van de gevallen afspeelt in de onderste extremiteiten. In ruim 40% van de gevallen bevindt de ontsteking zich in het MTP-1-gewricht van de grote teen en daarna in afnemende frequentie in de andere voetgewrichten, enkel en knie. In de bovenste extremiteiten betreft het meestal de vinger-, pols- en ellebooggewrichten.18
Diagnose. De diagnose wordt waarschijnlijker als de patiënt meldt dat de artritis met roodheid binnen één dag is ontstaan, het een recidiefaanval betreft, het MTP-1-gewricht is aangedaan, als de patiënt bekend is met hypertensie of met één of meer cardiovasculaire aandoeningen en de serumurinezuurconcentratie >0,35mmol/l is.18 19 Er wordt in de NHG-standaard gesproken van hyperurikemie, een overmaat van urinezuur in het bloed, als de urinezuurconcentratie >0,42 of >0,34 mmol/l bedraagt, respectievelijk voor mannen of vrouwen.19 De diagnose jicht is niet bevestigd als alleen een verhoogde serumurinezuurconcentratie wordt gemeten en kan pas met zekerheid worden gesteld na het aantonen van urinezuurkristallen door middel van een gewrichtspunctie.20 

Voor het aangedane gewricht wordt kortdurende rust geadviseerd met bewegen en gebruik van het gewricht op geleide van de klachten,19 maar het is niet onderzocht of dit het beste werkt. Er is slechts zeer gering bewijs dat lokaal koelen van het aangedane gewricht een analgetisch effect heeft tijdens een jichtaanval.21
Jicht is geassocieerd met bepaalde voedingsgewoonten. In een prospectief cohortonderzoek met een vervolgduur van 12 jaar bij 47.150 Amerikaanse gezondheidswerkers van 40 tot 75 jaar bleek dat de inname van veel vlees (relatieve risico RR 1,41 [95%BI=1,07-1,86]) en vis [RR 1,51 [1,17-1,95]) het risico op jicht significant verhoogde.22 In dit cohort nam het risico op jicht significant toe tot 2,53 bij toenemende alcoholconsumptie vergeleken met geen gebruik van alcohol.23 Het risico op jicht was 1,95 maal tot bijna driemaal verhoogd bij een ‘Body Mass Index’ (BMI) van 25-30 kg/m2 tot >35 kg/m2. In ditzelfde cohort was hypertensie ook geassocieerd met een verhoogd risico op jicht (RR 2,31 [1,96-2,72]).24 De ingesloten patiënten waren allen Amerikaanse gezondheidswerkers van 40 tot 75 jaar en niet representatief voor de algemene populatie en de in dit cohort (zelfgerapporteerde) jichtdiagnose was onvoldoende gevalideerd.25

Jicht en diuretica.
Er bestaat onder deskundigen geen consensus over het gebruik van diuretica bij patiënten met jicht. Op theoretische gronden kan het gebruik van diuretica bij patiënten met jicht problemen veroorzaken aangezien zij de tubulaire reabsorptie van urinezuur bevorderen en daarmee de serumurinezuurconcentratie verhogen.
In het bovengenoemde cohort24 bij 47.150 Amerikaanse gezondheidswerkers bleek dat het gebruik van diuretica was geassocieerd met een verhoogd risico op jicht (RR 1,77 [1,42-2,20]).4 Kanttekening daarbij is dat de patiënten in het cohort niet representatief waren voor de algemene populatie en dat zij, retrospectief, pas drie jaar na het beëindigen van het onderzoek werden geëvalueerd op de aanwezigheid van jicht, comorbiditeit en diureticagebruik door middel van per post verzonden vragenlijsten. In een Nederlands patiëntcontrole-onderzoek bij 70 patiënten met jicht in de huisartsenpraktijk (210 controlepersonen) bleek dat het risico op jicht bij gebruikers van diuretica (alle typen), na correctie voor hypertensie, hartfalen en myocardinfarct, niet significant was verhoogd.26 In dit onderzoek werd de jichtartritis en de co-morbiditeit gediagnosticeerd en elektronisch vastgelegd door huisartsen. Het diureticagebruik werd afgeleid van apotheekaflevergegevens. Echter er is een kans dat dit kleine patiëntcontrole-onderzoek niet voldoende statistische zeggingskracht (power) heeft gehad.27 In een Nederlands prospectief diagnostisch onderzoek met 328 patiënten met jicht volgens hun huisarts bleek dat het gebruik van diuretica geen direct verband hield met de jichtdiagnose als de diagnose werd bewezen door de aanwezigheid van intra-articulaire uraatkristallen (de gouden standaard).18
In de G-standaard, een elektronisch bestand met informatie over afleverbare producten, dat onder artsen en apothekers wordt verspreid, maar ook in het naslagwerk Commentaren Medicatiebewaking van de stichting Health Base wordt deze contra-indicatie bewaakt en aan zorgverleners geadviseerd het gebruik van diuretica bij deze patiënten te vermijden. 

