Behandeling van castratieresistent gemetastaseerd prostaatcarcinoom*

Een gemetastaseerd prostaatcarcinoom zal aanvankelijk hormonaal worden behandeld. Hormonale behandelingen zijn alle behandelingen die de testosteronconcentratie of de beschikbaarheid ervan op receptorniveau verlagen. De serumconcentratie van het prostaatspecifieke antigeen (PSA) kan daarbij worden gebruikt om het behandeleffect te volgen. Als vervolgens progressie aannemelijk wordt gemaakt aan de hand van herhaaldelijke stijgingen van de serum-PSA-concentratie, en als is aangetoond dat de serumtestosteronconcentratie onder castratieniveau (<50 ng>1 2 Een aantal hormonale interventies die hierna kunnen worden toegepast, zijn het staken van een behandeling met een anti-androgeen (als dit middel al onderdeel van de behandeling was) ofwel anti-androgeenonttrekking, het toevoegen van een anti-androgeen (als dit middel nog niet werd gebruikt), of vervanging van het anti-androgeen. Eerder werd aangegeven dat voor deze adviezen slechts een zwak bewijs voor werkzaamheid bestaat (Gebu 2013; 47: 135-140). Behandeling met oestrogenen als secundaire hormonale behandeloptie blijft hier onbesproken, omdat deze toepassing off label plaatsvindt.
Voorts behoort chemotherapie tot de behandelmogelijkheden. Alleen de geregistreerde oncolytica komen in de volgende paragraaf aan bod. Tevens zijn in de laatste jaren nieuwe geneesmiddelen voor hormonale therapie beschikbaar gekomen, namelijk abirateron en enzalutamide. Achtereenvolgens zullen de werkzaamheid en bijwerkingen van deze behandelmogelijkheden worden besproken. In een groot deel van de hierna besproken onderzoeken worden corticosteroïden gebruikt als vergelijkende behandeling omdat is gevonden dat deze middelen bij patiënten met prostaatcarcinoom symptoomverlichting kunnen geven1 of ter preventie van bijwerkingen van bijvoorbeeld chemotherapie.

Middelen en indicaties. Bij de behandeling van castratieresistent gemetastaseerd prostaatcarcinoom wordt een aantal oncolytica toegepast. Het antracyclinederivaat mitoxantron (sinds 1984 internationaal beschikbaar) werd als eerste geregistreerd en wel voor pijnbehandeling bij prostaatcarcinoom in combinatie met een lage dosis corticosteroïden als de standaardbehandeling met analgetica onvoldoende werkzaam of ongeschikt is.3 Het taxaan docetaxel (in combinatie met prednison of prednisolon) werd ongeveer tien jaar geleden geregistreerd voor de behandeling van het gemetastaseerde castratieresistente prostaatcarcinoom.4 In 2010 kwam het taxaan cabazitaxel in de handel. Dit middel is, eveneens in combinatie met prednison of prednisolon, geregistreerd voor de behandeling van patiënten met castratieresistent prostaatcarcinoom die eerder zijn behandeld met docetaxel.5 Estramustine is een stikstofmosterdderivaat dat is geregistreerd voor de behandeling van gemetastaseerd prostaatcarcinoom, vooral in het geval van ongevoeligheid voor oestrogeentherapie of waarvoor na verloop van tijd een secundaire resistentie is ontwikkeld.6
Antracyclinederivaten. Werkzaamheid. In drie gerandomiseerde niet-geblindeerde onderzoeken is de werkzaamheid van mitoxantron onderzocht bij patiënten met een castratieresistent gemetastaseerd prostaatcarcinoom.7-9 In het eerste onderzoek dat eind jaren negentig werd gepubliceerd, werden 161 patiënten (med. 68 jr.) gerandomiseerd naar een behandeling met mitoxantron in combinatie met prednison of alleen prednison.7 Het primaire eindpunt was pijn, gemeten op een zespuntsschaal (0 pt.: geen pijn, 5 pt.: ondraaglijke pijn). Een respons werd gedefinieerd als een afname van twee punten op de pijnintensiteitsschaal en dit werd significant vaker bereikt door patiënten in de mitoxantrongroep (29 vs. 12%). Er was geen verschil in overleving, één van de secundaire eindpunten.7 In een ingezonden brief wordt aangegeven dat de resultaten met voorzichtigheid moeten worden geïnterpreteerd, aangezien het primaire eindpunt pijn een subjectieve maat is.10 In 2002 verscheen een gelijksoortig onderzoek met 120 patiënten.8 Het primaire eindpunt was de tijd tot progressie en deze was significant langer in de groep die mitoxantron kreeg (8,1 vs. 4,1 mnd.). De mediane overleving verschilde niet-significant tussen beide groepen (resp. 23 vs. 19 mnd.).8 In één onderzoek met 242 patiënten (med. 72 jr.) was de overleving het primaire eindpunt. De combinatie mitoxantron/hydrocortison was niet werkzamer dan hydrocortison op dat eindpunt (12,6 vs. 12,3 mnd.).9 Nadien gepubliceerde gerandomiseerde onderzoeken met mitoxantron worden hieronder (zie paragraaf Taxanen) beschreven.
