In het kort Lees artikel

Behandeling van gastro-oesofageale reflux en dyspepsie

Met H2-receptorblokkerende geneesmiddelen en protonpompremmers


Dit artikel is een vertaling en bewerking door dr. M.W. van der Linden, onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie, van Herrath D von, et al. (red.) Protonenpumpenhemmer: zu häufige Verordnung und Risiken bei Dauertherapie, dat verscheen in ons Duitse zusterblad Arzneimittelbrief 2008; 42: 49-52.

De maagzuurremmers, vooral de protonpompremmers (PPI’s) en H2-receptorblokkerende geneesmiddelen (H2-antagonisten), behoren tot de meest voorgeschreven geneesmiddelen Maatregelen voor verbetering van de leefstijl, zoals beperking van een vetrijk dieet en stoppen met roken, zijn echter minstens zo belangrijk (Gebu 2009; 43: 37-43).


Met de komst van de maagzuurremmers in de jaren ’70 en ’80 van de vorige eeuw kwam een behandeling voor ulcus pepticum en refluxoesofagitis beschikbaar die zeer werkzaam is en over het algemeen goed wordt verdragen.1 2 Voordien bestond de behandeling uit een rustkuur van zes weken, dieet en vaak maagresectie of vagotomie, waarbij de vagale (parasympathische) innervatie van maagzuurvormende cellen werd onderbroken. Deze operaties waren effectief maar gaven vervelende neveneffecten, zoals het dumpingsyndroom en diarree. Van de H2-receptorblokkerende geneesmiddelen ofwel H2-antagonisten werd cimetidine in 1977 in Nederland als eerste geregistreerd en van de protonpompremmers (PPI’s) omeprazol in 1988. Ook de ontdekking van Helicobacter pylori heeft veel bijgedragen aan het begrip en de behandeling van maaggerelateerde klachten. 
Tegenwoordig zijn PPI’s na statinen de meest voorgeschreven geneesmiddelen. Wereldwijd bedraagt de jaaromzet van PPI’s naar schatting 10 miljard euro.3 Het aantal gebruikers in Nederland is tussen 2003 en 2007 toegenomen van 1,1 miljoen naar 1,8 miljoen (zie tabel 1 pag. 38) maar ook in de jaren daarvoor werd een voortdurende stijging gezien4. Dit wordt niet verklaard door de incidentie van het ulcus pepticum in Nederland, want die is in 1990-2004 met circa 50% gedaald.5 6 De incidentie van de meest frequente complicaties van het ulcus pepticum is nagenoeg gelijk gebleven.6 Ook behandeling van infectie met H. pylori met maagzuurremmers in combinatie met antibiotica verklaart hooguit een klein deel van de toename (Gebu 1997; 31: 39-46). Wel worden PPI’s vaker toegepast bij de preventie van ulcera in relatie tot risicofactoren, met name gebruik van NSAID’s, maar ook laaggedoseerd acetylsalicylzuur, corticosteroïden, selective serotonine-heropnameremmers en leeftijd (zie kader 'Richtlijnen voor behandeling' pag. 38).7 8 Dit onderwerp is eerder aan de orde geweest (Gebu 2005; 39: 58-59 en Gebu 2005; 39: 121-129). Antacida blijven in dit artikel buiten beschouwing.
Ofschoon maagzuurremmers goed worden verdragen, hebben ze nadelen. Bij langdurige en sterke onderdrukking van de maagzuurproductie ontstaat er een verhoogde kans op deficiëntie van vitamine B12, verminderde opname van calcium met risico op osteoporose, fracturen (Gebu 2007; 41: 68) en infecties door verminderde antimicrobiële werking van het maagsap (Gebu 2005; 39: 70-71). Dit laatste zou adenocarcinoom van de slokdarm kunnen veroorzaken, ondanks het beschermende effect van maagzuurremming op dysplasie van het slokdarmslijmvlies. Uiteindelijk is de incidentie van dysplasie van de slokdarm met gebruik van PPI’s echter lager dan zonder.8 Door het substitutiebeleid en (sinds 2008) preferentiebeleid worden in Nederland steeds meer merkloze maagzuurremmers voorgeschreven, die goedkoper zijn dan specialité's. Hierdoor zijn met name de kosten per maand van omeprazol en lansoprazol nog maar een fractie van wat ze waren (zie tabel 2 pag. 43). 
In dit artikel worden achtereenvolgens de pathofysiologie en het klinisch beeld van gastro-oesofageale refluxziekte en dyspepsie en de daaraan gerelateerde klachten, de H2-antagonisten en PPI's besproken. Ten slotte volgt een plaatsbepaling.

Tabel 1. Aantal gebruikers (x 1.000) van H2-antagonisten en protonpompremmers in 2004-2007.*

Groep 2004 2005 2006 2007
H2-antagonisten        
cimetidine 37 29 22 18
famotidine  10 8 7 6
nizatidine 3 2 1 1
ranitidine 294 259 229 199
Protonpompremmers        
esomeprazol 201 225 257 281
lansoprazol 33 28 27 24
omeprazol  660 762 895 1.025
pantoprazol  387 414 458 504
 rabeprazol 71 67 71 69

*Ontleend aan Geneesmiddelen Informatie Project (GIP) van het CVZ op basis van vergoedingen, dus zonder 'over-the-counter'-medicatie (www.gipdatabank.nl).


Pathofysiologie. De productie van maagzuur vindt plaats in de pariëtale cel van de maagmucosa. Het enzymsysteem dat hiervoor verantwoordelijk is, waterstof-kalium-adenosine-trifosfatase, is bekend als de 'protonpomp'. Refluxklachten kunnen ontstaan door dysfunctioneren van de onderste oesofagussfincter, de 'inlaatklep' van de maag. Hierdoor kunnen ontsteking, erosies en ulceraties ontstaan.10 11 Verslapping van het middenrif met verplaatsing van het bovenste deel van de maag in de thorax (hiatus hernia) speelt hierbij vaak een rol. Voorbijgaande ontspanning van de onderste oesofagussfincter na iedere maaltijd is fysiologisch. Voorbijgaande reflux ontstaat door gebruik van vette voedingsmiddelen enkele uren na de maaltijd. De zuurgraad van de slokdarm normaliseert snel door de peristaltiek en passage van speeksel. Bij gastro-oesofageale refluxziekte vloeit de maaginhoud vaker en langer terug, wat kan leiden tot oesofagitis en uiteindelijk tot complicaties, zoals stricturen en Barrett’s oesofagus, een premaligne aandoening van het slijmvlies van de slokdarm.11 Infectie met H. pylori draagt bij aan het ontstaan van ulcera doordat bacteriële producten in aanwezigheid van maagzuur het slijmvlies beschadigen. Van de dragers van H. pylori krijgt echter slechts 10-20% een ulcus pepticum (Gebu 1997; 31: 39-46).   

