Achtergrond. Het onderbouwd voorschrijven van geneesmiddelen geldt als belangrijkste doelstelling van de moderne geneeskunde. Zo werd de publicatie van de Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES) in 1999 een revolutie in de behandeling van hartfalen. Hierin werd bij patiënten met ernstig hartfalen die onder behandeling waren met een ACE-remmer en een lisdiureticum, onderzocht wat het effect was van toevoeging van de aldosteronantagonist spironolacton (gem. 26 mg/dag) op de mortaliteit. De resultaten toonden dat het sterfterisico over twee jaar daalde van 46 naar 35% (Gebu 1999; 33: 111-112). Insluitcriteria waren linkerventrikelejectiefractie ≤35% en symptomen bij minimale inspanning of in rust. Uitsluitcriteria waren onder meer serumcreatininewaarden ≥221 µmol/l en een serumkaliumconcentratie ≥5,0 mmol/l. De gemiddelde leeftijd van de deelnemers was 65 jaar. Ernstige hyperkaliëmie (≥6,0 mmol/l) was in dit onderzoek een zeldzame complicatie (2%).
Hoe heeft dit baanbrekende onderzoek de dagelijkse behandelpraktijk beïnvloed? Bleef de gevreesde hyperkaliëmie bij comedicatie van een ACE-remmer en spironolacton zo zeldzaam?
Methode. In de Canadese provincie Ontario met 1,3 miljoen verzekerden ouder dan 65 jaar werd bij patiënten met hartfalen een cohortonderzoek verricht naar het verloop in het voorschrijven van spironolacton en van de ziekenhuisopnamen wegens hyperkaliëmie.1 2 Patiënten gebruikten onder meer ook reeds ACE-remmers. Het onderzoek vond plaats tussen 1994 en 2001 en er werd per periode van 4 maanden gemeten.
Resultaat. De met spironolacton behandelde patiënten uit dit bevolkingscohort waren gemiddeld 13 jaar ouder dan de patiënten van het RALES-onderzoek. Het voorschrijven van spironolacton met een gemiddelde dosis van 25 mg aan patiënten met hartfalen, die al een ACE-remmer gebruikten, bleef constant ongeveer 30‰ tot 1999, maar nam direct na de publicatie van RALES in 1999 toe tot 150‰ eind 2001. Een zelfde trend was waarneembaar in het aantal patiënten uit die groep dat met hyperkaliëmie werd opgenomen (van 2,4 naar 11,0‰) en hyperkaliëmie als doodsoorzaak had (0,3 naar 2,0‰). Geschat werd dat er in 2001 73 extra doden waren gevallen ten gevolge van hyperkaliëmie. De drie frequentiecurves toonden een zelfde scherpe stijging in de loop van 1999. Onderzoek naar trends in het voorschrijven van andere medicatie naast spironolacton en ACE-remmers leverde alleen een significante toename voor gebruik van β-blokkers op. Comedicatie met β-blokkers, eveneens een extra risicofactor voor hyperkaliëmie, was niet van invloed op de uitkomsten. De aantallen ziekenhuisopnamen wegens hartfalen en de totale sterfte per 1.000 patiënten daalden geleidelijk over de hele periode, echter zonder significante tijdsrelatie met het moment van de publicatie van het RALES-onderzoek.
Conclusie onderzoekers. De publicatie van het RALES-onderzoek in 1999 werd vrijwel direct gevolgd door een sterke toename in het voorschrijven van spironolacton aan patiënten met hartfalen, die al een ACE-remmer gebruikten. Helaas was er een even opvallende stijging in het aantal ziekenhuisopnamen (en sterfte) door hyperkaliëmie. Een causaal verband, dat niet is te bewijzen met een observationeel onderzoek, lijkt wel aannemelijk. Waarschijnlijk hebben veel behandelde patiënten niet voldaan aan de in- en uitsluitcriteria van het RALES-onderzoek of was hun uitgangsrisico van hyperkaliëmie verhoogd. Nauwkeuriger indicatiestelling en frequentere controle van kalium- en creatininewaarden kunnen de kans op deze complicatie verkleinen, zodat deze waardevolle behandeling van hartfalen niet ten onrechte in diskrediet raakt.
Plaatsbepaling
In dit cohortonderzoek werd gevonden dat de publicatie van het RALES- onderzoek werd gevolgd door een abrupte stijging van het voorschrijven van spironolacton en (onverwacht) ook van met hyperkaliëmie samenhangende morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met hartfalen, die al een ACE-remmer gebruikten. Dat lijkt erop te wijzen dat spironolacton wordt voorgeschreven aan patiënten met andere klinische kenmerken dan in het onderzoek het geval was. Er is een verhoogd risico van het ontwikkelen van hyperkaliëmie bij oudere patiënten, patiënten met nierfunctiestoornis, patiënten met diabetes mellitus en patiënten die NSAID´s gebruiken, of geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem beïnvloeden.
Bij dergelijke risicogroepen zal men het risico van hyperkaliëmie willen vaststellen door onder meer de creatinineklaring te berekenen, die met behulp van formules en nomogrammen uit de serumcreatininewaarden kan worden berekend (Gebu 2000; 34: 55). Voorts zal men geneesmiddelen staken die interfereren met de renale kaliumuitscheiding (NSAID's, incl. COX-2-remmers) en een dieet met een laag kaliumgehalte adviseren. Een week na het verhogen van de dosering of het starten van een behandeling met een ACE-remmer dient het kaliumgehalte gecontroleerd te worden.3 Als de kaliumconcentratie en de nierfunctie aanleiding lijken te geven tot problemen bij gebruik van 25 mg per dag, dan kan een lagere dosering, bijvoorbeeld 12,5 mg per dag, worden overwogen. Controle van de kaliumconcentratie is steeds aangewezen. Problemen zoals hier zijn beschreven, zijn ook te verwachten bij de recent geregistreerde aldosteronantagonist eplerenone (Gebu 2004; 38: 88).
Zonder inachtneming van de precieze indicatie en de contra-indicaties door farmacologische of niet-farmacologische verstoring van de kaliumstofwisseling en over de daarbij noodzakelijke controle leidt het niet-onderbouwd voorschrijven van spironolacton bij patiënten met hartfalen onvermijdelijk tot teleurstellende resultaten. Dat is een negatieve ontwikkeling die geen recht doet aan de resultaten van het RALES-onderzoek dat goed is opgezet en uitgevoerd (onafhankelijk van de industrie) en waarin is aangetoond dat er een belangrijke therapeutische winst kan worden geboekt met spironolacton bij patiënten met ernstig hartfalen.
Literatuurreferenties
1. Juurlink DN, et al. Rates of hyperkalemia after publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study. N Engl J Med 2004; 351: 543-551.
2. McMurray JJ, et al. Treatment of heart failure with spironolactone - trial and tribulations. N Engl J Med 2004; 351: 526-528.
3. Palmer BF. Managing hyperkalemia caused by inhibitors of the renin-angiotensin-aldosterone system. N Engl J Med 2004; 351: 585-592.
