Behandeling van gelokaliseerd prostaatcarcinoom


Dit artikel is een vertaling en bewerking voor de Nederlandse situatie van Traiter (ou non) les cancers localisés de la prostate: choisir entre surveillance, chirurgie, ou radiothérapie, selon l'évolution naturelle, souvent peu défavorabledat verscheen in ons Franse zusterblad La Revue Prescrire 2012; 32: 362-368.

CME-toets.
Bij dit artikel horen geaccrediteerde toetsvragen (i.s.m. NTvG CME).

Prostaatcarcinoom is de frequentst voorkomende vorm van kanker bij mannen. Voor de gelokaliseerde vorm die zich niet buiten de prostaat heeft uitgebreid, is de behandeling gericht op genezing. Daarvoor zijn niet-medicamenteuze en hormonale behandelingen beschikbaar. De werkzaamheid en bijwerkingen van deze therapieën worden hier besproken (Gebu 2013; 47:87-92). 


Prostaatcarcinoom is de frequentst voorkomende maligniteit bij mannen in de Westerse wereld.1 Vooral oudere mannen worden door de aandoening getroffen. De incidentie stijgt met de leeftijd en bedraagt in Nederland circa 104 per 100.000 mannen. In 2011 werden in Nederland 11.428 nieuwe patiënten met prostaatcarcinoom gediagnosticeerd, het frequentst in de leeftijdscategorie van 65 tot 70 jaar (2.596 diagnosen).2 Jaarlijks overlijden in Nederland circa 2.500 mannen aan de gevolgen van de aandoening of de behandeling.2 Op basis van ruim 160.000 diagnosen, verzameld door het Integraal Kankercentrum Nederland tussen 1989 en 2010 en gecorrigeerd voor de verwachte sterfte, blijkt dat tien jaar na de diagnose 67% van de patiënten nog in leven is. Gebaseerd op 41.000 diagnosen tussen 2001 en 2005 is de tienjaarsoverleving 77%.2
Dit artikel beperkt zich tot het prostaatcarcinoom dat zich niet buiten de prostaat heeft uitgebreid, ofwel het gelokaliseerde prostaatcarcinoom. Voor een gelokaliseerd prostaatcarcinoom is de behandeling in opzet curatief. In de praktijk worden chirurgie, radiotherapie en hormonale therapie toegepast en combinaties van deze behandelingen. Er kan ook worden gekozen voor ’watchful waiting’ ofwel waakzaam afwachten, waarbij pas een behandeling wordt ingezet als zich symptomen voordoen.1 In dit artikel zullen de bewijzen voor de werkzaamheid van de verschillende vormen van behandeling op een rij worden gezet, nadat eerst het klinische beeld en de diagnose, de classificatie, de prognose en het risico op overlijden zijn besproken. Ten slotte volgt een plaatsbepaling.

Begrippenlijst.
Adjuvante therapie: een behandeling die wordt gegeven aansluitend op een andere behandeling, bijvoorbeeld radiotherapie of chirurgie.
Gleason-score: een score die wordt bepaald om het prostaatcarcinoom histologisch te graderen.
Neo-adjuvante therapie: een behandeling die wordt gegeven voorafgaand aan een andere behandeling, bijvoorbeeld radiotherapie of chirurgie.
Prostaatspecifiek antigeen (PSA): een eiwit dat de gelvormende eiwitten in het semen afbreekt waardoor het semen vervloeit zodat zaadcellen na de ejaculatie kunnen vrijkomen. De serum-PSA-concentratie wordt gebruikt bij screening op of bij de diagnose van prostaatcarcinoom.
Tumor-Nodus-Metastase (TNM)-systeem: classificatiesysteem om op basis van de uitgebreidheid een carcinoom in te delen.
Ziektevrije overleving: de periode tot een recidief of overlijden zonder ziekte.

Prostaatspecifiek antigeen, PSA-waarden en screening.