 

Richtlijnen voor de behandeling van aan de maag gerelateerde klachten.
De Gezondheidsraad acht het gebruik van PPI’s bij het huidige, brede spectrum van klachten, vooral in de eerste lijn, voor veel patiënten niet nodig.7 De Gezondheidsraad en het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) adviseren bij een eerste episode van maagklachten zonder alarmsymptomen, zoals hematemesis en ongeacht eventuele verdenking op refluxziekte of ulcus, te stoppen met roken en alcoholgebruik te beperken of te stoppen (zie tevens pag. 47-48 van dit nummer: website van de maand). Ook dient men het gebruik van NSAID’s zo mogelijk te staken of te vervangen door paracetamol, bepaalde voedingsmiddelen (zoals koolzuurhoudende dranken, koffie, pepermunt en vetrijke maaltijden) te mijden, af te vallen, maatregelen te nemen tegen hoest en obstipatie, en bij nachtelijke refluxklachten het hoofdeinde van het bed omhoog te zetten.7 12 Er is te weinig onderzoek verricht naar de effectiviteit van dieetmaatregelen en beïnvloeding van de levensstijl bij patiënten met functionele maagklachten en refluxklachten.7 Onderzoek naar de effectiviteit van vrij verkrijgbare middelen bij deze groep patiënten ontbreekt. Deze middelen worden niet meer vergoed in het basispakket.
Bij langdurig gebruik van PPI’s dient periodiek de oorspronkelijke indicatie en het eventueel voorafgaande onderzoek kritisch te worden geëvalueerd.12 Geadviseerd wordt om vier tot acht weken nadat met de medicatie is begonnen, te evalueren of het gebruik verminderd of gestaakt kan worden.7 12 Eenmaal begonnen is het vaak moeilijk de behandeling te stoppen, vanwege zogenoemde 'rebound'-hypersecretie van maagzuur, maar stoppen is desondanks met instructie in de meeste gevallen mogelijk.13 Naast voorlichting en advies wordt in de NHG-Standaard 'Maagklachten' bij beginnende maagklachten, afhankelijk van het voortraject, een antacidum of een H2-antagonist geadviseerd.12 In de richtlijn 'Maagklachten' van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO worden PPI’s geadviseerd als maagbescherming bij patiënten die NSAID’s gebruiken, maar alleen bij aanwezigheid van overige risicofactoren: eerder doorgemaakt ulcus tijdens NSAID-gebruik, leeftijd >60 jaar, gebruik van NSAID’s in uitzonderlijk hoge doses of combinaties, ernstige aandoeningen, gelijktijdig gebruik van NSAID’s met corticosteroïden, selectieve serotonine-heropnameremmers, acetylsalicylzuur of antistollingsmiddelen en matige en ernstige vormen van reumatoïde artritis, hartfalen of diabetes mellitus.8

 

 

Klinisch beeld. Bij ongeveer de helft (45-55%) van de wegens maaggerelateerde (bovenbuik)klachten verwezen patiënten in de huisartsenpraktijk werd bij endoscopie geen organische pathologie aangetoond.14 15 In dit geval wordt wel gesproken van functionele dyspepsie, met als kenmerkende symptomen een vol gevoel, vroege postprandiale verzadiging, epigastrische pijn en een branderig gevoel in de bovenbuik.16 Gastro-oesofageale refluxziekte wordt gekenmerkt door gastro-intestinale symptomen, met name zuurbranden, gedefinieerd als kortdurende episoden van een retrosternaal brandend gevoel, vooral na maaltijden en tijdens het vooroverbuigen. Bij regurgitatie stroomt maaginhoud spontaan tot in de mond terug. Klachten komen meestal één tot twee uur na de maaltijd voor. Uitlokkende factoren zijn onder meer volumineuze maaltijden, koffie, alcohol, ui en sinaasappelsap.16 Veel patiënten gebruiken melk om de klachten te verminderen. Voor ulcusklachten pleit gelokaliseerde pijn in de bovenbuik die 's nachts erger is en afneemt door voedselinname en eventueel antacidagebruik (Gebu 1997; 31: 39-46). De toename van de behandeling van maaggerelateerde bovenbuikklachten in de huisartsenpraktijk valt samen met de huidige epidemie van overgewicht. In een meta-analyse van negen observationele onderzoeken met meer dan 62.000 patiënten werd gevonden dat symptomen van gastro-oesofageale refluxziekte significant toenamen met de mate van overgewicht (benaderd relatief risico RR 1,43 voor 'Body Mass Index' ofwel BMI 25-30 en RR 1,94 voor BMI >30 kg/m2).17 