Bijwerkingen. In de drie hierboven beschreven onderzoeken werden de bijwerkingen summier beschreven en werden met name hematologische bijwerkingen (neutropenie, leukopenie) gemeld.7-9
Contra-indicaties en interacties. Mitoxantron is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige beenmergsuppressie.3 Over het algemeen geldt dat antracyclinederivaten zijn gecontraïndiceerd bij hartfalen met een linkerventrikelejectiefractie kleiner dan 30%.11 Combinaties met andere myelotoxische of cardiotoxische geneesmiddelen kunnen het risico op myelotoxiciteit of cardiotoxiciteit vergroten.3 Het metabolisme van mitoxantron kan worden geremd door hoge doses ciclosporine.11
Taxanen. Werkzaamheid. Er is een groot aantal onderzoeken gepubliceerd naar de werkzaamheid van taxanen bij castratieresistent prostaatcarcinoom. Onderzoeken waarin taxanen worden gecombineerd met middelen die niet in Nederland in de handel zijn of die buiten het indicatiegebied (off label) worden toegepast, blijven hier buiten beschouwing.
Docetaxel. In een industriegesponsord gerandomiseerd niet-geblindeerd onderzoek is de werkzaamheid van twee doseringen docetaxel (wekelijks 30 mg/m2 of driewekelijks 75 mg/m2) vergeleken met mitoxantron, beide in combinatie met prednison of prednisolon.12 Patiënten in de docetaxelgroep kregen voorafgaand aan de infusie dexamethason ter preventie van vochtretentie en overgevoeligheidsreacties. In totaal werden 1.006 patiënten (med. 68 jr.) ingesloten. Het primaire eindpunt was de overleving en deze was het grootst in de driewekelijkse docetaxelgroep (med. 18,9 vs. 16,5 mnd. in mitoxantrongroep, verschil 2,4 mnd.). De onderzoekers achten het onwaarschijnlijk dat de overlevingswinst in de docetaxelgroep is toe te schrijven aan de premedicatie met dexamethason.12 De aanvullende analyse die plaatsvond nadat nog eens 310 patiënten waren overleden, toonde soortgelijke resultaten (med. overleving resp. 19,2 vs. 16,3 mnd., verschil 2,9 mnd.).13 Het is onduidelijk waarom patiënten in de docetaxelgroep naast prednison ook dexamethason kregen en in de mitoxantrongroep niet. Men kan zich afvragen wat de bijdrage van dexamethason aan het behandeleffect is geweest.
In een tweede industriegesponsord onderzoek met 770 patiënten werd de werkzaamheid van docetaxel (driewekelijks 60-70 mg/m2) in combinatie met estramustine en premedicatie met dexamethason vergeleken met mitoxantron/prednison.14 In de docetaxel/estramustine-groep kregen patiënten het antistollingsmiddel warfarine (niet in Nederland beschikbaar) en acetylsalicylzuur als profylaxe tegen trombo-embolische complicaties. Er werden 69 patiënten (12%) na de randomisatie uitgesloten van deelname. Als de gegevens volgens het ’intention to treat’-principe werden geanalyseerd, bedroeg de mediane overleving 17,5 en 15,6 maanden, een statistisch significant verschil in het voordeel van docetaxel/estramustine (verschil 1,9 mnd.).14 In een ingezonden brief wordt aangegeven dat dexamethason in de docetaxel/estramustine-groep kan hebben bijgedragen aan het verschil in effect.15
Cabazitaxel. Er is één gerandomiseerd onderzoek gepubliceerd waarin de werkzaamheid van cabazitaxel is onderzocht bij patiënten met een castratieresistent gemetastaseerd prostaatcarcinoom die eerder met docetaxel waren behandeld.16 In dit industriegesponsorde niet-geblindeerde onderzoek werden 755 patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met cabazitaxel/prednison of mitoxantron/prednison. Het primaire eindpunt was de mediane overleving en deze was significant groter in de cabazitaxelgroep (15,1 vs. 12,7 maanden, verschil 2,4 mnd.).16
Bijwerkingen. In het hierboven beschreven gerandomiseerde onderzoek kwamen bijwerkingen significant vaker voor bij docetaxel (driewekelijks) dan bij mitoxantron: neutropenie (32 vs. 22%), vermoeidheid (53 vs. 35%), alopecia (65 vs. 13%), diarree (32 vs. 10%), nagelafwijkingen (30 vs. 7%), sensibele neuropathie (30 vs. 7%), veranderde smaakwaarneming (18 vs. 7%), stomatitis (20 vs. 8%), dyspneu (15 vs. 9%), tranende ogen (19 vs. 1%) en perifeer oedeem (19 vs. 1%). Een afname van de linkerventrikelejectiefractie kwam vaker voor bij gebruikers van mitoxantron (22 vs. 10%).12 In het onderzoek waarin docetaxel/estramustine werd vergeleken met mitoxantron/prednison kwamen bijwerkingen statistisch significant vaker voor in de eerste groep: infecties (14 vs. 7%), misselijkheid en braken (20 vs. 5%), en cardiovasculaire (15 vs. 7%), metabole (6 vs. 0,6%) en neurologische bijwerkingen (7 vs. 2%).14
In het onderzoek met cabazitaxel staakten meer patiënten de behandeling in de cabazitaxel- dan in de mitoxantrongroep (18 vs. 8%).16 Verder kwamen hematologische bijwerkingen vaker voor bij het gebruik van cabazitaxel, namelijk neutropenie (94 vs. 88%), leukopenie (96 vs. 92%), anemie (97 vs. 81%) en trombocytopenie (47 vs. 43%). Tevens kwamen niet-hematologische bijwerkingen vaker voor bij het gebruik van cabazitaxel dan bij mitoxantron: diarree (47 vs. 11%), vermoeidheid (37 vs. 27%), asthenie (20 vs. 12%), rugpijn (16 vs. 12%), misselijkheid (34 vs. 23%), braken (23 vs. 10%), hematurie (17 vs. 4%), abdominale pijn (12 vs. 4%), pijn in de extremiteiten (8 vs. 7%), dyspneu (12 vs. 5%), constipatie (20 vs. 15%), koorts (12 vs. 6%) en artralgie (11 vs. 8%).16 De auteurs van het artikel geven niet aan of deze verschillen statistisch significant zijn. In ingezonden brieven wordt benadrukt dat cabazitaxel werd geassocieerd met een behandelingsgerelateerde sterfte van 4,9% (vs. 1,3% in de mitoxantrongroep) en dat men bedacht moet zijn op neutropenie gepaard gaande met koorts en diarree. Er wordt voorts gewaarschuwd voor het overlijden door cardiale bijwerkingen bij cabazitaxel (5 vs. 0 pat. in de mitoxantrongroep).17-20