Prostaatspecifiek antigeen. Het eiwit PSA wordt uitgescheiden door prostaatepitheelcellen en breekt gelvormende eiwitten in het semen af. Hierdoor vervloeit het semen en kunnen zaadcellen na de ejaculatie vrijkomen. Bij prostaatkanker ’lekt’ PSA uit de prostaatepitheelcellen naar het serum, doordat de barrière van omliggende basale cellen en het basaalmembraan waar deze cellen op steunen, niet meer intact is.3
PSA-waarden. De normaalwaarden van het PSA in Nederland zijn als volgt: 50-60 jaar <3,5 ng/ml, 60-70 jaar <4,5 ng/ml en 70-80 jaar <6,5 ng/ml.4 Hoe hoger de PSA-concentratie in het serum, hoe groter de kans dat prostaatkanker wordt aangetoond. Echter bij prostaatkankerscreening zal bij ongeveer 70% van de mannen met een serum-PSA-concentratie >4 ng/ml geen prostaatcarcinoom worden aangetoond na een biopsie.5 De serum-PSA-concentratie kan namelijk ook worden beïnvloed door bijvoorbeeld een ontsteking, urineretentie of geneesmiddelengebruik, maar niet door een rectaal toucher zoals voorheen werd aangenomen.6 Een lage serum-PSA-concentratie betekent overigens niet dat er geen carcinoom is. Er is geen serum-PSA-concentratie waaronder de kans op prostaatcarcinoom volledig afwezig is. Thans wordt deze waarde gebruikt om de behandelrespons te evalueren en recidieven te detecteren.1
Screening. Het doel van screening is om morbiditeit en mortaliteit terug te dringen.7 In ons Franse zusterblad La Revue Prescrire is in 2012 een overzicht gepubliceerd van de destijds beschikbare gerandomiseerde onderzoeken naar het effect van screening op prostaatcarcinoom met PSA (PSA-screening) op de mortaliteit.5 Men vond er vijf in de wetenschappelijke literatuur, waarvan drie methodologische beperkingen hadden. Van de twee kwalitatief betere onderzoeken, het ’Prostate Lung Colorectal and Ovarian’ (PLCO)-screeningonderzoek8 en het ’European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer’ (ERSPC)-onderzoek9, werd vastgesteld dat de resultaten tegenstrijdig waren.5 In het overzichtsartikel van La Revue Prescrire zijn eveneens twee meta-analysen beschreven. De resultaten van beide meta-analysen toonden dat PSA-screening het mortaliteitsrisico door prostaatkanker niet significant verlaagt.5 In de Cochrane-bibliotheek is in 2013 een herziene versie van één van beide meta-analysen gepubliceerd.10 Als dezelfde vijf onderzoeken (341.342 pat., 45-80 jr., vervolgduur 7-20 jr.) statistisch werden samengevat, bleek dat er geen statistisch significant verschil was wat betreft het mortaliteitsrisico door prostaatkanker in de groep die werd gescreend versus de controlegroep (doorgaans geen (routinematige) screening).10 In La Revue Prescrire wordt geconcludeerd dat door screening op prostaatkanker met PSA mannen onnodig worden blootgesteld aan de bijwerkingen van biopsie (hematurie, hemospermie, pijn of koorts) of behandelingen (zie verder).5 


Klinisch beeld en diagnose. Het prostaatcarcinoom geeft pas in een laat stadium klachten die bovendien weinig specifiek zijn. In een vroeg stadium verloopt het vrijwel altijd asymptomatisch. Als de diagnose op grond van klachten wordt gesteld, is vaak al sprake van metastasering. Aspecifieke mictieklachten hebben vrijwel nooit een relatie met prostaatcarcinoom (Gebu 2013; 47: 39-46). De belangrijkste risicofactor voor prostaatcarcinoom is na een hoge leeftijd een positieve familieanamnese.1 7
De diagnose prostaatcarcinoom wordt meestal vermoed op grond van een afwijkend rectaal toucher of een verhoogde waarde van het prostaatspecifieke antigeen (PSA, zie kader hierboven) en moet worden bevestigd met een biopsie.1 Na een transurethrale resectie van de prostaat (TURP), die soms wordt uitgevoerd bij patiënten met aspecifieke mictieklachten, wordt in incidentele gevallen prostaatkanker vastgesteld bij onderzoek van het verwijderde weefsel.11
Classificatie. TNM-systeem. Prostaatcarcinomen kunnen worden ingedeeld op basis van het ’Tumor-Nodus-Metastase’ (TNM)-systeem. Hiermee worden respectievelijk de tumorgrootte (Tx-T4), lymfekliermetastasen (Nx-N1) en metastasen op afstand (Mx-M1) ingedeeld (zie tab. 1). In dit artikel worden alleen de tumoren T1 en T2 besproken die zich niet buiten de prostaat hebben uitgebreid.

Tabel 1. Indeling prostaatcarcinoom volgens het Tumor-Nodus-Metastase-systeem.12

 

Gleason-score. De Gleason-score wordt bepaald voor de histologische gradering van het prostaatcarcinoom.1 12 Er wordt een getal tussen één (goed gedifferentieerd) en vijf (slecht gedifferentieerd) toegekend aan het groeipatroon van de tumor. De patholoog bepaalt de Gleason-score door de waarden van de twee meest dominante groeipatronen bij elkaar op te tellen. De som van deze twee beoordelingen is minimaal twee en maximaal tien.1 12
Prognose.
Patiënten hebben een laag risico op een ongunstige uitkomst en dus een betere prognose als zij een lagere score op de TNM-classificatie hebben (T1 of T2a), een histologisch goed gedifferentieerde tumor hebben (Gleason-score <7) en als de serum-PSA-concentratie lager dan 10 ng/ml is.13 Er is sprake van een intermediair risico als één van de volgende criteria aanwezig is: het carcinoom omvat meer dan de helft van één lob of beide lobben (T2b-c), een matig gedifferentieerde tumor (Gleason-score 7) of een serum-PSA-concentratie tussen de 10 en 20 ng/ml. Het risico op een ongunstige uitkomst is hoog als één van de volgende criteria aanwezig is: de tumor strekt zich uit buiten de prostaat (T3), de tumor is slecht gedifferentieerd (Gleason-score >7) of de serum-PSA-concentratie bedraagt ten minste 20 ng/ml.13

Risico op overlijden. In twee cohortonderzoeken is het risico op overlijden onderzocht bij patiënten met prostaatcarcinoom in verschillende risicoklassen die niet werden behandeld (waakzaam afwachten).14 15 In het eerste cohortonderzoek (6.849 pat., <70 jr., vervolgperiode 10 jr.) werden 2.021 pati?nten met een laag of intermediair risico (t1-t2) alleen behandeld als er zich symptomen voordeden (waakzaam afwachten). na van tien jaar was ongeveer 4% (resp. 2,4 en 5% in groep risico) deze overleden aan de gevolgen prostaatkanker 19% andere aandoeningen.14 In het tweede cohortonderzoek (19.271 pat., >70 jr., med. vervolgperiode ca. 7 jr.) was het jaarlijkse gemiddelde mortaliteitsrisico 4% in een groep van 1.615 patiënten met een slecht gedifferentieerd prostaatcarcinoom.15