Werkingsmechanisme. De H2-antagonisten binden aan de H2-receptor van de pariëtale cel en verhinderen dat histamine de maagzuursecretie stimuleert. Deze middelen verminderen voornamelijk de basale (nachtelijke) maagzuursecretie. H2 antagonisten verminderen zowel de hoeveelheid maagsap die wordt uitgescheiden als de zuurconcentratie in het maagsap.18 De werking treedt direct in (maximale concentratie bij inname per os op een lege maag ca. 1 uur en bij volle maag ca. 2 uur).18
Middelen en indicaties.
Cimetidine, famotidinenizatidine en ranitidine zijn onder meer geregistreerd voor lichte tot matige refluxoesofagitis en profylaxe en behandeling van ulcus pepticum.12  Daarnaast zijn H2-antagonisten geregistreerd voor de behandeling van ulcera ten gevolge van NSAID’s (nizatidine en ranitidine voor behandeling en cimetidine voor zowel profylaxe als behandeling).18  In de praktijk wordt vaak gekozen voor een empirische benadering ('proefbehandeling'), waarbij zonder endoscopie een H2-antagonist of een PPI wordt gegeven om te achterhalen of de klachten zuurgerelateerd waren (zie kader 'Off-labelvoorschrijven en proefbehandeling' pag. 40).
Werkzaamheid. Achtereenvolgens komen aan de orde: kortetermijnbehandeling van refluxoesofagitis, onderhoudsbehandeling van refluxoesofagitis en initiële behandelstrategie bij dyspepsie. De behandeling van refluxziekte en dyspepsie is in drie systematische literatuuroverzichten in de Cochrane-bibliotheek onderzocht.19-21 Het beschikbare onderzoek heeft grotendeels betrekking op endoscopisch bevestigde refluxoesofagitis en op voortgezette behandeling. Voorts is recent nog een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek gepubliceerd.22
Kortetermijnbehandeling van refluxoesofagitis. In een literatuuroverzicht in de Cochrane-bibliotheek uit 2006 werden 31 gerandomiseerde onderzoeken met 9.457 volwassen patiënten met refluxsymptomen ingesloten ,die geen endoscopie hadden ondergaan of waarbij geen of minimale afwijkingen waren gevonden.19 Zeven van de 31 onderzoeken vonden in de eerste lijn plaats, één in zowel de eerste als de tweede lijn, en één in de tweede lijn, de overige gaven hierover geen informatie. Na aanvangsbehandeling gedurende 2-12 weken werden symptomen gemeten met diverse symptoomscores. Remissie was gedefinieerd als niet meer dan één dag licht zuurbranden per week. Patiënten bij wie geen endoscopie was uitgevoerd (proefbehandeling) en patiënten bij wie met endoscopie geen schade aan de oesofagus kon worden aangetoond (negatieve endoscopie), werden apart geanalyseerd. Bij beide groepen was er een significant voordeel wat betreft remissie van de hoofdklacht zuurbranden met H2-antagonisten ten opzichte van placebo (proefbehandeling RR 0,77 [95%BI=0,60-0,99], negatieve endoscopie RR 0,84 [0,74-0,95]).19 In 2007 verscheen een systematisch literatuuroverzicht in de Cochrane-bibliotheek dat 134 gerandomiseerde onderzoeken omvatte met 35.978 patiënten met endoscopisch bevestigde refluxoesofagitis.20 In tien ingesloten gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken met 1.241 patiënten was de kans op herstel van oesofagitis groter met gebruik van H2-antagonisten gedurende 4-12 weken dan met placebo (0,74 [0,66-0,84]).20
Onderhoudsbehandeling van refluxoesofagitis. In een literatuuroverzicht in de Cochrane-bibliotheek zijn 51 gerandomiseerde onderzoeken bij patiënten met (veelal endoscopisch bevestigde) oesofagitis opgenomen waarin de onderhoudsbehandeling met H2-antagonisten, PPI’s en andere maagzuurremmers werd onderzocht.21 In vier gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken met 655 patiënten gaf de onderhoudsbehandeling gedurende 24-28 weken met H2-antagonisten (cimetidine, ranitidine of famotidine) geen significant verschil in kans op terugval van oesofagitis ten opzichte van placebo.21
Initiële behandelstrategie bij dyspepsie. Onlangs is een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek 'Dutch study on Initial Management of Newly diagnosed Dyspepsia' (DIAMOND) gepubliceerd waarin 660 patiënten met recent ontstane dyspeptische klachten werden gerandomiseerd naar hetzij 'step-up'- hetzij 'step-down'-behandeling: eerst antacida, dan zo nodig H2-antagonisten en dan pas PPI’s, of in de omgekeerde volgorde.22 Patiënten gingen alleen door met het onderzoek als de symptomen aanhielden of terugkeerden binnen de behandelduur van vier weken per stap. Na zes maanden had een vergelijkbaar percentage patiënten verlichting van de zelfgerapporteerde symptomensymptomen (70 vs. 72%).22 Tegen dit onderzoek is onder meer ingebracht dat de gevolgde step-down-benadering niet altijd de praktijk weerspiegelt: als een proefbehandeling met een PPI geen gunstig resultaat oplevert, dan zal de arts veelal besluiten dat de klachten kennelijk niet zuurgerelateerd waren en van verdere behandeling met maagzuurremmers afzien, in plaats van over te stappen op een H2-antagonist.23 Toch laat het onderzoek in een representatieve populatie zien dat de verschillen in werkzaamheid tussen beide strategieën niet leiden tot verschillen in klinische uitkomst.
Bijwerkingen. Algemeen. Bij <5% van de patiënten komen hoofdpijn, duizeligheid, vermoeidheid, misselijkheid, braken en diarree voor. Overgevoeligheidsreacties en kortdurende leverfunctiestoornis komen zelden (1/1.000.000 tot 1/100.000) voor, evenals bloedbeeldafwijkingen, spier- en gewrichtspijn en gynaecomastie.13 18 24 25
'Rebound'-zuursecretie. Bij langdurig gebruik van H2-antagonisten is rebound-zuursecretie ofwel reactieve zuursecretie beschreven, waardoor na staken van de therapie met name ’s nachts de intragastrische pH daalt.18 26-28 Hierdoor kan het moeilijk zijn om een eenmaal begonnen behandeling te stoppen. Dat dit desondanks mogelijk is, is onderzocht bij 184 patiënten met dyspepsie en negatieve biopsie voor H. pylori in de Nederlandse huisartsenpraktijk.29 De patiënten, van wie 45% H2-antagonisten en 55% PPI’s gebruikte en waarvan bij 56% een hiatus hernia was aangetoond, werden geïnstrueerd om het gebruik van maagzuurremmers te verminderen en te staken. Ze werden gerandomiseerd naar een behandeling met wel of geen begeleiding door de huisarts. In beide groepen slaagde een vergelijkbaar deel van de patiënten erin om het gebruik van maagzuurremmers binnen drie weken sterk te verminderen (met en zonder begeleiding resp. 78,5 en 64,5%) of te stoppen (resp. 49% en 42%). De vervolgperiode omvatte 24 weken.29
Vitamine B12-deficiëntie. In een observationeel onderzoek bij 53 patiënten en 212 controlepersonen (leeftijd >65 jaar) is gevonden dat er bij chronisch gebruik van H2-antagonisten of PPI’s een grotere kans is op vitamine-B12-deficiëntie (benaderd RR 4,45 [1,47-13,34]).30 Het onderzoek vond plaats in een Amerikaanse universiteitspolikliniek voor ouderen. Er werd geen verhoogd risico gevonden bij gebruik korter dan 12 maanden of bij gebruik in het verleden.30 Er zijn geen gegevens gepubliceerd over chronisch gebruik van deze middelen in eerstelijnspopulaties in West-Europa.
Fracturen. Eerder is bericht dat maagzuurremming kan samengaan met een verhoogd risico op heupfracturen (Gebu 2007; 41: 68). In een observationeel onderzoek met gegevensbestanden van de Britse huisartsenpraktijkpopulatie bij 13.556 patiënten met heupfracturen en 135.386 controlepersonen is gevonden dat het gebruik van H2-antagonisten gedurende meer dan een jaar, afhankelijk van de dosis, samenging met een 1,2- tot 1,3-voudig verhoogd risico op heupfracturen.31 Uit gegevensbestanden van ontslagdiagnosen van ziekenhuizen in Denemarken bleek daarentegen dat blootstelling aan H2-antagonisten binnen het voorafgaande jaar samenhing met een afgenomen risico op fracturen, met name heupfracturen (benaderd RR 0,69 [0,57-0,84]).32 Deze laatste bevinding is waarschijnlijk niet te generaliseren naar de populatie in de huisartsenpraktijk, aangezien het onderzoek met gegevens van patiënten in het ziekenhuis is verricht. 
Infecties. Het gebruik van maagzuurremmers kan de kans op longontsteking opgelopen buiten het ziekenhuis vergroten (Gebu 2005; 39: 70-71). In een systematisch literatuuroverzicht van twaalf onderzoeken met 2.948 patiënten met infectie met Clostridium difficile en zes onderzoeken met 11.280 patiënten met infecties met onder meer Salmonella en Campylobacter is het risico op darminfecties bij gebruik van maagzuurremmers onderzocht.33 Er bestond een significant verband tussen het gebruik van H2-antagonisten en darminfecties anders dan C. difficile (benaderd RR 2,03 [1,05-3,92]).33 Dit verhoogde risico moet met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd, er kan bijvoorbeeld in tenminste één van de ingesloten onderzoeken34 sprake zijn geweest van een toename in elektronisch registreren van C. difficile- infecties in plaats van gebruik van maagzuurremmers, en de diagnose was niet altijd bevestigd met een C. difficile-toxinebepaling.33 35 36 Ook kwamen onderzoekers soms tot tegenstrijdige conclusies.33 Niettemin mogen de bevindingen als waarschuwingssignaal gelden voor de veiligheid van maagzuurremmers bij langdurige intensieve blootstelling. 
Contra-indicaties.  Overgevoeligheid is een contra-indicatie. Bij verminderde nierfunctie dient de dosis te worden aangepast.18
Interacties.
Cimetidine remt aspecifiek bepaalde leverenzymen, waaronder CYP1A2, CYP2D6 en CYP3A4, met de daarbij behorende interacties. Met name worden de serumconcentraties van cumarinederivaten, fenytoïnetheofyllinenifedipine en indinavir verhoogd.24 Ranitidine kan de serumconcentraties van theofylline en nilotinib verhogen.25 De opname van cefuroxim en posaconazol vermindert (niet samen met H2-antagonisten gebruiken). De opname van ketoconazol en itraconazol wordt ook verminderd. Aangeraden wordt om ketoconazol en itraconazol in te nemen met een zure drank (in onderzoek van de fabrikant is Coca-Cola® getest). De opname van atazanavir en tipranavir neemt af. De biologische beschikbaarheid van dasatiniberlotinib en sorafenib kan afnemen.18  De opname van H2-antagonisten kan worden verminderd door sterk werkzame antacida.13 24 25 Gelijktijdige behandeling met ranitidine en glipizide (niet in Nederland geregistreerd) kan resulteren in toegenomen plasmaconcentraties van glipizide, waardoor hypoglykemie kan ontstaan.25 Gelijktijdig gebruik van famotidine en probenecide dient te worden vermeden, omdat de eliminatie van famotidine kan worden vertraagd.13
Gebruik tijdens zwangerschap en lactatie.  H2-antagonisten gaan over in de moedermelk en het gebruik ervan tijdens de lactatie moet worden vermeden.13 24 25 Er zijn onvoldoende gegevens om over het gebruik in de zwangerschap te kunnen adviseren.