Contra-indicaties en interacties. Taxanen zijn gecontraïndiceerd bij overgevoeligheid.11 In de productinformatie wordt aangegeven dat cabazitaxel en docetaxel niet mogen worden gebruikt bij patiënten met een neutrofielenaantal kleiner dan 1,5 x 10⁹/l (normaalwaarden 1,5-9,0 x 10⁹/l).4 5 Voorts is docetaxel gecontraïndiceerd bij ernstige leverfunctiestoornissen.4 Cabazitaxel en docetaxel worden voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4, maar er zijn geen klinisch relevante interacties bekend.4 5 11
Stikstofmosterdderivaten. Werkzaamheid. In 2007 verscheen een meta-analyse waarin primair werd onderzocht of het toevoegen van estramustine aan chemotherapie (docetaxel, paclitaxel (off label), ixabepilon (niet in Nederland beschikbaar) of vinblastine (off label)) de overleving verlengde bij patiënten met een castratieresistent gemetastaseerd prostaatcarcinoom.21 De onderzoekers sloten daartoe vijf gerandomiseerde onderzoeken (603 pat., med. vervolgduur 2,8 jr.) in waarvan één fase III-onderzoek22 en vier fase II-onderzoeken. Als deze onderzoeken statistisch werden samengevat, bleek dat het risico op overlijden significant lager was in de groep die estramustine in combinatie met chemotherapie kreeg (benaderd relatief risico RR 0,77 [95%BI=0,63-0,93]). In de afzonderlijke onderzoeken werd geen overlevingsvoordeel gevonden als estramustine aan chemotherapie werd toegevoegd.21 In een ingezonden brief wordt aangegeven dat er nog geen conclusies kunnen worden getrokken over de plaats van estramustine bij de behandeling van castratieresistent gemetastaseerd prostaatcarcinoom, omdat het voornamelijk fase II-onderzoeken betrof en in slechts één onderzoek docetaxel werd toegepast.23
Bijwerkingen. De resultaten van de bovenstaande meta-analyse toonden dat estramustine het risico op trombo-embolieën significant vergroot (4 vs. 0,4%, benaderd RR 4,5 [1,3-15,7]).21 Het risico op graad 3 en 4 neutropenie was daarentegen significant verlaagd (benaderd RR 0,4 [0,2-0,7]).21 In de productinformatie wordt aangegeven dat zeer vaak (>10%) voorkomende bijwerkingen zijn vochtretentie, hypercalciëmie, hartfalen, misselijkheid en braken, diarree, en gynaecomastie.6
Contra-indicaties en interacties. Estramustine is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis en bij cardiovasculaire aandoeningen, zoals ischemie, trombo-embolieën en hartfalen.6 Er zijn geen klinisch relevante interacties bekend.6 11

Middelen en indicaties. Abirateron en enzalutamide behoren tot de groep van de anti-androgenen.11 Abirateron remt de synthese van androgenen door het enzym CYP17 te remmen. Dit enzym is betrokken bij de vorming van twee voorlopers van testosteron, namelijk dehydro-epiandrosteron en androsteendion.11 Het werkingsmechanisme van enzalutamide bestaat voor een groot deel uit het remmen van de binding van androgenen aan de androgeenreceptor. Abirateron (in combinatie met prednison of prednisolon) en enzalutamide zijn geregistreerd voor de behandeling van castratieresistent gemetastaseerd prostaatcarcinoom bij patiënten bij wie sprake is van progressie tijdens of direct na behandeling met docetaxel.24 25 Daarnaast is abirateron geregistreerd voor de behandeling van patiënten bij wie chemotherapie met docetaxel nog niet is geïndiceerd.24
Werkzaamheid. Abirateron. Er zijn twee door de fabrikant gesponsorde fase III-onderzoeken gepubliceerd waarin de werkzaamheid van abirateron is onderzocht.26 27 In het eerste dubbelblinde onderzoek werden 1.195 patiënten (med. 69 jr.) met een castratieresistent gemetastaseerd prostaatcarcinoom die eerder waren behandeld met docetaxel gerandomiseerd (verhouding 2:1) naar een behandeling met abirateron of placebo, beide in combinatie met prednison.26 Uitgesloten waren onder meer patiënten met hartaandoeningen, zoals hartfalen. Op het moment van de vooraf geplande interim-analyse na een mediane vervolgduur van 12,8 maanden waren respectievelijk 333 (42%) en 219 (55%) patiënten in de abirateron- en placebogroep overleden. Het risico op overlijden was lager in de abiraterongroep (benaderd RR 0,65 [0,54-0,77]). De mediane overleving bedroeg 14,8 en 10,9 maanden (verschil 3,9 mnd.).26 Na een mediane vervolgduur van ruim 20 maanden bleef de overlevingswinst gehandhaafd (15,8 vs. 11,2 mnd.).28
In het tweede dubbelblinde onderzoek werden 1.088 patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met abirateron of placebo beide in combinatie met prednison.27 Deze patiënten waren nog niet behandeld met docetaxel. De primaire eindpunten waren de overleving en de progressievrije overleving. Het laatste was een samengesteld eindpunt (geen progressie aannemelijk gemaakt met CT-, MRI- of botscan, geen overlijden) en werd door een radioloog beoordeeld. Op het moment van de vooraf geplande interim-analyse na een mediane vervolgduur van 22,2 maanden die plaatsvond nadat 333 patiënten waren overleden, werd vastgesteld dat meer patiënten waren overleden in de groep die alleen prednison kreeg (34 vs. 27%). Het lagere risico op overlijden in de abiraterongroep was niet-statistisch significant volgens de vooraf gestelde grenzen van statistische significantie. De analyse van het eindpunt progressievrije overleving toonde wel een significant voordeel voor abirateron (benaderd RR 0,43 [0,35-0,52]).27 Er is nog geen onderzoek gepubliceerd waarin abirateron is vergeleken met chemotherapie bij deze patiënten.
