Behandeling van acne vulgaris

Pathofysiologie. Bij acne vulgaris is sprake van een ontsteking van de talgklierfollikels. Deze komen voor in de huid van het gelaat, de rug en de borst, maar niet op de handpalmen en voetzolen. Verondersteld wordt dat vier processen bijdragen aan het ontstaan van acne vulgaris. Door een veranderd keratinisatieproces, ofwel verhoorningsproces van de huid, hopen keratinocyten (hoorncellen) zich op in de follikels. Als deze vergroten, ontstaan comedonen (mee-eters). (Micro)comedonen zijn niet-inflammatoire laesies. Een toegenomen talgklierproductie, veroorzaakt door androgenen, zorgt ervoor dat comedonen zich verder ontwikkelen. Propionibacterium acnes kan de follikels koloniseren. Dit leidt tot ontsteking, de vierde component van het pathofysiologisch proces. Hierbij ontstaan inflammatoire laesies, namelijk papels, pustels, en in ernstiger gevallen noduli of cysten (zie Begrippenlijst, pag. 96).3-5
Klinisch beeld en diagnose. Bij acne vulgaris komen gelijktijdig en in wisselende mate (micro)comedonen, papels en pustels voor, en bij ernstiger vormen (acne conglobata, zie paragraaf Isotretinoïne) ook noduli, cysten en littekens (zie afbeelding, pag. 96). De diagnose wordt gesteld op basis van het klinische beeld.1 De ernst is afhankelijk van het aantal laesies en de uitgebreidheid ervan,1 maar er bestaat geen gestandaardiseerd of gevalideerd classificatiesysteem waarmee de ernst kan worden weergegeven.
Epidemiologie. In de Nederlandse huisartsenpraktijk worden de incidentie en prevalentie geschat op respectievelijk ongeveer drie en acht per 1.000 patiënten per jaar.6 De prevalentie is het hoogst bij adolescenten en jongvolwassenen (15-24 jr.), namelijk ongeveer 32 en 43 per 1.000 mannen en vrouwen.

Begrippenlijst | terug naar boven |
Microcomedo. De voorloper van een comedo.
Comedo. Een comedo ofwel mee-eter, is een talgklier met in de uitvoergang een prop keratinocyten (hoorncellen) en talg. Het is een niet-inflammatoire laesie. Onderscheiden worden de open ofwel zwarte comedo met een zwarte prop ingedroogd secreet, en de gesloten ofwel witte comedo met een wit puntje.
Papel. Een scherp begrensde solide verhevenheid van de huid (pukkel). Een papel is een inflammatoire laesie.
Pustel. Zichtbare holte in de huid gevuld met purulent vocht (inflammatoire laesie), puist.
Nodus. Scherp begrensde palpabele weerstand in de huid of onderhuid gelegen, al dan niet boven de huid verheven, over het algemeen genezend met littekenvorming.
Cyste. Afgesloten holte gevuld met vocht, cellen of celproducten.
Acne conglobata. Ernstige vorm van acne die met name bij mannen voorkomt, gekenmerkt door reuzen- en dubbelcomedonen, infiltraten, abcessen en fistels.

Van sommige factoren, zoals stress, voeding (vet (bv. chocolade) of koolhydraatrijk voedsel), gebrekkige hygiëne, zonlicht of roken, wordt nogal eens gedacht dat ze van invloed kunnen zijn op het ontstaan en/of het verergeren van acne vulgaris. De invloed van deze factoren is in geringe mate onderzocht, met name in kleine onderzoeken van een methodologisch matige kwaliteit. Bewijs uit adequaat opgezet gerandomiseerd onderzoek ontbreekt.1 2 7 Sommige geneesmiddelen (zie kader hieronder) of bestanddelen van cosmetica worden ook in verband gebracht met het veroorzaken van acne.
In de praktijk wordt geadviseerd de huid voorzichtig te wassen, namelijk eenmaal per dag met lauwwarm water zonder te schuren of te schrobben. Te vaak (met zeep) wassen kan de huid ontvetten, waardoor de symptomen juist kunnen verergeren.2 Het nut van gezichtsreinigers (bv. met ethanol) is niet bewezen. Voorts wordt afgeraden om papels, pustels en gesloten comedonen uit te knijpen, omdat dit kan leiden tot een verdere ontsteking en littekenvorming.1

Afbeelding. Huidlaesies bij acne vulgaris.