Werkingsmechanisme. De afgifte van maagzuur leidt, via tussenstappen, tot activering van het enzym H+/K+-ATP-ase in de pariëtale cel, dat H+ naar het maaglumen pompt. PPI’s remmen dit enzym krachtig.10 18 Ze remmen zowel de basale als de voedselgeïnduceerde zuursecretie.18 De werking treedt na ongeveer vier uur in. Herstel van de zuursecretie treedt pas op na aanmaak van nieuw H+/K+-ATP-ase. Hierdoor is de werkingsduur 24-48 uur.
Middelen en indicaties.  Lansoprazol, omeprazolpantoprazol en rabeprazol zijn onder meer geregistreerd voor de behandeling van ulcus pepticum, profylaxe en behandeling van gastro-oesofageale reflux en refluxoesofagitis (omeprazol ook bij kinderen vanaf 1 jaar mits het ernstig is), en omeprazol daarnaast voor dyspepsie en profylaxe van ulcus duodeni.18 Esomeprazol is niet voor de behandeling van ulcus pepticum geregistreerd.
Werkzaamheid. Achtereenvolgens komen aan de orde: kortetermijnbehandeling van refluxoesofagitis, onderhoudsbehandeling van refluxoesofagitis en initiële behandelstrategie bij dyspepsie.
Kortetermijnbehandeling van refluxoesofagitis. In het literatuuroverzicht over de behandeling van refluxsymptomen was, bij proefbehandeling, de kans op remissie van zuurbranden bij gebruik van een PPI significant gunstiger dan bij placebo (0,37 [0,32-0,44]).19 Bij negatieve endoscopie waren PPI’s eveneens werkzamer dan placebo, maar het effect was minder groot (0,69 [0,62-0,78]). PPI’s waren ook significant werkzamer in vergelijking met H2-antagonisten (0,66 [0,60 0,73]). PPI’s waren ook bij negatieve endoscopie werkzamer dan H2-antagonisten (0,78 [0,62-0,97]) en motiliteitsbevorderende maagmiddelen (0,72 [0,56-0,92]).19

 

Off-labelvoorschrijven en proefbehandeling.
H2-antagonisten zijn vrij verkrijgbaar, waardoor ze mogelijk al worden gebruikt voordat een patiënt met klachten bij de huisarts komt. Deze zal dan meestal meteen een PPI voorschrijven. Maagzuurremmers, vooral PPI’s, worden veelvuldig buiten de geregistreerde indicaties ofwel off-label voorgeschreven, bijvoorbeeld voor aandoeningen die verband houden met de luchtwegen en het KNO-gebied. Gastro-oesofageale reflux en astma komen vaak samen voor.37 In een (door de industrie gesponsord) systematisch literatuuroverzicht van 21 gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken met 763 patiënten met gastro-oesofageale refluxziekte (bevestigd met endoscopie en/of intragastrische pH-meting) en veronderstelde extra-oesofageale symptomen, zoals pijn op de borst en hoesten, werd behandeling met omeprazol of lansoprazol vergeleken met placebo.38 De behandelduur varieerde van een dag tot 24 weken. Een kwantitatieve meta-analyse werd niet verricht. In het grootste ingesloten gerandomiseerde dubbelblinde onderzoek met 207 patiënten was het aantal patiënten met ten minste één astma-exacerbatie significant kleiner met lansoprazol dan met placebo (8 vs. 22 patiënten), een verschil dat klinisch niet-relevant is. In andere ingesloten gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken, met 486 patiënten, werden soms wel, soms geen effecten op uitkomstmaten, zoals remissie van (nachtelijke) hoestklachten of het geforceerde expiratoire volume in één seconde (FEV1), gevonden.38  In een onderzoek met de 'Integrated Primary Care Information', een gegevensbestand van 386.002 patiënten in de Nederlandse huisartsenpraktijk werd het gebruik van PPI’s tussen 1986 en 2002 onderzocht. PPI’s werden voorgeschreven aan 16.311 patiënten, van wie 25% PPI's kregen voor 'non-reflux dyspepsie', gedefinieerd als maagpijn, misselijkheid, vol gevoel en/of braken.39 Nog eens 27% kreeg PPI’s voor symptomatische refluxziekte en 15% voor H. pylori-gerelateerde indicaties. Deze indicaties waren niet endoscopisch of met een ademtest bevestigd. Van alle gebruikers bleef 22% PPI's langer dan een jaar gebruiken.39  In een ander observationeel onderzoek bij 300 patiënten op afdelingen Longziekten in Nederlandse ziekenhuizen kregen 54 (40%) patiënten PPI’s buiten de geregistreerde indicatie.40 Ook uit Amerikaans onderzoek in een academische geriatrische polikliniek blijkt dat tot 29% van de patiënten PPI’s kregen zonder een door de Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde indicatie.41 
De proefbehandeling was onderwerp van een systematisch literatuuronderzoek van 15 onderzoeken bij meer dan 2.750 patiënten.42 Bij patiënten met verdenking op gastro-oesofageale refluxziekte die één tot vier weken met PPI’s werden behandeld, kon deze diagnose in 50-70% van de gevallen niet worden bevestigd met endoscopie en/of intragastrische pH-meting. Omgekeerd bleek bij 20-40% van de patiënten met een bevestigde diagnose geen klachtenvermindering met PPI’s op te treden. De positief voorspellende waarde (ofwel de kans dat de ziekte kon worden bevestigd in geval van een positieve uitslag van de proefbehandeling met PPI’s) liep in diverse ingesloten onderzoeken uiteen van 0,17 (nauwelijks voorspellend) tot 0,81 (redelijk voorspellend). De negatief voorspellende waarde (kans op afwezigheid van de diagnose bij negatieve uitslag van de proefbehandeling) liep uiteen van 0,17 tot 0,91.42 In een ingezonden commentaar is erop gewezen dat deze uitkomsten mede kunnen worden verklaard door de gebrekkige diagnostische eigenschappen van de endoscopie en intragastrische pH-meting, die als 'gouden standaard' werden gebruikt.43 Dit neemt niet weg dat een symptomatische respons op een proefbehandeling met een PPI niet als een bewezen betrouwbare methode kan worden beschouwd om refluxziekte aan te tonen of uit te sluiten. 