Enzalutamide. Er is één gerandomiseerd dubbelblind fase III-onderzoek gepubliceerd waarin de werkzaamheid van enzalutamide is vergeleken met placebo bij patiënten met een castratieresistent gemetastaseerd prostaatcarcinoom bij wie een behandeling met docetaxel niet meer werkzaam was.29 In dit door de fabrikant gesponsorde onderzoek werden 1.199 patiënten ingesloten. Patiënten werden van deelname uitgesloten als zij bijvoorbeeld een voorgeschiedenis hadden van insulten of cardiovasculaire aandoeningen, zoals hartfalen. Primair werd de overleving onderzocht. Op het moment van de vooraf geplande interim-analyse waren 308 (39%) en 212 (53%) patiënten in de enzalutamide- en placebogroep overleden. De overleving was significant langer in de groep die enzalutamide kreeg (med. 18,4 vs. 13,6 mnd., verschil 4,8 mnd.).29
Bijwerkingen. Abirateron. Frequent gemelde bijwerkingen, namelijk vermoeidheid, rugpijn, misselijkheid, obstipatie, botpijn en artralgie, kwamen in de twee gerandomiseerde onderzoeken ongeveer even vaak voor in de abirateron- en de placebogroep.26 27 In het eerste onderzoek kwamen urineweginfecties significant vaker voor bij het gebruik van abirateron (12 vs. 7%).26 In beide onderzoeken kwamen vochtretentie en oedeem (31 vs. 22% en 28 vs. 24%) en hypokaliëmie (17 vs. 8% en 17 vs. 13%) vaker voor bij abirateron.26 27 In beide onderzoeken wordt niet aangegeven of deze verschillen statistisch significant zijn. Deze bijwerkingen ontstaan doordat remming van CYP17 de productie van mineraalcorticoïden in de bijnier verhoogt.11 Ter preventie daarvan wordt gelijktijdig prednison of prednisolon gegeven.24 Verder werden hartritmestoornissen en afwijkende leverfunctietesten in beide onderzoeken vaker gezien bij het gebruik van abirateron.26 27 In een ingezonden brief wordt een patiënt besproken die gewelddadig gedrag vertoonde bij het gebruik van abirateron.30
Enzalutamide. In het enige gepubliceerde fase III-onderzoek kwamen vermoeidheid (34 vs. 29%), diarree (21 vs. 18%), opvliegers (20 vs. 10%), botpijn (14 vs. 10%) en hoofdpijn (12 vs. 6%) vaker voor bij het gebruik van enzalutamide.²⁹ Vijf patiënten (0,5%) in de enzalutamidegroep kregen een insult.29
Contra-indicaties en interacties. Abirateron en enzalutamide zijn gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis. Ofschoon zowel abirateron als enzalutamide in theorie interacties kunnen geven met andere middelen, bijvoorbeeld via beïnvloeding van CYP-enzymen, zijn van beide middelen geen klinisch relevante interacties bekend.11 24 25

Ondersteunende behandelingen, namelijk met bisfosfonaten, denosumab, radiofarmaca of met radiotherapie, kunnen gelijktijdig worden toegepast met de eerder beschreven middelen (chemotherapie, oudere en recent geregistreerde hormonale middelen).
Bisfosfonaten. Middelen en indicaties. Een aantal bisfosfonaten, namelijk clodroninezuur, etidroninezuur, pamidroninezuur en zoledroninezuur, is ook onderzocht voor de preventie van complicaties van botmetastasen (pijn, fracturen, ruggenmergcompressie, hypercalciëmie). Alleen zoledroninezuur is voor deze indicatie geregistreerd.11 De toedieningsweg en -frequentie zijn anders dan bij de behandeling van osteoporose.