Van links naar rechts: open comedonen (1), papels (2) en pustels (3), en papels, pustels en noduli (4) (met dank aan V. Sigurdsson, dermatoloog UMCU).

Geneesmiddelengeïnduceerde acneïforme huidafwijkingen. | terug naar boven |
Acneïforme huidafwijkingen kunnen een bijwerking zijn van geneesmiddelen, zoals oncolytica, immunosuppressiva, lithium en corticosteroïden in huidpreparaten.5 8 Ofschoon deze bijwerking overeenkomsten vertoont met acne vulgaris zijn er belangrijke verschillen. Anders dan bij acne vulgaris komen comedonen niet voor bij acneïforme huidafwijkingen. Acne vulgaris komt met name voor bij adolescenten en jongvolwassenen, maar de geneesmiddelengeïnduceerde afwijking kan op elke leeftijd ontstaan. Geneesmiddelengeïnduceerde acneïforme huidafwijkingen ontstaan doorgaans snel, op atypische plekken en niet alleen op het gezicht, de rug of de borst. De behandeling bestaat indien mogelijk uit het staken van het veroorzakende middel.5 8

Met een medicamenteuze behandeling van acne vulgaris wordt beoogd de talgklierproductie te verminderen, de aantallen P. acnes te verminderen, de ophoping van talg en hoorncellen in de talgklierfollikels te voorkomen, en ontstekingen tegen te gaan.1 Aangezien de behandeling de aandoening niet geneest, kan het nodig zijn om langdurig te behandelen. Aanvankelijk zal, afhankelijk van de ernst van de aandoening, in de praktijk worden gekozen voor een behandeling met lokale middelen (zie tab. 1).1 Achtereenvolgens worden in alfabetische volgorde de antibiotica, de keratolytica, de retinoïden en de combinatiepreparaten besproken. Salicylzuur heeft geen plaats meer vanwege het ontbreken van bewijs voor werkzaamheid en omdat het middel irritatie van de huid kan veroorzaken.1 Dit middel blijft in dit artikel buiten beschouwing.
Wat betreft de werkzaamheid zal alleen aandacht worden besteed aan de resultaten van gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken van doseringen en toedieningsvormen van middelen waarvoor in Nederland een handelsvergunning is afgegeven.

* Bron: Geneesmiddelen Informatie Project van het Zorginstituut Nederland (www.gipdatabank.nl).9
** De gel (2%) met erytromycine is recent uit de handel genomen.
*** Het middel is geregistreerd maar niet in Nederland beschikbaar.
**** Zonder recept verkrijgbaar (zelfzorgmiddel). Het aantal gebruikers is niet bekend.