 

 

De onderzoeken waren dubbelblind uitgevoerd, met uitzondering van één (niet in bovenstaande meta-analysen opgenomen). Slechts in enkele onderzoeken waren de gegevens volgens het 'intention-to-treat'-principe geanalyseerd, maar alle andere onderzoeken konden, op vier na, volgens het intention-to-treat-principe worden geheranalyseerd.19 In het genoemde literatuuroverzicht over behandeling van endoscopisch bevestigde refluxoesofagitis werden vijf gerandomiseerde onderzoeken met 965 patiënten ingesloten waarin PPI’s in standaarddosering werden vergeleken met placebo.20 Met PPI werd significant vaker remissie van oesofagitis (gedefinieerd als vier weken geen klachten) bereikt dan met placebo (0,22 [0,15-0,31]). In 26 ingesloten onderzoeken, waarvan 23 dubbelblind, werd behandeling met PPI’s vergeleken met H2-antagonisten (evt. gecombineerd met motiliteitsbevorderende maagmiddelen). De resultaten toonden een significant verschil in werkzaamheid in het voordeel van de PPI’s (RR 0,51 [0,44-0,59]). In 25 van de 134 onderzoeken was de randomisatiemethode gedocumenteerd en 112 onderzoeken waren dubbelblind.20
Onderhoudsbehandeling van refluxoesofagitis.  In het eerder genoemde literatuuroverzicht werden PPI’s in 16 onderzoeken met een niet- gespecificeerd totaal aantal patiënten rechtstreeks vergeleken met H2-antagonisten.21 In tien van deze onderzoeken werden 1.538 patiënten (waarvan 43% met ernstige oesofagitis) gerandomiseerd naar behandeling met PPI’s (in hoge dosis) dan wel H2-antagonisten gedurende 24-52 weken. Significant minder patiënten met PPI’s dan met H2-antagonisten hadden een endoscopisch vastgestelde terugval in de klachten (22,5 vs. 58,4%). Ook in zes andere onderzoeken met 1.156 deelnemers (waarvan 24,6% met ernstige oesofagitis) die naar PPI’s (24 tot 52 weken) dan wel
H2-antagonisten waren gerandomiseerd, waren er significant minder patiënten met endoscopisch vastgestelde terugval met PPI's dan met H2-antagonisten (resp. 38,9% en 66,1%). Slechts in twee ingesloten onderzoeken werden specifieke gegevens over de behandeling van endoscopienegatieve refluxziekte gegeven.21 In één hiervan werd het uit de handel genomen cisapride (Gebu 2006; 40: 3-10) onderzocht, in het andere omeprazol44. In dit laatste onderzoek, een dubbelblind onderzoek met 495 patiënten in de huisartsenpraktijk, was na 24 weken het aantal patiënten met significante symptomen op een globale refluxsymptoomscorelijst met omeprazol 10 mg significant kleiner dan met placebo (18,6 vs. 47,0%). Het risico op terugval van refluxsymptomen was kleiner in de omeprazolgroep (0,40 [0,29-0,53]).44
Initiële behandelstrategie bij dyspepsie. In een literatuuroverzicht in de Cochrane-bibliotheek uit 2005, waren 25 onderzoeken ingesloten met betrekking tot behandeling van dyspepsie, waaronder epigastrische pijn en zuurbranden, in de eerste lijn.45 Het literatuuroverzicht was opgezet om initiële farmacotherapie inclusief endoscopie voor falende behandeling te vergelijken met vroegtijdige endoscopie, testen op H. pylori met endoscopie bij positieve testuitslag en eradicatie van H. pylori zonder test. Slechts in vier onderzoeken was een gestandaardiseerde definitie van dyspepsie vermeld. Zes onderzoeken vermeldden de methode van toewijzing van de behandeling. De onderzoeken verschilden onderling wat betreft gelijktijdig gebruik van antacida en al of niet dosisverhogen. Slechts vier onderzoeken waren dubbelblind uitgevoerd. Eén hiervan had 37% uitvallers en twee maakten gebruik van niet-gevalideerde symptoomscorelijsten.46 47 In het resterende onderzoek werden 1.017 patiënten met dyspepsie onderverdeeld in bewezen ulcus pepticum of oesofagitis en niet-onderzochte dyspepsie, en binnen die groepen gerandomiseerd naar omeprazol 1 dd 20 mg versus cimetidine 2 dd 400 mg dan wel naar omeprazol 1 dd 20 mg versus placebo.48 Zowel in de groep met als in de groep zonder bewezen ulcus pepticum/oesofagitis was de kans op volledige remissie van de dyspeptische symptomen binnen twee weken significant groter bij gebruik van omeprazol ten opzichte van controlebehandeling (resp. 47% met omeprazol vs. 33% met cimetidine en 50% met omeprazol vs. 35% met placebo).48 Het onderzoek was gesponsord door de fabrikant en door onderzoeksstichtingen van de Deense ziektekostenverzekeringen en van Deense huisartsen. 
Bijwerkingen. Algemeen. De meest voorkomende bijwerkingen zijn misselijkheid, braken, buikpijn, obstipatie, diarree, flatulentie, hoofdpijn en duizeligheid (1-7% van de patiënten).18 Bij <1% van de patiënten zijn leverfunctiestoornissen, gynaecomastie en seksuele functiestoornissen gemeld.18 Er zijn meldingen van bloedbeeldafwijkingen, zoals leuko-, trombo- en pancytopenie, agranulocytose, eosinofilie, hemolytische en megaloblastaire anemie.18 
Rebound-zuursecretie. Rebound-zuursecretie is gedocumenteerd na het staken van PPI’s.49 Aangezien PPI’s sterkere maagzuurremming geven dan H2-antagonisten is het waarschijnlijk dat ook de rebound-zuursecretie sterker is. In het eerdergenoemde onderzoek in de Nederlandse huisartsenpraktijk werd gevonden dat het gebruikers van PPI’s significant minder vaak lukte om te stoppen dan gebruikers van H2-antagonisten (57 vs. 25%).29 Een overzichtsartikel over rebound-zuursecretie bij PPI-gebruik omvatte acht onderzoeken met 138 patiënten.50 Hiervan waren drie gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken met 54 gezonde vrijwilligers en een behandelduur (met omeprazol, lansoprazol of placebo) van 14 tot 25 dagen. In deze drie onderzoeken werd geen rebound-zuursecretie gevonden. In drie andere ingesloten onderzoeken met omeprazol (69 patiënten), die open en niet-gerandomiseerd waren uitgevoerd, is wel rebound-zuursecretie gevonden. De behandelduur in deze open onderzoeken varieerde van 56 tot 90 dagen.50 Een behandelduur tot 25 dagen is waarschijnlijk te kort om rebound-zuursecretie vast te kunnen stellen. De auteurs concluderen dat er te weinig consistent en goed onderzoek is om het bestaan van rebound-zuursecretie bewezen te achten. In onderzoek bij asymptomatische vrijwilligers is rebound-zuursecretie wel beschreven na PPI-gebruik gedurende 90 dagen51 en 56 dagen49 52. Er zijn dus aanwijzingen voor het bestaan van rebound-zuursecretie bij gebruik van minimaal 56 dagen, wat reden is om vooralsnog terughoudend te zijn met langdurig gebruik. Meer onderzoek in een representatieve populatie is nodig om hierover uitsluitsel te geven.
Vitamine B12-deficiëntie. In het eerder genoemde observationele onderzoek was de kans op vitamine B12-deficiëntie bij chronisch gebruik van H2-antagonisten en/of PPI’s verhoogd (benaderd RR 4,45 [1,47-13,34]).30
Fracturen. Eerder is bericht over risico op fracturen bij gebruik van PPI’s, met name op heupfracturen (Gebu 2007; 41: 68). Het risico bij gebruik van PPI’s was meer verhoogd dan bij gebruik van H2-antagonisten en nam toe met de duur van de behandeling met PPI’s.31 Het eerder genoemde onderzoek met ontslagdiagnosen uit Denemarken liet zien dat gebruik van PPI’s was geassocieerd met significant verhoogde risico’s op fracturen van heup en wervelkolom (benaderd RR resp. 1,45 [1,28-1,65] en 1,60 [1,25-2,04]).32
Infecties. In het genoemde systematische literatuuroverzicht werd een significant verband gevonden tussen gebruik van PPI’s en C. difficile-infectie (benaderd RR 1,96 [1,28-3,00]).33 Ook werd een verband met infecties met Salmonella, Campylobacter en andere darminfecties gevonden (benaderd RR 3,33 [1,84-6,02]).33 In een observationeel onderzoek dat niet in het bovengenoemde literatuuroverzicht was ingesloten, en dat meer dan 76.000 opnamen in een derdelijnsziekenhuis in de Verenigde Staten omvatte, werd eveneens een significant verband gevonden tussen gebruik van PPI’s en diarree met C. difficile-infectie (benaderd RR 2,75 [1,68-4,52]).53 In het genoemde observationele onderzoek met gegevensbestanden van Britse huisartsenpraktijk is een verdrievoudiging van C. difficile-infectie gevonden met huidig gebruik van PPI’s, rekening houdend met onder meer recent ulcus pepticum, gastro-oesofageale refluxziekte, H. pylori-geassocieerde ziekte, en pernicieuze anemie (benaderd RR 2,9[2,4-3,4]).34 Eerder werd erop gewezen dat gebruik van PPI’s is geassocieerd met een verhoogd risico op pneumonie (Gebu 2005; 39: 70-71). Ook is in een recent patiëntcontrole-onderzoek met 34.176 patiënten een significant verband gevonden tussen huidig gebruik van PPI’s en pneumonie die buiten het ziekenhuis was ontstaan.54 In een recent observationeel onderzoek werd overigens bij gebruik van PPI’s geen verhoogd risico op pneumonie gevonden bij gebruik langer dan 14 dagen of wanneer rekening werd gehouden met verstorende factoren.55 
Contra-indicaties. Overgevoeligheidsreacties in de vorm van lichenoïde huiduitslag, jeuk, urticaria, angio-oedeem en anafylactische reacties zijn gemeld.18
Interacties.
De opname van cefuroxim, posaconazol, ketoconazol en itraconazolcapsule neemt af. De biologische beschikbaarheid van dasatinib, erlotinib, sorafenib en nilotinib kan afnemen. De effectiviteit van atazanavir, indinavir of tipranavir kan afnemen. PPI’s mogen niet worden gecombineerd met atazanavir.18 Omeprazol en esomeprazol remmen CYP2C19 en worden door CYP2C19 gemetaboliseerd. Esomeprazol wordt daarnaast ook door CYP3A4 gemetaboliseerd.18 56 Dit heeft als consequentie dat bij omeprazol de serumconcentratie van fenytoïne, carbamazepinediazepamclaritromycine en warfarine toenemen, en bij esomeprazol met name diazepam, imipramineclomipramine en fenytoïne, zodat een aanpassing van de dosis noodzakelijk is.57 
Gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding. Over gebruik bij zwangerschap en borstvoeding is onvoldoende bekend.18