Werkzaamheid. In een systematisch literatuuroverzicht en meta-analyse uit de Cochrane-bibliotheek werd de werkzaamheid van bisfosfonaten (10 ond., 7 met clodroninezuur) onderzocht in vergelijking met placebo bij patiënten met botmetastasen ten gevolge van prostaatcarcinoom.31 Ten aanzien van pijnvermindering waren bisfosfonaten niet werkzamer dan placebo (odds ratio OR 1,54 [0,97-2,44], 4 ond. met 416 pat.). In drie onderzoeken met in totaal 1.332 patiënten werd het effect op skeletcomplicaties onderzocht, een samengesteld eindpunt van hypercalciëmie, pathologische fracturen, en de noodzaak van radiotherapie of chirurgie vanwege botcomplicaties. Bij 38% van de patiënten die met een bisfosfonaat waren behandeld, kwam dit eindpunt voor in vergelijking met 43% in de controlegroep (OR 0,79 [0,62-1,00]). Er waren geen statistisch significante verschillen tussen beide groepen als elk van deze skeletincidenten apart werd geanalyseerd.31
Bijwerkingen. In acht van de onderzoeken die in de eerder genoemde meta-analyse waren ingesloten, werden bijwerkingen gemeld. Het frequentst werden misselijkheid, braken, anemie, botpijn en renale toxiciteit gemeld. Alleen misselijkheid kwam significant vaker voor bij het gebruik van een bisfosfonaat (OR 1,35 [1,02-1,77], 2 ond. met 1.021 pat.).31
Contra-indicaties en interacties. Zoledroninezuur is gecontraïndiceerd in het geval van overgevoeligheid. Aanpassing van de dosering is nodig in het geval van een verminderde nierfunctie.11
Denosumab. Denosumab (1 maal per 4 wk. subcutaan) is onder meer geregistreerd voor de preventie van botcomplicaties (fracturen, noodzaak tot bestraling van het bot of operatief ingrijpen, of ruggenmergcompressie) bij volwassenen met botmetastasen van solide tumoren.32
Werkzaamheid. In één gerandomiseerd dubbelblind non-inferioriteitsonderzoek, gesponsord door de fabrikant, is bij 1.904 patiënten met een castratieresistent gemetastaseerd prostaatcarcinoom met ten minste één botmetastase de werkzaamheid van denosumab en zoledroninezuur vergeleken.33 Primair werd de tijd tot de eerste botcomplicatie (fractuur, radiotherapie, botchirurgie, of ruggenmergcompressie) onderzocht. Het resultaat toonde dat denosumab werkzamer was dan zoledroninezuur in het vertragen van het ontstaan van een eerste botcomplicatie (med. 20,7 vs. 17,1 mnd.). De afzonderlijke componenten van het samengestelde eindpunt zijn niet vergeleken. Er was geen verschil in de algehele overleving, een secundair eindpunt. De mediane tijd tot pijnverergering was circa vijf maanden en verschilde niet tussen beide groepen.33 In een begeleidend commentaar wordt betwijfeld of het uitstellen van een botcomplicatie met een aantal maanden klinisch relevant is.34
Bijwerkingen. In het hierboven beschreven onderzoek kwamen bijwerkingen ongeveer even vaak voor in beide groepen. Denosumab veroorzaakte vaker dan zoledroninezuur kaakbotnecrose (2,3 vs. 1,3%, een niet-significant verschil) en hypocalciëmie (13 vs. 6%).33 34 Een griepachtig syndroom binnen drie dagen na toediening (18 vs. 8%) en een verminderde nierfunctie (16 vs. 15%) kwamen vaker voor bij zoledroninezuur dan bij denosumab, maar of deze verschillen statistisch significant zijn, wordt niet aangegeven. In de productinformatie wordt voorts aangegeven dat dyspneu en diarree zeer vaak (>10%) voorkomen bij denosumab.32 In Gebu 2011; 45: 91-92 werd aangegeven dat er onduidelijkheid is over de bijwerkingen op de lange termijn. Er zijn voorts gevallen van atypische femurfacturen gerapporteerd bij het gebruik van denosumab. Ernstige infecties komen ook vaker voor bij denosumab. Een causaal verband met maligniteiten is niet vastgesteld (Gebu 2013; 47: 82-83).
Contra-indicaties en interacties. Contra-indicaties voor het gebruik van denosumab zijn overgevoeligheid en hypocalciëmie.6 Er zijn geen interacties bekend.6
Radiofarmaca. Middelen en indicaties. Strontium Sr 89 (strontium⁸⁹) is geregistreerd als aanvulling op en als alternatief voor externe radiotherapie ter verlichting van pijn door botmetastasen bij patiënten met een castratieresistent gemetastaseerd prostaatcarcinoom.35 Samarium Sm 153 (samarium¹⁵³) is geregistreerd voor de verlichting van botpijn bij patiënten met meerdere pijnlijke botmetastasen.36 Recent is radium Ra 223 (radium²²³) geregistreerd voor de behandeling van volwassenen met castratieresistent prostaatcarcinoom en symptomatische botmetastasen.37
Werkzaamheid. In een literatuuroverzicht en meta-analyse die in 2011 in de Cochrane-bibliotheek verscheen, werden 15 gerandomiseerde onderzoeken met 1.146 patiënten ingesloten waarin de werkzaamheid van radiofarmaca bij de behandeling van pijnlijke botmetastasen werd onderzocht.38 In acht onderzoeken werden radiofarmaca vergeleken met placebo, vier onderzoeken waren dosisresponsonderzoeken. Er werden vijf verschillende radiofarmaca onderzocht, namelijk strontium⁸⁹, samarium¹⁵³ en drie niet in Nederland beschikbare radiofarmaca. In zeven onderzoeken betrof het botmetastasen bij patiënten met een prostaatcarcinoom en in die onderzoeken werd het frequentst strontium⁸⁹ onderzocht (4 ond.). Als vier onderzoeken met in totaal 296 patiënten werden samengevat, bleek dat radiofarmaca werkzamer waren dan placebo op het eindpunt volledige pijnverlichting (RR 2,10 [1,32-3,35], Number Needed to Treat (NNT) 5). De onderzoekers concluderen dat er enig bewijs is dat radiofarmaca volledige pijnverlichting kunnen geven, maar dat ze tegelijkertijd ernstige bijwerkingen kunnen veroorzaken (zie hieronder).38