Algemeen. Bij de medicamenteuze behandeling van jicht wordt onderscheid gemaakt tussen de aanvals- en onderhoudsbehandeling. In dit artikel worden alleen de resultaten van gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken besproken. 

Algemeen. Voor de behandeling van een acute jichtartritis komen drie geneesmiddelengroepen in aanmerking: colchicine, corticosteroïden en niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s). Behandeling met deze middelen heeft een analgetisch effect, de serumurinezuurconcentratie wordt niet verlaagd.
Colchicine. Algemeen. Colchicine is geregistreerd voor de aanvalsbehandeling van acute jicht, als een NSAID is gecontraïndiceerd of niet goed wordt verdragen.
Farmacologie. Het exacte werkingsmechanisme van colchicine bij een acute jichtaanval is onbekend. Men veronderstelt dat het middel interfereert met het fagocyteren van natriumuraatkristallen door macrofagen. Het daaropvolgende ontstekingsproces, met onder meer de migratie van leukocyten naar de plaats van ontsteking, wordt daardoor geremd.2 11 17 28
Werkzaamheid. Er is weinig onderzoek verricht naar de werkzaamheid van colchicine bij acute jichtaanvallen. In slechts twee onderzoeken is de werkzaamheid van colchicine bij acute jicht vergeleken met placebo.29 30 De werkzaamheid van colchicine is niet vergeleken met NSAID’s of corticosteroïden.
In het eerste onderzoek werden 43 patiënten (40 mannen, drie vrouwen) met een acute jichtaanval, bevestigd door middel van het aantonen van uraatkristallen, ingesloten.29 In dit onderzoek werd begonnen met een dosis van 1 mg, gevolgd door 0,5 mg elke twee uur tot een volledige respons werd bereikt of tot misselijkheid, braken of diarree optrad. De kans op een afname van de pijn met 50% na 48 uur was twee keer zo groot met colchicine (73%) vergeleken met placebo (36%) (Number Needed to Treat (NNT) = 3), een significant verschil. Een afname van de klinische score, bestaande uit de mate van pijn, gevoeligheid, zwelling en roodheid, met 50% na 48 uur, trad op bij 64% van de colchicinegebruikers en 23% in de placebogroep. Dit was ook een significant verschil (NNT = 2,5).29
In het tweede onderzoek werd de werkzaamheid vergeleken van twee doseringen colchicine (1,2 mg gevolgd door 0,6 mg na één uur, of 1,2 mg gevolgd door 0,6 mg elk uur gedurende zes uren).30 Het primaire eindpunt in dit onderzoek was het percentage patiënten dat een pijnreductie van ≥50% zonder noodmedicatie na 24 uur bereikte. In totaal werden 575 patiënten gerandomiseerd, waarvan 185 een jichtaanval kregen en onderzoeksmedicatie gebruikten. Patiënten werden ingesloten als in het verleden jicht was vastgesteld en als ze in de afgelopen 12 maanden twee of meer jichtaanvallen hadden doorgemaakt. Patiënten werden uitgesloten als zij meer dan 12 uur klachten hadden en/of als het een eerste of tweede jichtaanval betrof. Na 24 uur was de pijn met ≥50% afgenomen bij 32,7, 37,8 en 15,5% in de groep die respectievelijk een hoge dosering of lage dosering colchicine, of placebo kreeg. Beide doseringen waren significant werkzamer dan placebo (resp. odds ratio OR 2,64 [1,06-6,62] en 3,31 [1,41-7,77]), maar verschilden onderling niet significant.30