Niet-medicamenteuze behandeling.
Voor de behandeling van het gelokaliseerde prostaatcarcinoom zijn de niet-medicamenteuze behandelopties waakzaam afwachten, chirurgie (radicale prostatectomie ofwel het chirurgisch verwijderen van de gehele prostaat) en radiotherapie beschikbaar. Er zijn twee soorten radiotherapie onderzocht, namelijk externe radiotherapie (External Beam Radiation Therapy (EBRT)) en radiotherapie waarbij radioactieve bronnen dichtbij of in de tumor worden geplaatst (brachytherapie). Er is één gerandomiseerd onderzoek gepubliceerd waarin beide vormen van radiotherapie werden gecombineerd en vergeleken met alleen EBRT, maar dit blijft buiten beschouwing, omdat hierin ook patiënten met prostaatcarcinoom T3 zijn ingesloten.16
Werkzaamheid. Chirurgie versus waakzaam afwachten. In twee gerandomiseerde niet-geblindeerde onderzoeken is het verschil in mortaliteit onderzocht tussen radicale prostatectomie en waakzaam afwachten.17 18 In het eerste onderzoek met 695 patiënten met een laag risico (gem. 65 jr., T1b-T2, waarvan ca. 75% T2, levensverwachting >10 jr.) waren na een mediane vervolgperiode van 12,8 jaar respectievelijk 166 (48%) en 201 (58%) patiënten in de prostatectomie- en controlegroep overleden, een significant verschil.17
In het tweede onderzoek met 731 patiënten met voornamelijk een laag risico (gem. 67 jr., T1a-T2c, vnl. T1c (50%) en T2a (23%)) waren na een mediane vervolgduur van tien jaar respectievelijk 171 (47%) en 183 (50%) patiënten overleden, een niet-significant verschil.18 In ingezonden commentaren wordt aangegeven dat het onderzoek onvoldoende statistische zeggingskracht (power) had, omdat slechts 731 in plaats van de beoogde 2.000 patiënten waren ingesloten.19 20
Externe radiotherapie versus prostatectomie. De resultaten van één gerandomiseerd onderzoek toonden dat externe radiotherapie minder werkzaam was dan prostatectomie in het voorkomen van ziekteprogressie en metastasering.21 Dat onderzoek kende echter enkele methodologische beperkingen. Zo worden de resultaten van dit onderzoek ondermijnd door de datering, ontbraken gegevens over de randomisatiemethode en werd er geen intention-to-treatanalyse verricht. Voorts werden geen harde eindpunten gebruikt, zoals het mortaliteits- of overlevingspercentage, die thans gebruikelijker zijn. In enkele grote cohortonderzoeken bleek dat de afname van de algehele sterfte minder was met externe radiotherapie dan met prostatectomie.15 22 23 Door het ontbreken van randomisatie vertegenwoordigen de gegevens uit observationeel onderzoek een lager bewijsniveau dan gerandomiseerd onderzoek (Gebu 1999; 33: 71-77).
Brachytherapie versus prostatectomie. De resultaten van een gerandomiseerd onderzoek (200 pat., laag risico) toonden dat na vijf jaar de ziektevrije overleving bij brachytherapie en radicale prostatectomie gelijk was, namelijk 91%.24 Omdat recidieven vooral werden gedefinieerd op basis van laboratoriumcriteria (stijging serum-PSA-concentratie) is de betekenis van dit onderzoek beperkt.24 Voorts is de onderzoeksduur relatief kort gezien de langzame progressie van het prostaatcarcinoom.
Bijwerkingen. In een vragenlijstonderzoek werden twee groepen patiënten vergeleken, namelijk 400 van 695 patiënten afkomstig uit een eerder genoemd gerandomiseerd onderzoek17 met 281 mannen die een controlegroep vormden en overeenkwamen wat betreft de leeftijd en de geografische regio.25 Vergeleken met waakzaam wachten kwamen erectiestoornissen (66 en 24% na 4 jr., 81 en 75% na 12 jr.) en urine-incontinentie (27 en 4% na 4 jr., 41 en 10% na 12 jr.) significant vaker voor na prostatectomie.25
Radiotherapie kan in het algemeen aanleiding geven tot proctitis en cystitis met symptomen, zoals buikpijn, pijn in het rectum en defecatiedrang.26 27 In theorie is het risico op blaas- en rectumkanker verhoogd na externe radiotherapie en brachytherapie.26 27
Chirurgie versus radiotherapie. In een meta-analyse van patiëntenseries, die een relatief lage bewijskracht vertegenwoordigen (Gebu 1999; 33: 71-77), (5.341 pat.) bleek dat de erectiele functie het best werd behouden na brachytherapie (76%) en minder vaak na externe radiotherapie (55%) en prostatectomie met (34%) of zonder een zenuwsparende procedure (25%), ofwel een procedure waarbij sommige zenuwen die nodig zijn voor een erectie intact blijven.28
Diverse observationele onderzoeken zijn gepubliceerd waarin de bijwerkingen tussen chirurgie en radiotherapie zijn vergeleken.29-31 Het recentst werden de gegevens gepubliceerd van een cohort van 1.655 mannen bij wie prostaatcarcinoom werd gediagnosticeerd toen zij tussen 55 en 74 jaar waren.29 In de prostatectomiegroep was het risico op urine-incontinentie significant verhoogd na twee (odds ratio OR 6,2 [95%BI=1,9-20,3]) en vijf jaar (OR 5,1 [2,3-11,4]) maar niet na 15 jaar. Datzelfde gold ook voor erectiefunctiestoornis: na twee (OR 3,5 [1,9-6,2]) en vijf jaar (OR 2,0 [1,1-3,6]) maar niet-significant verschillend na 15 jaar, ofschoon men zich kan afvragen wat de relevantie van deze bijwerking op zeer hoge leeftijd is. Het risico op defecatiedrang was significant lager bij patiënten in de prostatectomiegroep (OR 0,4 [0,2-0,7] en 0,5 [0,3-0,8] na resp. 2 en 5 jr.).29 De auteurs concluderen dat er na 15 jaar geen verschillen zijn in bijwerkingen tussen chirurgie en radiotherapie. In een ingezonden commentaar wordt aangegeven dat deze langetermijnuitkomsten worden vertekend door de afname van de steekproefgrootte (>75% in de radiotherapiegroep) waardoor hierover geen valide uitspraken kunnen worden gedaan.32
Ook uit andere observationele onderzoeken komen aanwijzingen dat urine-incontinentie vaker voorkomt na een chirurgische ingreep dan na radiotherapie. In een Amerikaans cohortonderzoek (1.201 pat., med. lft. 63 jr.) gebruikte één jaar na de initiële behandeling circa 24% van de patiënten na prostatectomie beschermmateriaal tegen urine-incontinentie, tegenover 5% van de patiënten die externe radiotherapie of brachytherapie hadden ondergaan.30 In een Australisch patiëntcontrole-onderzoek (1.642 pat. en 495 controlepers.) hadden na drie jaar 111 (12%) van de 981 chirurgisch behandelde patiënten last van urine-incontinentie tegenover 3,5% van de 655 patiënten die op een andere wijze (bv. radiotherapie, waakzaam afwachten) waren behandeld.31
Wat betreft erectiestoornissen en defecatiedrang of darmproblemen kwamen de resultaten eveneens overeen.29-31 In het Amerikaanse cohort waren bij 75% van de chirurgisch behandelde patiënten erecties niet adequaat voor gemeenschap tegenover 64% van de met externe radiotherapie behandelde patiënten en 54% van de met brachytherapie behandelden.30 In het patiëntcontrole-onderzoek kwamen na drie jaar erectiestoornissen voor bij 77, 68 en 54% in respectievelijk de prostatectomie- en radiotherapiegroep, en de groep waarin waakzaam werd afgewacht.31 Defecatiedrang werd in het Amerikaanse cohort gerapporteerd door 3% van de chirurgisch behandelde patiënten, 14% van de met externe radiotherapie behandelde patiënten en 10% van de met brachytherapie behandelde patiënten.30 Van de patiënten in het Australische cohortonderzoek die met externe radiotherapie waren behandeld, had 15% na drie jaar matige tot ernstige darmproblemen, vergeleken met 4% van de patiënten die op een andere wijze waren behandeld.31 