Er zijn twee gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd die niet in de bovenstaande meta-analyse zijn ingesloten, waarin de werkzaamheid van strontium⁸⁹ is vergeleken met radiotherapie.39 40 In het eerste onderzoek met 284 patiënten verschilde de overleving niet-significant in de strontium- en radiotherapiegroep (33 vs. 28 wk.).39 In het tweede onderzoek met 203 patiënten werd primair onder meer de overleving onderzocht. Deze was significant langer in de groep die met radiotherapie werd behandeld (med. 11 vs. 7 mnd.).39 De resultaten toonden geen verschil op andere eindpunten (tijd tot progressie, progressievrije overleving, toxiciteit).40
Thans is één gerandomiseerd fase III-onderzoek met radium²²³ gepubliceerd dat door de fabrikant werd gesponsord.41 Er werden 921 patiënten met een castratieresistent gemetastaseerd prostaatcarcinoom (med. 71 jr.) ingesloten, waarvan 57% al met docetaxel was behandeld, gerandomiseerd naar een behandeling met radium²²³ of placebo, beide in combinatie met een standaardbehandeling (bv. anti-androgenen, corticosteroïden, bisfosfonaten). Primair werd de overleving onderzocht. Bij de vooraf geplande interim-analyse werd vastgesteld dat radium²²³ significant werkzamer was dan placebo. De mediane overleving was respectievelijk 14 en 11,2 maanden. In de radiumgroep waren 191 patiënten (35%) overleden en in de placebogroep 123 (46%) (benaderd RR 0,70 ([0,55-0,88]). Op basis van deze uitkomsten werd het onderzoek na deze analyse beëindigd.41
Bijwerkingen. In de hierboven beschreven meta-analyse kwamen leukopenie en trombopenie significant vaker voor bij het gebruik van de radiofarmaca strontium⁸⁹ en samarium¹⁵³ in vergelijking met placebo (RR 5,03 [1,35-18,7], Number Needed to Harm (NNH) 13).38 In het onderzoek met radium²²³ kwamen ook vaker hematologische bijwerkingen voor dan bij placebo (trombopenie (12 vs. 6%) en neutropenie (5 vs. 1%), statistische significantie niet getoetst). Niet-hematologische bijwerkingen kwamen over het algemeen minder vaak voor in de radiumgroep.41
Radiotherapie. Werkzaamheid. Externe radiotherapie voor pijnlijke metastasen wordt toegepast in een enkelvoudige dosis of in meervoudige lagere doses ofwel gefractioneerd. In een meta-analyse die in 2002 in de Cochrane-bibliotheek verscheen is nagegaan hoe de werkzaamheid van enkelvoudige of gefractioneerde radiotherapie zich tot elkaar verhouden.42 Er werden 11 gerandomiseerde onderzoeken met in totaal 3.435 patiënten ingesloten. Het merendeel betrof onderzoeken bij patiënten met een gemetastaseerd prostaatcarcinoom. Pijn was het voornaamste eindpunt in deze onderzoeken. Het percentage patiënten bij wie de pijn gedeeltelijk (11 ond., 3.435 pat.) of in het geheel (7 ond., 2.876 pat.) verminderde, verschilde niet significant tussen een enkelvoudige dosis of gefractioneerde radiotherapie (60 vs. 59% en 34 vs. 32%). Als vijf onderzoeken met 2.476 patiënten werden samengevat, bleek dat het percentage patiënten dat opnieuw moest worden behandeld (21,5 vs. 7,4%) en met pathologische fracturen (3 vs. 1,6%) significant groter was in de groep die een enkelvoudige dosis kreeg.42
Bijwerkingen. De voornaamste bijwerkingen in de eerder beschreven meta-analyse waren misselijkheid en braken en deze kwamen in gelijke mate voor bij enkelvoudige of gefractioneerde radiotherapie. Verder werden huidafwijkingen gemeld.42

Er zijn diverse richtlijnen uitgegeven waarin de behandeling van patiënten met een castratieresistent gemetastaseerd prostaatcarcinoom wordt besproken, namelijk een Nederlandse richtlijn,1 een richtlijn van de ’European Association of Urology’ (EAU) 2, van het Britse ’National Institute for Health and Clinical Excellence’ (NICE),43 en van de ’American Society of Clinical Oncology’ 44. In alle richtlijnen wordt geadviseerd om bij patiënten met een castratieresistent prostaatcarcinoom de behandeling met gonadoreline-agonisten voort te zetten en de behandeling met anti-androgenen te staken. Deze adviezen zijn gebaseerd op retrospectieve onderzoeksgegevens en vertegenwoordigen zwak bewijs voor werkzaamheid. Voorts wordt geadviseerd patiënten te behandelen met chemotherapie (docetaxel/prednison) omdat hiermee de overleving met enkele maanden kan worden verlengd.1 2 43 44 In twee richtlijnen wordt het gebruik van bisfosfonaten aanbevolen.1 2 In de Britse richtlijn wordt daarentegen gewaarschuwd tegen het gebruik van bisfosfonaten en wordt het gebruik van denosumab niet genoemd.43 In de Nederlandse en Europese richtlijn, waarin het gebruik van externe radiotherapie en radio-isotopen wordt genoemd voor de behandeling van pijn door botmetastasen, worden geen criteria genoemd om te kiezen tussen beide behandelmethoden.1 2

Plaatsbepaling | terug naar boven |

Als ondanks een initiële hormonale behandeling sprake is van progressie van een prostaatcarcinoom wordt gesproken van castratieresistentie. Voor een aantal hormonale therapieën die als vervolg hierop kunnen worden toegepast, zoals het staken van een anti-androgeen als dit middel al onderdeel was van de behandeling (anti-androgeenonttrekking) of het toevoegen van een anti-androgeen (als dit middel nog niet werd gebruikt), is het bewijs van werkzaamheid zwak (Gebu 2013; 47: 135-140).