 


Bij een eerste presentatie van een patiënt met maaggerelateerde klachten gaat de voorkeur uit naar niet-medicamenteuze behandeling. Het nut van over-the-counter-geneesmiddelen is helaas niet onderzocht. Deze middelen worden niet meer vergoed in het basispakket. Het meeste onderzoek richt zich op de (in het verleden duurdere) protonpompremmers (PPI's). De werkzaamheid is alleen aangetoond bij groepen patiënten die deels of geheel uit de tweede lijn afkomstig zijn en waarbij endoscopie heeft plaatsgehad. Bij een eenmalige, kortdurende behandeling van maagklachten zonder alarmsymptomen is het effect van de H2-antagonisten in de praktijk afdoende en is er geen plaats voor de PPI’s. Reflux ontstaat doorgaans door gebruik van vette voedingsmiddelen enkele uren na de maaltijd. Doordat de werking van PPI’s pas na vier uur intreedt, zijn PPI’s niet geschikt als 'zo-nodig' medicatie. H2-antagonisten werken direct. Werkzaamheid op de langere termijn is onderzocht voor perioden tot een jaar en alleen voor groepen patiënten met voortgezette onderhoudsbehandeling. Ofschoon de diagnostische waarde van behandeling met maagzuurremmers onderwerp van discussie is, is dit geen geregistreerde therapeutische indicatie. H2-antagonisten zijn vrij verkrijgbaar, waardoor ze mogelijk al worden gebruikt voordat een patiënt met klachten bij de huisarts komt. Deze zal dan meestal meteen een PPI voorschrijven.
Vergelijkend onderzoek tussen PPI’s en H2-antagonisten of tussen PPI's, dan wel H2-antagonisten onderling is beperkt. Hierdoor is het niet goed mogelijk een plaats te bepalen voor de afzonderlijke H2-antagonisten en afzonderlijke PPI’s binnen hun groep. Ook is er weinig onderzoek verricht bij patiënten met aan de maaggerelateerde klachten die niet voor endoscopie of intragastrische pH-meting worden verwezen. Veel meer onderzoek is er over de gemengde groep met meer of minder ernstige refluxziekte en/of oesofagitis. In deze groep was behandeling met PPI’s effectiever dan met H2-antagonisten. De verschillen waren groter bij aanvangsbehandeling dan bij onderhoudsbehandeling (24-52 weken). Ofschoon de farmacologische werkzaamheid van PPI’s aannemelijk is, ontbreken gegevens over effectiviteit bij langdurig gebruik voor patiënten die eenmalig kortdurend bij eerste presentatie waren behandeld. Voor de korte termijn heeft het DIAMOND-onderzoek duidelijk gemaakt dat de 'step-up'- benadering, waarbij met een H2-antagonist wordt gestart, vergelijkbaar is met? de 'step-up'-benadering, waarbij met een PPI wordt gestart.? PPI’s voegen dus niets toe ten opzichte van H2-antagonisten bij patiënten met maaggerelateerde klachten in de eerste lijn die nog geen maagzuurremmer gebruikten. De klinische relevantie van de PPI’s ten opzichte van H2-antagonisten blijft dus onduidelijk. Wel is er in de richtlijnen plaats voor PPI’s in de preventie van maagschade bij specifieke risicofactoren, onder andere gebruik van NSAID’s.
De toename van het gebruik van PPI’s is niet verklaarbaar door gelijktijdige stijging van de prevalentie van de ziekten waarvoor ze worden voorgeschreven, tenzij een dergelijke stijging in zijn geheel is voorkomen door het toegenomen gebruik. Ofschoon PPI’s en H2-antagonisten over het algemeen goed worden verdragen, moet langdurig gebruik, vooral van de PPI’s, worden afgeraden. Bij langdurig gebruik van maagzuurremmers bestaat er kans op bijwerkingen, zoals vitamine B12-deficiëntie, fracturen, darminfecties (met name met C. difficile) en mogelijk pneumonie. Deze bijwerkingen doen zich vaker voor bij de PPI’s dan bij de H2-antagonisten. Rebound-zuursecretie na het staken van maagzuurremmers is aangetoond zowel bij PPI’s als bij H2-antagonisten bij langdurig gebruik, maar alleen bij asymptomatische vrijwilligers. In de praktijk wordt rebound-hypersecretie als een probleem gezien dat vaak voorkomt en dat het moeilijk maakt om een eenmaal begonnen behandeling te stoppen. Toch is het in de meeste gevallen mogelijk het gebruik van zuurremmers te verminderen en te staken. In de dagelijkse praktijk zal de huisarts meestal een behandeling overwegen zonder dat aanvullend onderzoek (endoscopie en eventueel intragastrische pH-meting) nodig is.