Bijwerkingen. Colchicine heeft een smalle therapeutische breedte. Dit betekent dat het verschil tussen de minimale en maximale dosis waartussen het middel werkzaam is zonder bijwerkingen te veroorzaken bij 50% van de patiënten, klein is. De meest voorkomende bijwerkingen van colchicine zijn gastro-intestinale klachten, zoals buikpijn, misselijkheid, braken en diarree, en bij hogere doses huiduitslag en nier- en leverschade.31 32 In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek kregen alle 22 colchicinegebruikers (100%) na een mediane tijd van 24 uur last van braken en diarree. Bij vijf (24%) patiënten uit de placebogroep werd misselijkheid gemeld.29 Bij langdurig gebruik kunnen (in zeldzame gevallen) kaalheid, neuropathie en beenmergdepressie met agranulocytose en aplastische anemie optreden.31 32 Bijwerkingen komen vaker voor bij een hoge dosering dan bij een lage dosering colchicine. In een gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek was het risico op bijwerkingen negen maal hoger bij een hoge dosering colchicine dan bij placebo (3,8-21,2) en bijna zes maal hoger vergeleken met de lage dosering (OR 5,8 [2,6-12,9]).30 Naar aanleiding van dit onderzoek adviseerde de Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) in 2009 artsen om een lage dosering voor te schrijven (1,2 mg gevolgd door 0,6 mg na één uur).33 Voorts wordt in Nederland geadviseerd bij een aanval tot maximaal 8 mg te doseren34 of niet langer dan twee tot drie dagen colchicine te gebruiken19.
Interacties en contra-indicaties. Als colchicine wordt gecombineerd met CYP3A4-remmers (claritromycine, erytromycine, itraconazol, ketoconazol, ritonavir, verapamil en voriconazol) of remmers van P-glycoproteïne (P-gp) (bv. claritromycine en itraconazol) kan de plasmaconcentratie van colchicine stijgen met (ernstige) bijwerkingen als gevolg.35 In combinatie met ciclosporine zijn spieraandoeningen gemeld.32 Vanwege het risico op myopathie is voorzichtigheid geboden bij het gelijktijdig gebruik van een statine. De productinformatie meldt tevens dat voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van middelen die bloedbeeldafwijkingen kunnen veroorzaken of een negatieve invloed hebben op de nier- of leverfunctie.31
In geval van een verminderde nierfunctie (creatinineklaring 10-30 ml/min.) of leverfunctiestoornis moet de dosering worden aangepast. Het middel is gecontraïndiceerd bij ernstige leverfunctiestoornissen.35
Corticosteroïden. Algemeen. Corticosteroïden zijn geregistreerd voor de behandeling van onder meer reumatische aandoeningen, maar niet specifiek voor jicht.
Farmacologie. De pijnstillende werking van corticosteroïden wordt verklaard door remming van de synthese van cytokinen, met name IL-1β. De cytokinen zijn verantwoordelijk voor het door jichtkristallen veroorzaakte intra-articulaire ontstekingsproces, waaronder ook de aanmaak en migratie van leukocyten.17 36
Werkzaamheid. In twee onderzoeken werd de werkzaamheid van een oraal corticosteroïde vergeleken met een ander middel.37 38
In het eerste onderzoek werden 90 patiënten met jicht gerandomiseerd naar een behandeling met prednisolon (1 dd 30 mg) of indometacine (2 dd 50 mg gedurende 2 dg. en 2 dd 25 mg gedurende 3 dg.) en een éénmalige intramusculaire injectie diclofenac (75 mg). In beide groepen kregen patiënten zo nodig paracetamol.37 De diagnose jicht werd gesteld op basis van een klinische beoordeling door een arts, niet door het aantonen van uraatkristallen. Als primaire uitkomstmaat werd de verandering in pijnscore tijdens rust en gedurende activiteit gehanteerd. Deze verschilde niet significant tussen beide behandelingen. Het gemiddelde totale gebruik van paracetamol bij beide behandelgroepen was significant hoger in de prednisolongroep (10,3 vs. 6,4 g).37