In het geval van castratieresistentie behoort chemotherapie tot de behandelmogelijkheden. De taxanen, waarvan docetaxel het uitgebreidst is onderzocht, geven een mediane overlevingswinst van enkele maanden in vergelijking met mitoxantron. Taxanen veroorzaken daarentegen vaak hematologische en niet-hematologische bijwerkingen. Van estramustine is een overlevingsvoordeel onvoldoende bewezen. Er zijn recent twee hormonale middelen, abirateron en enzalutamide, op de markt gekomen. Van abirateron (in combinatie met prednison/prednisolon) is ten opzichte van placebo een mediane overlevingswinst van enkele maanden gevonden bij patiënten die al met docetaxel waren behandeld. Bij patiënten die nog niet met docetaxel waren behandeld, kon alleen een langere progressievrije overleving worden gevonden. Inherent aan het werkingsmechanisme van abirateron zijn de bijwerkingen hypokaliëmie, vochtretentie en oedeem. Verder kan het middel leverfunctie- en hartritmestoornissen veroorzaken. In één onderzoek was sprake van een mediane overlevingswinst van enkele maanden bij het gebruik van enzalutamide in vergelijking met placebo bij patiënten die al waren behandeld met docetaxel. Het middel gaf meer bijwerkingen, zoals hoofdpijn, diarree en vermoeidheid. De recent geregistreerde hormonale middelen zijn alleen vergeleken met placebo maar niet met de langer beschikbare chemotherapieën. Hoe de werkzaamheid zich onderling verhoudt, is daarom niet bekend.
Daarnaast zijn er ondersteunende behandelmogelijkheden die zijn gericht op het bestrijden van pijn en complicaties door botmetastasen. Deze kunnen gelijktijdig met de bovengenoemde middelen worden toegepast. Van de bisfosfonaten is in vergelijking met placebo niet bewezen dat ze de pijn verminderen, maar wel dat ze het risico op botcomplicaties verlagen. Van denosumab is niet overtuigend bewezen dat het werkzamer is dan zoledroninezuur. Verder kunnen radiotherapie of radiofarmaca worden toegepast voor pijnvermindering. Radiotherapie veroorzaakt als bijwerkingen met name misselijkheid, braken en huidafwijkingen. Radiofarmaca veroorzaken met name hematologische bijwerkingen. Van het pas beschikbare radium²²³ is gevonden dat het de overleving in vergelijking met placebo een aantal maanden verlengt, maar het radiofarmacon kan aanleiding geven tot hematologische bijwerkingen. Vergelijkend onderzoek met andere middelen ontbreekt en de langetermijngegevens zijn onbekend.
Bij het kiezen van een behandeling dient per patiënt de afweging te worden gemaakt of een geringe overlevingswinst opweegt tegen de (soms ernstige) bijwerkingen. Met de recente marktintroductie van een aantal nieuwe middelen is het therapeutische arsenaal voor de behandeling van het castratieresistente gemetastaseerde prostaatcarcinoom uitgebreid. Doordat deze nieuwe middelen vaak alleen zijn vergeleken met placebo en niet met de al langer beschikbare middelen, kan geen plaatsbepaling worden gegeven. De onderzoekskwaliteit in de oncologie laat soms te wensen over (Gebu 2013; 47: 117-118) en dat geldt ook ten dele voor de in dit hoofdartikel besproken onderzoeken. Vaak ontbreekt blindering, niet altijd worden de bijwerkingen volledig beschreven, en in sommige gevallen wordt de werkzaamheid onderzocht op zachte eindpunten. De ervaring met deze nieuwere middelen is beperkt en gegevens over de bijwerkingen zijn vaak onvoldoende bekend.

Literatuurreferenties  | terug naar boven |
1. Richtlijn Prostaatcarcinoom 2013 (concept 2.0) [document op het internet]. Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL).
2. Guidelines on prostate cancer [document op het internet]. European Association of Urology (EAU).
3. Productinformatie mitoxantron (merkloos), via: cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
4. Productinformatie docetaxel (Taxotere®), via: ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
5. Productinformatie cabazitaxel (Jevtana®), via: ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
6. Productinformatie estramustine (Estracyt®), via: cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
7. Tannock IF, Osoba D, Stockler MR, Ernst DS, Neville AJ, Moore MJ, et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points. J Clin Oncol 1996; 14: 1756-1764.
8. Berry W, Dakhil S, Modiano M, Gregurich M, Asmar L. Phase III study of mitoxantrone plus low dose prednisone versus low dose prednisone alone in patients with asymptomatic hormone refractory prostate cancer. J Urol 2002; 168: 2439-2443.