1. Lamers CBHW. 25 jaar maagzuursecretieremmende medicamenten. Ned Tijdschr Geneeskd 2008; 143: 2501-2504.
2. Gray GR, McKenzie I, Smith IS, Crean GP, Gillespie G. Oral cimetidine in severe duodenal ulceration. A double-blind controlled trial. Lancet 1977; i: 4-7.
3. www.imshealth.com/imshealth/05_01_08MM&MPharmaTopDiana.pdf.
4. SFK. Farmacie in cijfers. Maagmiddelen: groei zet door, omzet daalt. Pharm Weekbl 2006; 44: 1370.
5. http://www.rivm.nl/vtv/object_document/o1919n18190.html, via: Volksgezondheid Toekomst Verkenning, Nationaal Kompas Volksgezondheid. Bilthoven: RIVM, <http://www.nationaalkompas.nl>, Nationaal Kompas Volksgezondheid, versie 3.16, 18 december 2008.
6. Post PN, Kuipers EJ, Meijer GA. Declining incidence of of peptic ulcer but not of its complications: a nation-wide study in The Netherlands. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 1587-1593.
7. Gezondheidsraad. Maagklachten. Publicatienummer 2000/26. Den Haag: Gezondheidsraad, 2000.
8. Richtlijn NSAID gebruik en preventie van maagschade. Utrecht: Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, 2003.
9. El-Serag H, Aguirre TV, Davis S, Kuebeler M, Bhattacharyya A, Sampliner RE.Proton pump inhibitors are associated with reduced incidence of dysplasisa in Barrett’s esophagus. Am J Gastroenterol 2004; 99: 1877-1883.
10. Sweetman Sc (Ed.) Martindale. The complete drug reference. Thirty-fifth Edition. Londen,: Pharmaceutical Press, 2007. p. 1530-1584.
11. Moayyeddi P, Talley NJ. Gastro-oesophageal reflux disease. Lancet 2006; 367: 2086-2100.
12. Heikkinen M, Pikkarainen P, Takala J, Raesaenen H, Julkunen R. Etiology of dyspepsia: four hundred unselected consecutive patients in general practice. Scand J Gastroenterol 1995; 30: 519-523.
13. Quartero AO, Numans ME, Wit NJ de. Gastroscopie is vaker afwijkend dan de huisarts verwacht. Een observationeel onderzoek in de huisartspraktijk. Huisarts Wet 2001; 44: 590-594.
14. Bredenoord AJ, Smout AJPM. Therapieresistentie van gastro oesofageale refluxklachten: zure reflux, niet-zure reflux of geen reflux. Ned Tijdschr Geneeskd 2008; 152: 2548-2552.
15. Hampel H, Abraham NS, El-Serag HB. Meta-analysis: Obesity and the risk for gastroesophageal reflux disease and its complications. Ann Int Med 2005; 143: 199-211.
16. Numans ME, Wit NJ de, Dirven JAM, Hurenkamp GJB, Meijer QCM, Muris JWM, et al. NHG-Standaard Maagklachten. Tweede Herziening. Huisarts Wet 2003; 46: 690-700.
17. Samenvatting van de productkenmerken famotidine. Den Haag: College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. Via: http://db.cbg-meb.nl/IB-teksten/h34532.pdf.
18. Informatorium medicamentorum 2008. Den Haag: KNMP/WinAp, 2008.
19. Pinxteren B van, Numans ME, Bonis PA, Lau J. Short-term treatment with proton pump inhibitors, H2-receptor antagonists and prokinetics for gastro-oesophageal reflux diasease-like symptoms and endoscopy negative reflux disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3. Art. No.: CD002095. DOI: 10.1002/14651858.CD002095.pub3.
20. Khan M, Santana J, Donnellan C, Preston C, Moayyedi P. Medical treatments in the short term management of reflux oesophagitis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 2. Art. No.: CD003244. DOI: 10.1002/14651858.CD003244.pub2.
21. Donnellan C,Sharma N, Preston C, Moayyedi P. Medical treatments for the maintenance therapy of reflux oesophagitis and endoscopic negative reflux disease. Chochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 4. Art. No.: CD003245. DOI: 10.1002/ 14651858.CD003245.pb2.
22. Marrewijk C van, Mujakovic S, Fransen GAJ, Numans ME, Wit J de, Muris JWM, et al. Effect and cost-effectiveness of step-up versus step-down treatment with antacids, H2-receptor antagonists, and proton pump inhibitors in patients with new onset dyspepsia (DIAMOND study): a primary-care-based randomised controlled trial. Lancet 2009; 373: 215-225.
23. Veldhuyzen van Santen S. Dyspepsia and reflux in primary care: rough DIAMOND of a trial. Lancet 2009; 373: 187-188.
24. Samenvatting van de productkenmerken cimetidine. Den Haag: College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. Via: http://db.cbg-meb.nl/IB-teksten/h13898-h13899-h16792.pdf.
25. Samenvatting van de productkenmerken ranitidine. Den Haag: College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. Via: http://db.cbg-meb.nl/IB-teksten/h35004.pdf.
26. Fullarton GM, McLaughlan G, McDonald A, Crean GP, McColl KE. Rebound nocturnal hypersecretion after four weeks treatment with an H2 receptor antagonist. Gut 1989; 30: 449-454.
27. Smith AS, Gilllen D, Cochran K, El-Omar E, McColl KEL. Dyspepsia on withdrawal of ranitine in previously unsymptomatic volunteers. Am J Gastroenterol 1999; 94: 1209-1213.
28. Nwokolo CU, Smith JT, Sawyerr A M, Pounder RE. Rebound intragastric hyperacidity after abrupt withdrawal of histamine H2 receptor blockade. Gut 1991; 32: 1455-1460.
29. Hurenkamp GJB, Grundmeijer HGLM, Ende A van der, Tytgat HNJ, Assendelft WJJ, Hulst RWM van der. Afbouw van langdurig gebruik van maagzuurremmers is mogelijk. Huisarts Wet 2003; 46: 354-358.