In het tweede onderzoek is de werkzaamheid van prednisolon (1 dd 35 mg) vergeleken met naproxen (2 dd 500 mg) in een equivalentieonderzoek bij patiënten met jicht, bij wie de diagnose werd gesteld op basis van in het gewricht aangetoonde uraatkristallen.38 Patiënten werden uitgesloten van deelname aan het onderzoek als zij angina pectoris hadden, recent een myocardinfarct hadden doorgemaakt, er sprake was van hart- of nierfalen, een chronische reumatische aandoening, bij een geschiedenis van (bovenste) gastro-intestinale aandoeningen of bij gebruik van anticoagulantia. In totaal werden 120 patiënten gerandomiseerd en gedurende vijf dagen met beide middelen behandeld. Het primaire eindpunt was de pijnsensatie in het aangedane gewricht gedurende 90 uur vanaf het begin van de behandeling en na 90 uur. De pijnsensatie werd gemeten met een visuele analoge schaal waarbij 0 mm overeenkomt met geen pijn en 100 mm met de grootst mogelijke pijn. De pijnafname na 90 uur bedroeg 44,7 mm met prednisolon en 46 mm met naproxen, waarmee equivalentie ofwel gelijkwaardigheid van prednisolon ten opzichte van naproxen werd aangetoond. Gedurende het tijdsinterval van 90 uur werd de vooraf vastgestelde equivalentiemarge minimaal overschreden, hetgeen door de onderzoekers als klinisch irrelevant werd beschouwd.38

Bijwerkingen. In het hierboven beschreven eerste onderzoek, hoewel niet primair ontworpen om een verschil in bijwerkingen te toetsen, werden significant meer bijwerkingen gerapporteerd in de NSAID-groep (indometacine oraal en eenmalig diclofenac intramusculair) (63%) dan in de prednisolongroep (27%).37 Epigastrische pijn (30 vs. 0%), duizeligheid (19 vs. 2%), spijsverteringsstoornissen (30 vs. 9%), braken (9 vs. 0%) en diarree (7 vs. 0%) werden significant vaker gemeld in de NSAID-groep. Ook gastro-intestinale bloedingen kwamen significant vaker voor in de NSAID-groep (11 vs. 0%). Deze bijwerking werd gemeld bij patiënten van 62 tot 84 jaar.37 In het tweede onderzoek werden bijwerkingen summier beschreven en was de incidentie gelijk in de prednisolon- en naproxengroep. Maag- en buikpijn werden gemeld bij 15%, jeuk en duizeligheid bij 5%, en dyspneu en palpitaties bij 7% van de patiënten in beide groepen.38
Interacties en contra-indicaties. Plasmaconcentraties van een corticosteroïde kunnen dalen bij gelijktijdig gebruik van een enzyminducerend middel (bv. carbamazepine, fenytoïne, rifampicine) en de plasmaconcentratie van prednisolon kan toenemen bij gelijktijdig gebruik van de enzymremmer ritonavir. In combinatie met ulcerogene geneesmiddelen, bijvoorbeeld NSAID’s, is het risico op een ulcus verhoogd. Het risico op hypokaliëmie is verhoogd bij gelijktijdig gebruik van diuretica.39 40
Voorts moeten corticosteroïden (bv. prednis(ol)on) met voorzichtigheid worden toegepast bij patiënten met hyperlipidemie of diabetes mellitus, osteoporose, psychosen of ernstige affectieve stoornissen, een risico op gastro-intestinale ulcera en met name als er andere risicofactoren (bv. NSAID-gebruik) aanwezig zijn, en in mindere mate bij patiënten met hypertensie of hartfalen.35 39 40
NSAID’s. Algemeen. Diclofenac, ibuprofen en naproxen zijn geregistreerd voor de behandeling van een acute jichtaanval, maar ook etoricoxib en indometacine. Etoricoxib is een selectieve COX-2-remmer. COX-2-remmers hebben in vergelijking met klassieke NSAID’s geen aangetoonde voordelen wat betreft het analgetische effect en het reduceren van gastro-intestinale bijwerkingen, maar hebben wel een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen (Gebu 2005; 39: 121-129).