Geneesmiddelen en indicaties. Als medicamenteuze behandeling van het gelokaliseerde prostaatcarcinoom zijn beschikbaar de anti-androgenen en de ’Gonadotropine releasing hormone’ (GnRH)-agonisten, thans gonadoreline-agonisten genoemd.
Anti-androgenen. Er is bij patiënten met een gelokaliseerd prostaatcarcinoom onderzoek verricht met het anti-androgeen flutamide in combinatie met de gonadoreline-agonisten (androgeensuppressie). Flutamide is onder meer geregistreerd als combinatiebehandeling met chemische castratie met gonadoreline-agonisten.
Gonadoreline-agonisten. De gonadoreline-agonisten (gosereline en leuproreline) zijn geregistreerd voor de behandeling van gemetastaseerde prostaatcarcinomen. Gosereline is bovendien geregistreerd voor adjuvante hormoontherapie naast bestraling bij lokaal uitgebreid prostaatcarcinoom, en leuproreline voor lokaal uitgebreid prostaatcarcinoom. Gosereline en leuproreline worden bij de behandeling van gelokaliseerd prostaatcarcinoom buiten de geregistreerde indicatie (off label) toegepast.
Werkzaamheid. Hormonale combinatietherapie: (neo-)adjuvante hormonale therapie. Er zijn twee gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd waarin de werkzaamheid van neo-adjuvante hormonale therapie met het anti-androgeen flutamide in combinatie met een gonadoreline-agonist is onderzocht, al dan niet toegevoegd aan radiotherapie.33-35.
In het eerste niet-geblindeerde onderzoek werden 206 patiënten met een gelokaliseerd prostaatcarcinoom (T1b-T2b) en een factor geassocieerd met een intermediaire of slechte prognose (PSA >10 ng/ml of Gleason-score 7-10) gerandomiseerd naar alleen radiotherapie of naar hormonale therapie gedurende zes maanden (flutamide met de gonadoreline-agonist gosereline of leuprolide (Amerikaanse benaming voor leuproreline)) gevolgd door radiotherapie.33 34 Patiënten met een laag risico waren uitgesloten van deelname. Het primaire eindpunt was de algehele overleving. Na een mediane vervolgduur van 7,6 jaar waren 44 en 30 mannen overleden in respectievelijk de groep die alleen radiotherapie kreeg en de groep die hormonale therapie en radiotherapie kreeg.34 De geschatte algehele overleving na acht jaar was respectievelijk 61 en 74%, een significant verschil in het voordeel van de combinatiebehandeling.34
In het tweede niet-geblindeerde onderzoek werden 1.979 patiënten met een gelokaliseerd prostaatcarcinoom (T1b-T2c, PSA-waarde <20 ng>35 Het primaire eindpunt was de algehele overleving. Na tien jaar waren 612 van 987 patiënten (62%) in de groep die zowel radiotherapie als hormonale therapie kreeg nog in leven versus 565 van 992 (57%) in de groep die alleen met radiotherapie werd behandeld, een significant verschil.35 De resultaten van een subgroepanalyse toonden dat het behandelvoordeel het minst uitgesproken was bij patiënten met een laag risico en het grootst bij patiënten met een intermediair risico.35 Aangezien deze analyse vooraf niet was geprotocolleerd, is deze uitkomst slechts hypothesegenererend. De onderzoekers geven als beperking aan dat de in het onderzoek toegepaste radiotherapietechniek is verouderd ten opzichte van de thans beschikbare techniek.35 In een begeleidend commentaar wordt aangegeven dat het verschil in overleving van 5% met neo-adjuvante hormonale therapie gering is en dat deze bovendien bijwerkingen geeft (zie hieronder).36 Voorts wijzen zij op het risico op hartaandoeningen en diabetes mellitus bij gebruik van gonadoreline-agonisten.36 37
Hormonale monotherapie.
Er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd naar de langetermijnwerkzaamheid van hormonale monotherapie bij patiënten met een gelokaliseerd prostaatcarcinoom.
In een cohort van 19.271 mannen (med. lft. 77 jr.) met gelokaliseerd prostaatcarcinoom (T1-T2) werden 7.867 mannen die een orchidectomie (chirurgische verwijdering van de testikels, gangbaarder bij gemetastaseerd prostaatcarcinoom) of een behandeling met een gonadoreline-agonist hadden ondergaan, vergeleken met 11.404 patiënten die alleen werden behandeld in geval van symptomen (waakzaam afwachten).15 De mediane vervolgduur bedroeg circa zeven jaar. Na correctie voor diverse vertekenende factoren ofwel confounders, bleek dat de algehele overleving gelijk was in beide groepen.15 In een ingezonden commentaar wordt aangegeven dat de uitgangswaarde van de serum-PSA-concentratie mogelijk van invloed is geweest op de behandelkeuze (confounding by indication) en dat dit de uitkomsten kan hebben beïnvloed.38
Bijwerkingen. In het eerste onderzoek waren de bijwerkingen van hormonale therapie in vergelijking met de controlegroep een toename van de incidentie van gynaecomastie (18 vs. 3%) en van erectiestoornissen (26 vs. 21%).33 In het tweede onderzoek waren de bijwerkingen van hormonale therapie erectiestoornissen (79% na 1 jr. vs. 52% bij randomisatie), opvliegers (55%) en huiduitslag (3%).35 Voorts omvat het bijwerkingenprofiel van gonadoreline-agonisten vooral gastro-intestinale aandoeningen, een verminderde libido, osteoporose, gewichtstoename, diabetes mellitus en cardiovasculaire incidenten.39
Contra-indicaties en interacties. Behoudens overgevoeligheid zijn er geen contra-indicaties voor het gebruik van flutamide.40 Ofschoon een toename van de protrombinetijd is gemeld bij patiënten die flutamide en warfarine gelijktijdig gebruikten,40 is er onvoldoende onderbouwing voor de interactie met cumarinederivaten.41 Gosereline en leuproreline zijn gecontraïndiceerd in geval van overgevoeligheid.42 43 Er zijn geen interacties met deze gonadoreline-agonisten bekend.41-43 