30. Valuck RJ, Ruscin JM. A case-control study on advse effects: H2 blocker or proton pump inhibitor use and risk of vitamin B12 deficiency in older adults. J Clin Epidemiol 2004; 57: 422-428.
31. Yang Y-X, Lewis JD, Epstein S, Metz DC. Long-term Proton Pump Inhibitor Therapy and Risk of Hip Fracture. JAMA 2006; 296: 2947-2953.
32. Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Proton pump inhibitors, histamine H2 receptor antagonists, and other antacid medications and the risk of fracture. Calcif Tissue Int 2006; 79: 76-83.
33. Leonard J. Marschall JK, Moayyeddi P. Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression. Am J Gastroenterol 2007; 102: 2047-2056.
34. Dial S, Delaney JAC, Barkun AN, Suissa S. Use of Gastric Acid-Suppressive Agents and the Risk of Community-Acquired Clostridium difficile-Associated Disease. JAMA 2005; 294: 2989-2995.
35. Staa T-P van, Vries F de, Leufkens HGM. Gastric Acid-suppressive agents and Risk of Clostridium difficile- Associated Disease. JAMA 2006; 295: 2599. Author reply 2600-2601.
36. Leffler D, Cloud JW, Kelly CP. Gastric Acid-suppressive agents and Risk of Clostridium difficile- Associated Disease. JAMA 2006; 295: 2599-2600. Author reply 2600-2601.
37. Sontag SJ, O’Connell S, Khandelwal S, Miller T, Nemchausky B, Schnell TG, et al. Most asthmatics have gastroesophageal reflux with or without bronchodilator therapy. Alimentary Tract 1990; 99: 613 620.
38. Hungin APS, Raghunath AS, Wiklund I. Beyond heartburn: a systematic review of the extra-oesophageal spectrum of reflux-induced disease. Family Practice 2005.
39. Soest EM van, Siersema PD, Dieleman JP, Sturkenboom MCJM, Kuipers EJ. Persistence and adherence to proton pump inhibitors in daily clinical practice. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24: 377-385.
40. Vliet EPM van, Otten HJAM, Rudolphus A, Knoester PD, Hoogsteden H, Kuipers EJ, et al. Inappropriate prescribing of proton pump inhibitors on two pulmonary wards. Eur J Gastroenterol Hepatol 2008; 20: 608-612.
41. George CJ, Korc B, Ross JS. Appropriate Proton Pump Inhibitor Use Among Older Adults: A Retrospective Chart Review. Am J Geriatr Pharmacother 2008; 6: 249 -254.
42. Numans ME, Lau J, Wit NJ de, Bonis PA. Short-term treatment with proton-pump inhibitors as a test for gastro-oesophageal reflux disease. Ann Int Med 2004; 140: 518-527.
43. Shojania KG. Limitations of gold standards for diagnosing gastroesophageal reflux disease. Ann Int Med 2004; 141: 648.
44. Venables TL, Newland RD, Patel AC, Hole J, Copeman MB, Turbitt ML. Maintenance treatment for gastro-oesophageal disease. A placebo-controlled evaluation of 10 milligrams omeprazole once daily in general practice. Scand J Gastroenterol 1997; 32: 627-632.
45. Delaney B, Ford AC, Forman D, Moayyedi P, Qume M. Initial management strategies for dyspepsia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.: CD001961. DOI:10.1002/14651858.CD001961.pub2.
46. Jones RH, Baxter G. Lansoprazole 30 mg daily versus ranitidine 150 mg b.d. in the treatment of acid-related dyspepsia in general practice. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11: 541-546.
47. Rabeneck L, Souchek J, Wristers K, Menke T, Ambriz E, Huang I, et al. A double blind, randomized, placebo-controlled trial of proton pump inhibitor therapy in patients with uninvestigated dyspepsia. Am J Gastroenterol 2002; 97: 3045-3051.
48. Meineche-Schmidt V, Krag E. Antisecretory therapy in 1017 patients with ulcerlike or refluxlike dyspepsia in general practice. Eur J Gen Pract 1997; 3: 125-130.
49. Gillen D, Wirz AA, Ardill JE, McColl KE. Rebound hypersecretion after omeprazole and its relation to on-treatment acid suppression and Helicobacter pylori status. Gastroenterology 1999; 116: 239-247.
50. Hunfeld NGM, Geus WP, Kuipers EJ. Systematic review: Rebound acid hypersecretion after therapy with proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: 39-46.
51. Waldum HL, Arnsetad JS, Brenna E, Eide I, Syversen U, Sandvik AK. Marked increase in gastric acid secretory capacity after omeprazole treatment. Gut 1996; 39: 649-653.
52. Gillen D Wirz AA, McKoll KE. Helicobacter pylori eradication releases prolonged increased acid secretion following omeprazole treatment. Gastroenterology 2004; 126: 980-988.
53. Jayatilaka S, Shakov R, Eddi R, Bakaj G, Baddoura WJ, DeBari VA. Clostridium difficile infection in an urban medical center: five-year analysis of infection rates among adult admissions and association with the use of proton pump inhibitors. Ann Clin Lab Sci 2007; 37: 241-27.
54. Gulmez SE, Holm A, Frederiksen H, Jensen TG, Pedersen C, Hallas J. Use of proton pump inhibitors and the risk of community-acquired pneumonia: a population-based case-control study. Arch Intern Med 2007;167: 950-955.
55. Sarkar M, Hennessy S, Yang Y-X. Proton-pump inhibitor use and the risk for community-acquired pneumonia. Ann int Med 2008; 149: 391-398.
56. Shi S, Klotz U. Proton pump inhibitors: an update of their clinical use and pharmacokinetics. Eur J Clin Pharmacol 2008; 64: 935-951.
57. Samenvatting van de productkenmerken esomeprazol. Den Haag: College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. Via: http://db.cbg-meb.nl/IB-teksten/h35387.pdf.   

Auteurs

  • dr M.W. van der Linden