Farmacologie. De werking van NSAID’s berust op de remming van de enzymen cyclo-oxygenase (COX)-1 en -2, die zijn betrokken bij de omzetting van arachidonzuur in prostaglandinen. Deze spelen een rol bij het ontstekingsproces dat op gang wordt gebracht door de aanwezigheid van uraatkristallen.28
Werkzaamheid. De werkzaamheid van NSAID’s bij de behandeling van jicht is in zeer beperkte mate onderzocht. De werkzaamheid van indometacine werd het vaakst onderzocht. (Vergelijkende) onderzoeken naar de werkzaamheid van diclofenac, ibuprofen en naproxen ontbreken. In twee equivalentieonderzoeken, gesponsord door de fabrikant van etoricoxib, is de werkzaamheid van etoricoxib (1 dd 120 mg) vergeleken met indometacine (3 dd 50 mg).41 42? In het eerste onderzoek bij 150 patiënten met klinisch gediagnosticeerde jicht werd de werkzaamheid onderzocht aan de hand van de verandering van de pijnsensatie.41 Deze werd uitgedrukt op een schaal van nul tot en met vier, waarbij nul staat voor pijnvrij en vier voor extreme pijn. De gemiddelde afname bedroeg 2,88 punten met etoricoxib en 2,99 punten met indometacine. Hiermee was equivalentie aangetoond van etoricoxib ten opzichte van indometacine.41
In het tweede onderzoek werd hetzelfde primaire eindpunt gehanteerd en werd de pijnsensatie op dezelfde schaal gemeten.42 In totaal werden 189 patiënten met klinisch gediagnosticeerde jicht gerandomiseerd. De afname van de pijnsensatie verschilde statistisch niet-significant, namelijk 1,79 en 1,71 punten voor etoricoxib en indometacine.42
In twee eerder beschreven equivalentieonderzoeken werd aangetoond dat prednisolon even werkzaam was als indometacine en een éénmalige intramusculaire injectie diclofenac37 en naproxen38.
Bijwerkingen. Het gebruik van NSAID’s is voornamelijk geassocieerd met gastro-intestinale bijwerkingen, waaronder misselijkheid en diarree, en ook ulcuslijden.43 Hoewel in één onderzoek wordt gemeld dat er significant minder geneesmiddelengerelateerde bijwerkingen zijn gerapporteerd met etoricoxib dan indometacine (22,7 vs. 46,7%), is dit onderzoek niet ontworpen om het verschil in bijwerkingen te toetsen.41 Voorts worden de bijwerkingen in dit onderzoek zeer summier beschreven. In het tweede onderzoek kwamen geneesmiddelengerelateerde bijwerkingen ook significant vaker voor bij indometacine dan bij etoricoxib (37,2 vs. 16,5%).42 In juni 2007 is het ‘Committee for Medicinal Products for Human Use’ (CHMP) van de European Medicines Agency (EMA) tot de conclusie gekomen dat piroxicam niet langer mag worden gebruikt voor de behandeling van kortdurende pijnlijke ontstekingen.44 Dit betekent dat verlichting van de symptomen van acute jicht als indicatie van piroxicam is komen te vervallen.
Interacties en contra-indicaties. Het risico op gastro-intestinale bloedingen is verhoogd wanneer NSAID’s worden gecombineerd met corticosteroïden, cumarinederivaten, selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI’s) en trombocytenaggregatieremmende geneesmiddelen (bv. clopidogrel). De plasmaconcentraties van lithium en methotrexaat kunnen stijgen als gelijktijdig een NSAID wordt gebruikt.35 43
NSAID’s hebben een nadelig risicoprofiel voor veel specifieke patiëntcategorieën, zoals patiënten met een belaste voorgeschiedenis van gastro-intestinaal ulcuslijden, een verminderde nierfunctie en cardiovasculaire morbiditeit.43 Gebruik van NSAID’s kan hartfalen verergeren.45 

Algemeen. Als jichtaanvallen vaak optreden (>3 maal per jaar) en er tofi zijn, wordt in de NHG-Standaard ‘Artritis’ geadviseerd een (preventieve) onderhoudsbehandeling te beginnen.19 Doel van de behandeling is om de frequentie van jichtaanvallen te verminderen en tofi te doen verdwijnen. Voor de onderhoudsbehandeling komen urinezuurverlagende geneesmiddelen in aanmerking, waarvan benzbromaron (uricosuricum) en allopurinol (xanthine-oxidaseremmer) zijn geregistreerd. De werking van urinezuurverlagende geneesmiddelen is gebaseerd op het beperken van de synthese van urinezuur of op het bevorderen van de uitscheiding ervan. Colchicine is ook geregistreerd ter voorkoming van een jichtaanval bij het begin van een onderhoudsbehandeling bij jicht met allopurinol of benzbromaron, indien een NSAID is gecontraïndiceerd of niet goed wordt verdragen. Hierover is echter geen gerandomiseerd dubbelblind onderzoek gepubliceerd. Het uricosuricum probenecide is in Nederland niet als handelspreparaat beschikbaar, maar het kan wel als magistrale bereiding door apothekers worden geleverd. Ook hierover zijn geen gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd. Het middel wordt in dit artikel buiten beschouwing gelaten.