Cryotherapie en ultrageluid.
Voor de behandeling van het gelokaliseerde prostaatcarcinoom worden behalve chirurgie, radiotherapie en hormonale therapie, cryotherapie en ’high-intensity focused ultrasound therapy’ (HIFU) ofwel ultrageluidbehandelingen toegepast. Hier wordt de werkzaamheid van beide behandelingen besproken op basis van het hoogst beschikbare wetenschappelijke bewijs.
Cryotherapie. Cryotherapie bestaat uit het onder anesthesie inbrengen van een sonde in de prostaat waarmee wordt beoogd de tumor door bevriezing te vernietigen. Er is één gerandomiseerd onderzoek gepubliceerd waarin bij 244 patiënten met een gelokaliseerd prostaatcarcinoom de werkzaamheid van cryotherapie is vergeleken met externe radiotherapie.44 Na een mediane vervolgperiode van acht jaar was er geen statistisch significant verschil tussen beide behandelgroepen wat betreft mortaliteit ongeacht de oorzaak, mortaliteit door prostaatcarcinoom of het serologisch bevestigde recidiefpercentage. De geringe statistische zeggingskracht van het onderzoek belet het trekken van duidelijke conclusies.44
Ultrageluid. Een andere manier om prostaatcellen te vernietigen, is door middel van ultrageluid van hoge intensiteit. Tot op heden zijn er geen gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd, maar alleen patiëntenseries. In een systematisch literatuuroverzicht werden 29 series opgenomen met in elk ten minste 50 patiënten die een behandeling met ultrageluid hadden ondergaan.45 In de meeste onderzoeken werd niet gekeken naar mortaliteit ongeacht de oorzaak. De vijfjaars-ziektevrije overleving, die in vijf series werd gerapporteerd en tot de voornaamste eindpunten van de series behoorde, lag tussen 55 en 95%.45 De belangrijkste complicaties waren impotentie (44%), urethra-obstructie (17%), urineweginfecties (8%) en urethrorectale fistels (1%).45 In een nadien gepubliceerde Franse serie van 803 patiënten (gem. 71 jr.) waarvan 86% prostaatcarcinoom met een laag of intermediair risico, was de metastasevrije overleving na acht jaar 97% en de algehele overleving 89%.46 Om duidelijke conclusies te kunnen trekken over de werkzaamheid van ultrageluidbehandeling zijn gegevens uit gerandomiseerd onderzoek nodig. 