9. Kantoff PW, Halabi S, Conaway M, Picus J, Kirshner J, Hars V, et al. Hydrocortisone with or without mitoxantrone in men with hormone-refractory prostate cancer: results of the cancer and leukemia group B 9182 study. J Clin Oncol 1999; 17: 2506-2513.
10. Denes AE. Chemotherapy with mitoxantrone in hormone-refractory prostate cancer [comment]. J Clin Oncol 1997; 15: 410-411.
11. Informatorium Medicamentorum. Den Haag: KNMP, 2014.
12. Tannock IF, Wit R de, Berry WR, Horti J, Pluzanska A, Chi KN, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351: 1502-1512.
13. Berthold DR, Pond GR, Soban F, Wit R de, Eisenberger M, Tannock IF. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study. J Clin Oncol 2008; 26: 242-245.
14. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, Lara PN Jr, Jones JA, Taplin ME, et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351: 1513-1520.
15. Nabhan C. Chemotherapy for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2005; 352: 200-201.
16. Bono JS de, Oudard S, Ozguroglu M, Hansen S, Machiels JP, Kocak I, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010; 376: 1147-1154.
17. Jocham D, Sommerauer M. Re: prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial [comment]. Eur Urol 2011; 59: 659.
18. Beuzeboc P. Re: prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial [comment]. Eur Urol 2011; 59: 658.
19. Dorff TB, Quinn DI. Cabazitaxel in prostate cancer: stretching a string [comment]. Lancet 2010; 376: 1119-1120.
20. Shigeta K, Miura Y, Naito Y, Takano T. Cabazitaxel for castration-resistant prostate cancer [comment]. Lancet 2011; 377: 121.
21. Fizazi K, Le Maitre A, Hudes G, Berry WR, Kelly WK, Eymard JC, et al. Addition of estramustine to chemotherapy and survival of patients with castration-refractory prostate cancer: a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol 2007; 8: 994-1000.
22. Hudes G, Einhorn L, Ross E, Balsham A, Loehrer P, Ramsey H, et al. Vinblastine versus vinblastine plus oral estramustine phosphate for patients with hormone-refractory prostate cancer: a Hoosier Oncology Group and Fox Chase network phase III trial. J Clin Oncol 1999; 17: 3160-3166.
23. Lorenzo G di. Estramustine in prostate cancer: new look at an old drug. Lancet Oncol 2007; 8: 959-961.
24. Productinformatie abirateron (Zytiga®), via: ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
25. Productinformatie enzalutamide (Xtandi®), via: ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
26. Bono JS de, Logothetis CJ, Molina A, Fizazi K, North S, Chu L, et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364: 1995-2005.
27. Ryan CJ, Smith MR, Bono JS de, Molina A, Logothetis CJ, Souza P de, et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013; 368: 138-148.
28. Fizazi K, Scher HI, Molina A, Logothetis CJ, Chi KN, Jones RJ, Staffurth JN, et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the Cou-aa-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2012; 13: 983-992.
29. Scher HI, Fizazi K, Saad F, Taplin ME, Sternberg CN, Miller K, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012; 367: 1187-1197.
30. Raymond LW, Carr JP, Only C. Abiraterone in metastatic prostate cancer [letter]. N Engl J Med 2013; 368: 1457-1458.
31. Yuen KK, Shelley M, Sze WM, Wilt T, Mason MD. Bisphosphonates for advanced prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev 2006: CD006250.
32. Productinformatie denosumab (Xgeva®), via: ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
33. Fizazi K, Carducci M, Smith M, Damião R, Brown J, Karsh L, et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet 2011; 377 : 813-822.
34. Aragon-Ching JB. Unravelling the role of denosumab in prostate cancer [comment]. Lancet 2011; 377: 785-786.
35. Productinformatie strontium89 (Metastron®), via: cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
36. Productinformatie samarium153 (Quadramet®), via: ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
37. Productinformatie radium223 (Xofigo®), via: ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
38. Roqué I Figuls M, Martinez-Zapata MJ, Scott-Brown M, Alonso-Coello P. Radioisotopes for metastatic bone pain. Cochrane Database Syst Rev 2011: CD003347.
39. Quilty PM, Kirk D, Bolger JJ, Dearnaley DP, Lewington VJ, Mason MD, et al. A comparison of the palliative effects of strontium-89 and external beam radiotherapy in metastatic prostate cancer. Radiother Oncol 1994; 31: 33-40.
40. Oosterhof GO, Roberts JT, Reijke TM de, Engelholm SA, Horenblas S, Maase H von der, et al. Strontium(89) chloride versus palliative local field radiotherapy in patients with hormonal escaped prostate cancer: a phase III study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer, Genitourinary Group. Eur Urol 2003; 44: 519-526.
41. Parker C, Nilsson S, Heinrich D, Helle SI, O’Sullivan JM, Fosså SD, et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2013; 369: 213-223.
42. Sze WM, Shelley M, Held I, Mason M. Palliation of metastatic bone pain: single fraction versus multifraction radiotherapy - a systematic review of the randomised trials. Cochrane Database Syst Rev 2002: CD004721.
43. National Collaborating Centre for Cancer. Prostate cancer, diagnosis and treatment. Evidence review. National Institute for Health and Care Excellence (NICE).
44. Basch EM et al. American Society of Clinical Oncology endorsement of the Cancer Care Ontario
practice guideline on nonhormonal therapy for men with metastatic hormone-refractory (castration-resistant) prostate cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 5313-5318.

Is een link niet langer toegankelijk (inactief) en wilt u deze informatie, neem dan contact op via: info@Ge-Bu.nl.