Uricosurica. Farmacologie. Het uricosuricum benzbromaron bevordert de uitscheiding van urinezuur in de proximale tubulus van de nier.2 11
Werkzaamheid. Er zijn geen gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd waarin de werkzaamheid van benzbromaron is onderzocht. Er zijn slechts open onderzoeken beschikbaar waarin de werkzaamheid werd onderzocht op basis van de surrogaatparameter serumurinezuurconcentratie.
Bijwerkingen. De productinformatie vermeldt als ernstige bijwerking leverfunctiestoornissen, zoals fulminante hepatitis, soms met fatale afloop.46 Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) meldde in 2003 dat de fabrikant het middel terugtrok van de markt vanwege zeldzame meldingen van ernstige hepatitis. Na overleg tussen de fabrikant en het CBG bleef benzbromaron verkrijgbaar voor een beperkte indicatie, namelijk voor de behandeling van patiënten met jicht die allergisch zijn voor allopurinol of bij wie allopurinol is gecontraïndiceerd.47 Verder worden in de productinformatie maagdarmstoornissen (m.n. diarree), urolithiasis en nierkolieken, allergische reacties (huiduitslag en allergische conjunctivitis) en precipitatie van een jichtaanval genoemd.46
Interacties en contra-indicaties. Acetylsalicylzuur en andere salicylaten in hoge dosering verminderen de urinezuuruitscheiding door benzbromaron. Het middel versterkt de werking van cumarinederivaten.32 46 Benzbromaron is gecontraïndiceerd bij patiënten met leverziekte, hepatische porfyrie en gebruik van hepatotoxische geneesmiddelen. Voorts is het middel gecontraïndiceerd bij ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring <30 ml>46

Xanthine-oxidaseremmers. Farmacologie. Xanthine-oxidaseremmers remmen de afbraak van xanthine, de voorloper van urinezuur, door competitie met het hierbij actieve enzym, xanthine-oxidase. Allopurinol is het oudste middel uit deze groep, waarmee wereldwijd de meeste ervaring is opgedaan. In 2008 werd het middel febuxostat geregistreerd in de Europese Unie, maar het is (nog) niet in Nederland verkrijgbaar (zie kader hieronder).
Werkzaamheid. Er zijn slechts drie gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd waarin de werkzaamheid van allopurinol is onderzocht. In deze onderzoeken werd het vergeleken met het nog niet beschikbare febuxostat en werd de werkzaamheid onderzocht aan de hand van de surrogaatparameter serumurinezuurconcentratie (zie kader hieronder). Deze onderzoeken zijn pas gepubliceerd nadat allopurinol al veelvuldig werd gebruikt als onderhoudsbehandeling van jicht.

Febuxostat.
In 2008 werd de xanthine-oxidaseremmer febuxostat geregistreerd in de Europese Unie. Het middel is (nog) niet in Nederland verkrijgbaar. In onderstaande gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken werd de werkzaamheid van febuxostat vergeleken met allopurinol. In de onderzoeken werd het percentage patiënten dat een serumuraatconcentratie van 0,36 mmol/l bereikte als primair eindpunt gehanteerd.