In Europa zijn diverse richtlijnen beschikbaar met adviezen over de behandeling van het gelokaliseerde prostaatcarcinoom, bijvoorbeeld van de ’European Association of Urology’ (EAU)47 de ’National Institute for Health and Care Excellence’ (NICE),48 de ’Fédération Nationale des Centres de Lute Contre la Cancer’ (FNCLCC) en ’Association Francaise d’Urologie’ (AFU)49 en het Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL)12. De laatstgenoemde wordt op dit moment herzien.
Voor patiënten met een gelokaliseerd prostaatcarcinoom met een laag risico en een levensverwachting van minder dan tien jaar, wordt in diverse richtlijnen op basis van theoretische overwegingen geadviseerd pas te behandelen als zich symptomen voordoen, omdat bij hen de levensverwachting niet wordt bepaald door het prostaatcarcinoom.12 47-49 Voor patiënten met een gelokaliseerd prostaatcarcinoom van hoog risico wordt in de richtlijnen prostatectomie of externe radiotherapie geadviseerd in combinatie met hormonale therapie.12 47 49 In andere situaties worden enkele opties genoemd maar niet steeds dezelfde. De vier genoemde opties zijn waakzaam afwachten, radicale prostatectomie, externe radiotherapie en brachytherapie. 12 47-50

Risico’s bespreken met de patiënt.
De keuze voor een behandeling zal in de praktijk worden gemaakt op basis van de te verwachten werkzaamheid en het risico op bijwerkingen. De arts dient deze zaken met de patiënt te bespreken (risicocommunicatie).51 De wijze waarop risico’s worden gepresenteerd, bijvoorbeeld als relatieve of als absolute risico’s, is daarbij van invloed op de perceptie van de patiënt. Zo zal een relatieve risicoreductie (RRR) overtuigender zijn en door de patiënt worden gezien als een groter effect dan een absolute risicoreductie (ARR) en een ’Number Needed to Treat’ (NNT) die dezelfde risicoreductie representeren.51 De ARR is daarentegen gemakkelijker te begrijpen.51 Er zijn hulpmiddelen die de risicocommunicatie tussen de arts en de patiënt kunnen ondersteunen. Zo kunnen risico’s en risicoreducties grafisch inzichtelijk worden gemaakt.51 

Plaatsbepaling

Prostaatcarcinoom is de frequentst voorkomende tumor bij mannen, vooral bij oudere mannen. De meest voorkomende vorm is het gelokaliseerde prostaatcarcinoom dat zich beperkt tot de prostaat. De behandelmogelijkheden van dit carcinoom zijn waakzaam afwachten (watchful waiting) waarbij alleen wordt behandeld als zich symptomen voordoen, radicale prostatectomie (chirurgie), radiotherapie (externe radiotherapie of brachytherapie), hormonale therapie en combinaties hiervan.
Er is weinig onderzoek gepubliceerd naar de werkzaamheid van de verschillende behandelopties van het gelokaliseerde prostaatcarcinoom. In een klein aantal niet-geblindeerde gerandomiseerde onderzoeken naar de werkzaamheid van niet-medicamenteuze behandelingen bleek dat radicale prostatectomie werkzamer was dan waakzaam afwachten. In één gerandomiseerd onderzoek en enkele observationele onderzoeken werd aannemelijk gemaakt dat chirurgie eveneens werkzamer was dan externe radiotherapie, maar niet werkzamer dan brachytherapie. De onderzoeken hadden nogal eens methodologische beperkingen (bv. onvoldoende statistische zeggingskracht) zodat het trekken van duidelijke conclusies over de werkzaamheid wordt belet. Voorts representeert het cohortonderzoek een lager bewijsniveau dan het gerandomiseerde onderzoek.
De werkzaamheid van neo-adjuvante hormonale therapie met het anti-androgeen flutamide, in combinatie met de gonadoreline-agonisten gosereline of leuproreline, bij patiënten met een gelokaliseerd prostaatcarcinoom is in twee gerandomiseerde onderzoeken onderzocht. Deze behandeling bleek een statistisch significante maar geringe overlevingswinst te geven vergeleken met alleen radiotherapie. In deze onderzoeken werd een verouderde radiotherapietechniek gebruikt. Er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd naar de langetermijnwerkzaamheid van hormonale monotherapie.
Behandelkeuzen kunnen gezien het bovenstaande niet worden gemaakt op basis van onderzoek naar de werkzaamheid. De bijwerkingen van de verschillende behandelalternatieven zijn daarentegen vrij goed bekend. In het geval van een gelokaliseerd prostaatcarcinoom van laag of intermediair risico, zal waakzaam wachten de patiënt niet blootstellen aan de bijwerkingen van directe behandeling, maar het zal op de lange termijn de overleving ook niet verlengen. Prostatectomie lijkt de effectiefste optie wat betreft de langetermijnoverleving, maar het is tevens de behandeling met de meeste bijwerkingen, waarvan de voornaamste erectiestoornissen en incontinentie zijn. Ook na radiotherapie komen erectiestoornissen en urine-incontinentie voor, zij het minder vaak dan na prostatectomie. Daarnaast komen bestralingsproctitis en -cystitis voor. Hormonale behandeling blijkt voordelen op te leveren als het gedurende enkele maanden wordt gegeven in combinatie met radiotherapie, maar geeft mogelijk ook meer bijwerkingen. Van langdurige hormonale monotherapie is voor deze patiëntengroep geen werkzaamheid aangetoond.