In het eerste onderzoek werd de werkzaamheid van febuxostat vergeleken met allopurinol gedurende 52 weken.48 Patiënten met een verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≤50 ml/min.) werden uitgesloten van deelname. Het gebruik van azathioprine, mercaptopurine, salicylaten of thiazidediuretica was niet toegestaan. 762 patiënten werden gerandomiseerd en kregen febuxostat (1 dd 80 of 120 mg) of allopurinol (1 dd 300 mg). Het primaire eindpunt werd door 53, 62 en 21% van de patiënten bereikt in de febuxostat 80 mg-, 120 mg- en allopurinolgroep. Echter de behandelingen verschilden niet significant wat betreft de klinische eindpunten, de vermindering van het aantal tofi of jichtaanvallen (secundaire eindpunten). In de febuxostatgroepen staakten significant meer patiënten de behandeling, namelijk 88, 98 en 66 patiënten, waarvan 16, 23 en 6 patiënten vanwege bijwerkingen.48 Hoewel met een dosering van 1 dd 300 mg een serumuraatconcentratie van 0,36 mmol/l vaak wordt bereikt, kan het in de praktijk nodig zijn dat de dosering van allopurinol wordt verhoogd om deze concentratie te bereiken.49
In het tweede, 28 weken durende, onderzoek werd de werkzaamheid van drie doseringen febuxostat (1 dd 80, 120 of 240 mg) vergeleken met allopurinol (1 dd 300 mg of 100 mg bij een verminderde nierfunctie) bij 1.072 patiënten.50 Respectievelijk 76, 87, 94 en 41% van de patiënten bereikten het primaire eindpunt met de drie doseringen febuxostat of allopurinol 300 mg. De drie doseringen febuxostat waren significant werkzamer dan allopurinol. Bij de hoogste dosering febuxostat werd significant vaker diarree gemeld dan bij de lagere doseringen en allopurinol (resp. 6, 7, 13 en 6%, febuxostat 80, 120 en 240 mg en allopurinol). Dit gold ook voor duizeligheid (resp. 2, 2, 7 en 2%). De uitval was significant hoger in de febuxostatgroepen (80, 240 mg) dan in de placebo- of allopurinolgroep (resp. 34,8, 35,8, 24,6 en 21,3%).50
In het derde onderzoek werden 2.269 patiënten gerandomiseerd naar 1 dd 40 of 80 mg febuxostat, of allopurinol 1 dd 300 mg.51 Patiënten konden worden uitgesloten van deelname op basis van beoordeling van de arts, als deze dacht dat de medische toestand van de patiënt de behandeling, diens veiligheid of therapietrouw nadelig kon beïnvloeden. Ook in dit onderzoek was het percentage uitvallers aanzienlijk, namelijk 16,5, 20,9 en 17,9% in de febuxostatgroepen en allopurinolgroep. In totaal bereikten 45,2, 67,1 en 42,1% van de patiënten in de febuxostat 40 mg-, 80 mg- en allopurinolgroep het primaire eindpunt. Febuxostat 80 mg was significant werkzamer dan febuxostat 40 mg en allopurinol.51
Het grote aantal uitvallers, mede ten gevolge van bijwerkingen, benadrukt dat er meer gegevens nodig zijn over de veiligheid van febuxostat op de korte en lange termijn.49 Onderzoek op harde eindpunten ontbreekt. Voorts zijn alle bovenstaande onderzoeken door de fabrikant gesponsord.

Bijwerkingen. De frequentst voorkomende bijwerking van allopurinol is volgens de productinformatie huiduitslag (1-10%), die soms ernstig kan zijn.32 Overgevoeligheidsreacties komen bij 10-15% van de patiënten voor en soms zijn deze ernstig, zelfs met fatale afloop.52 Voorts worden misselijkheid en braken en het uitlokken van een jichtaanval gemeld.32 53
Interacties en contra-indicaties. Als allopurinol gelijktijdig met mercaptopurine of azathioprine wordt gegeven, stijgen de serumconcentraties van mercaptopurine en azathioprine.32 35 53 Bij gelijktijdig gebruik met cumarinederivaten kan de stolling ontregeld raken.35 Toxiciteit van het antiretrovirale middel didanosine kan toenemen in combinatie met allopurinol.35
In geval van een verminderde nier- of leverfunctie moet allopurinol lager worden gedoseerd.35 53