Trefwoorden: gelokaliseerd prostaatcarcinoom, waakzaam afwachten, chirurgie, radiotherapie, hormonale therapie

Tabel 2. Stof- en merknamen.



1. Velde CJH van de, Graaf WTA van der, Krieken JHJM van, Marijnen CAM, Vermorken JB (red.). Oncologie. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2011.
2. Incidentie prostaatkanker [document op het internet]. Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL). Via: http://www.cijfersoverkanker.nl/selecties/incidentie_prostaatkanker/img51b6dc16cbc86?div=text&direction=up.
3. Wilt TJ, Ahmed HU. Prostate cancer screening and the management of clinically localized disease. BMJ 2013; 346: f325.
4. Bosch JLHR, Prins A (red.). Urologie. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2010.
5. Wymenga LFA, Mensink HJA. Prostaatspecifiek antigen als tumormerkstof voor prostaatcarcinoom. Ned Tijdschr Geneeskd 1999; 143: 1733-1738.
6. Pekelharing JM, Hooijkaas H, Punt JMHM, Smeets LC, Souverijn JHM (red.). Handboek medische laboratoriumdiagnostiek. Houten: Prelum, 2009.
7. Anoniem. Dépistage des cancers de la prostate par PSA. Trop d’effets indésirables. Rev Prescrire 2012; 32: 207-209.
8. Witjes JA. Richtlijnen voor controle bij patiënten met prostaatcarcinoom. Ned Tijdschr Geneeskd 2002; 146: 360-362.
9. Andriole GL, Crawford ED, Grubb RL 3rd, Buys SS, Chia D, Church TR, et al. Prostate cancer screening in the randomized Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial: mortality results after 13 years of follow-up. J Nat Cancer Inst 2012; 104: 125-132.
10. Schröder FH, Hugosson J, Roobol MJ, Tammela TL, Ciatto S, Nelen V, et al. Prostate-cancer mortality at 11 years of follow-up. N Engl J Med 2012; 366: 981-990.
11. Ilic D, Neuberger MM, Djulbegovic M, Dahm P. Screening for prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev 2013: CD004720.
12. Oncoline, richtlijnen oncologische zorg: prostaatcarcinoom (1.0) [document op het internet]. Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL). Via: http://www.oncoline.nl/prostaatcarcinoom.
13. Klein EA. Prostate cancer: risk stratification, other prognostic factors, and predictive tools [document op het internet]. UpToDate. Via: http://www.uptodate.com/contents/prostate-cancer-risk-stratification-other-prognostic-factors-and-predictive-tools.
14. Stattin P, Holmberg E, Johansson J-E, Holmberg L, Adolfsson J, Hugosson J, et al. Outcomes in localized prostate cancer: National Prostate Cancer Register of Sweden follow-up study. J Natl Cancer Inst 2010; 102: 950-958.
15. Lu-Yao GL, Albertsen PC, Moore DF, Shih W, Lin Y, DiPaola RS, et al. Survival following primary androgen deprivation therapy among men with localized prostate cancer. JAMA 2008; 300: 173-181.
16. Hoskin PJ, Rojas AM, Bownes PJ, Lowe GJ, Ostler PJ, Bryant L. Randomised trial of external beam radiotherapy alone or combined with high-dose-ratebrachytherapy boost for localised prostate cancer. Radiother Oncol 2012; 103: 217-222.
17. Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M, Garmo H, Stark JR, Busch C, et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364: 1708-1717.
18. Wilt TJ, Brawer MK, Jones KM, Barry MJ, Aronson WJ, Fox S, et al. Radical prostatectomy versus observation for localized prostate cancer. N Engl J Med 2012; 367: 203-213.
19. Thompson IM Jr, Tangen CM. Prostate cancer--uncertainty and a way forward. N Engl J Med 2012; 367: 270-271.
20. Walsh PC. Re: Radical prostatectomy versus observation for localized prostate cancer [comment]. J Urol 2012; 188: 2225-2226.
21. Paulson DF, Lin GH, Hinshaw W, Stephani S. Radical surgery versus radiotherapy for adenocarcinoma of the prostate. J Urol 1982; 128: 502-504.
22. Wong YN, Mitra N, Hudes G, Localio R, Schwartz JS, Wan F, et al. Survival associated with treatment vs observation of localized prostate cancer in elderly men [correctie in JAMA 2007; 297: 42]. JAMA 2006; 296: 2683-2693.
23. Cooperberg MR, Vickers AJ, Broering JM, Carroll PR. Comparative risk-adjusted mortality outcomes after primary surgery, radiotherapy, or androgen-deprivation therapy for localized prostate cancer. Cancer 2010; 116: 5226-5234.
24. Giberti C, Chiono L, Gallo F, Schenone M, Gastaldi E. Radical retropubic prostatectomy versus brachytherapy for low-risk prostatic cancer: a prospective study. World J Urol 2009; 27: 607-612.
25. Johansson E, Steineck G, Holmberg L, Johansson J-E, Nyberg T, Ruutu M, et al. Long-term quality of life outcomes after radical prostatectomy or watchful waiting: the Scandinavian Prostate Cancer Group-4 randomised trial. Lancet Oncol 2011; 12: 891-899.
26. Roach M, DiBiase SJ. Brachytherapy for localized prostate cancer [document op het internet]. UpToDate. Via: http://www.uptodate.com/contents/brachytherapy-for-localized-prostate-cancer?detectedLanguage=en&source=search_result&search=Roach+M%2C+DiBiase+SJ.+Brachytherapy+for+localized+prostate+cancer&selectedTitle=3%7E150&provider=noProvider.
27. DiBiase SJ, Roach M. External beam radiation for localized prostate cancer [document op het internet]. Via: UpToDate. http://www.uptodate.com/contents/external-beam-radiation-therapy-for-localized-prostate-cancer?detectedLanguage=en&source=search_result&search=External+beam+radiation+for+localized+prostate+cancer&selectedTitle=1%7E150&provider=noProvider.
28. Robinson JW, Moritz S, Fung T. Meta-analysis of rate of erectile function after treatment of localized prostate carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 54: 1063-1068.
29. Resnick MJ, Koyama T, Fan KH, Albertsen PC, Goodman M, Hamilton AS, et al. Long-term functional outcomes after treatment for localized prostate cancer. N Engl J Med 2013; 368: 436-445.
30. Sanda MG, Dunn RL, Michalski J, Sandler HM, Northouse L, Hembroff L, et al. Quality of life and satisfaction with outcomes among prostate-cancer survivors. N Engl J Med 2008; 358: 1250-1261.
31. Smith DP, King MT, Egger S, Berry MP, Stricker PD, Cozzi P, et al. Quality of life three years after diagnosis of localised prostate cancer: population based cohort study. BMJ 2009; 339: b4817.
32. Rocco B, Lorenzis E de, Palumbo C. Functional outcomes after treatment for prostate cancer. N Engl J Med. 2013; 368: 1653.
33. D’Amico AV, Manola J, Loffredo M, Renshaw AA, DellaCroce A, Kantoff PW. 6-month androgen suppression plus radiation therapy vs radiation therapy alone for patients with clinically localized prostate cancer. JAMA 2004; 292: 821-827.
34. D’Amico AV, Chen M-H, Renshaw AA, Loffredo M, Kantoff PW. Androgen suppression and radiation vs radiation alone for prostate cancer. A randomized trial. JAMA 2008; 299: 289-295.
35. Jones CU, Hunt D, McGowan DG, Amin MB, Chetner MP, Bruner DW, et al. Radiotherapy and short-term androgen deprivation for localized prostate cancer. N Engl J Med 2011; 365: 107-118.
36. D’Amico AV. Risk-based management of prostate cancer. N Engl J Med. 2011; 365: 169-171.
37. FDA: Include warnings on risk for class of prostate cancer drugs [document op het internet]. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Via: http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2010/ucm230334.htm.
38. Laufman L. Primary androgen deprivation therapy in men with prostate cancer. JAMA 2009; 301: 35.
39. Anoniem. Patients sous agoniste ou antagoniste de la gonadoréline. Rev Prescrire 2011; 31: 338.
40. Productinformatie flutamide (merkloos), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
41. Informatorium Medicamentorum. Den Haag: WINAp/KNMP, 2013.
42. Productinformatie gosereline (Zoladex®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
43. Productinformatie leuproreline (Eligard®, Lucrin®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
44. Donnelly BJ, Saliken JC, Brasher PMA, Ernst SD, Rewcastle JC, Lau H, et al. A randomized trial of external beam radiotherapy versus cryoablation in patients with localized prostate cancer. Cancer 2010; 116: 323-330.
45. Lukka H, Waldron T, Chin J, Mayhew L, Warde P, Winquist E, et al. High-intensity focused ultrasound for prostate cancer: a systematic review.Clin Oncol (R Coll Radiol) 2011; 23: 117-127.
46. Crouzet S, Rebillard X, Chevallier D, Rischmann P, Pasticier G, Garcia G, et al. Multicentric oncologic outcomes of high-intensity focused ultrasound for localized prostate cancer in 803 patients. Eur Urol 2010; 58: 559-566.
47. Guidelines on prostate cancer [document op het internet]. European Association of Urology. Via: http://www.uroweb.org/gls/pdf/09_Prostate_Cancer_LR.pdf.
48. National Collaborating Centre for Cancer . Prostate cancer: diagnosis and treatment? Full guideline, februari 2008 [document op het internet]. National Institute for Health and Carel Excellence. Via: http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/cg58fullguideline.pdf.
49. Recommandations pour la pratique Clinique. Standards, options et recommandations prise en charge thérapeutique du cancer de la prostate non métastatique [document op het internet]. Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC) et Association française d’urologie (AFU). Via: . Bulletin de synthèse de veille, 2006.
50. Thompson I, Thrasher JB, Aus G, Burnett AL, Canby-Hagino ED, Cookson MS, et al. Guideline for the management of clinically localized prostate cancer: 2007 update. J Urol 2007; 177: 2106-2131.
51. Ahmed G, Naik G, Willoughby H, Edwards AGK. Risk communication. BMJ 2012; 344: e3996