Middelen en indicaties. Clindamycine (gel of oplossing 1%) en erytromycine (applicatievloeistof 1%) zijn geregistreerd voor de behandeling van matig tot ernstige vormen van acne waarbij andere lokale therapieën onvoldoende werkzaam zijn of niet worden verdragen.10-12
Farmacologie. Lokaal toepasbare antibiotica hebben een antibacteriële werking tegen P. acnes,10 waarbij met name een effect kan worden verwacht op de inflammatoire laesies.
Werkzaamheid. In Gebu 1999; 33: 49-55 werd aangegeven dat zowel clindamycine als erytromycine bij lichte tot matig-ernstige acne werkzaam zijn en het aantal pustels en papels statistisch significant verminderden in vergelijking met placebo. Dit was gebaseerd op de resultaten van twee kleine 12 weken durende onderzoeken.13 14 Destijds werd vastgesteld dat beide middelen een vergelijkbare werkzaamheid hadden (Gebu 1999; 33: 49-55). Sindsdien zijn geen nieuwe gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd naar de werkzaamheid van lokale antibiotica als monotherapie. Wanneer en welk effect kan worden verwacht en hoe lang moet worden doorbehandeld, blijkt niet uit het thans beschikbare onderzoek.
Als lokale antibiotica als monotherapie worden gebruikt, verhogen ze het risico op resistentie (zie kader hieronder). Monotherapie met antibiotica wordt daarom afgeraden (Gebu 2008; 42: 47-48).1 In theorie is monotherapie met een antibioticum niet rationeel, omdat dit met name een effect heeft op de inflammatoire laesies en niet op comedonen, die de basis van de acne vormen. In een aparte paragraaf worden de combinatiepreparaten met lokale antibiotica besproken.
Bijwerkingen. Bij lokale toepassing is meestal sprake van voorbijgaande en lichte bijwerkingen, zoals irritatie van de huid, een branderig gevoel, erytheem, urticaria, droogheid of schilfering.10-12
Contra-indicaties en interacties. Clindamycine en erytromycine zijn gecontraïndiceerd in het geval van overgevoeligheid. Er zijn geen interacties bekend.10-12
Zwangerschap en borstvoeding. Zowel clindamycine als erytromycine kunnen tijdens de zwangerschap lokaal worden toegepast. Van beide middelen zijn geen problemen tijdens de borstvoeding gerapporteerd.10 15 16

Resistentie P. acnes tegen (lokale) antibiotica. | terug naar boven |
Antibioticaresistentie is een toenemend probleem dat voornamelijk wordt veroorzaakt door overmatig gebruik van deze middelen (Gebu 2012; 46: 73-79). De resultaten van een systematisch literatuuroverzicht van 50 onderzoeken geven aanwijzingen dat de werkzaamheid van erytromycine, maar niet clindamycine, geleidelijk is afgenomen in de afgelopen 30 jaar.17 De interpretatie van de resultaten wordt belemmerd doordat de gegevens van in opzet en uitvoering verschillende onderzoeken zijn vergeleken. Vanwege het risico op een verminderde werkzaamheid door resistentie wordt afgeraden om lokale antibiotica in monotherapie voor te schrijven (Gebu 2008; 42: 47-48).1 Ook wordt geadviseerd om systemische antibiotica om diezelfde reden te combineren met benzoylperoxide of lokale retinoïden en deze gedurende maximaal zes maanden te gebruiken. Er zijn geen Nederlandse gegevens over de resistentie van P. acnes bekend.

Middelen en indicaties. Van de keratolytica is alleen benzoylperoxide in Nederland geregistreerd voor de behandeling van acne vulgaris (ongeacht de vorm).18 Het middel is in Nederland als gel (5 en 10%) beschikbaar en zonder recept verkrijgbaar (zie tab. 1 hierboven).
Farmacologie. Benzoylperoxide heeft keratolytische eigenschappen en een bactericide werking tegen P. acnes. Tevens gaat benzoylperoxide mogelijk de talgproductie tegen.10 18 Het middel werkt tegen niet-inflammatoire en inflammatoire laesies.
Werkzaamheid. In Gebu 1999; 33: 49-55 werd op basis van drie kleine en kortdurende onderzoeken vastgesteld dat benzoylperoxide werkzamer was dan placebo en in een vergelijkbare mate het aantal laesies, met name de inflammatoire laesies, vermindert als isotretinoïnegel (niet in Nederland beschikbaar), clindamycineoplossing en erytromycinegel.19-21 Een effect van benzoylperoxide was waarneembaar na twee tot vier weken.19-21 De gel van 10% is niet werkzamer, maar geeft wel aanleiding tot meer bijwerkingen (zie hieronder) dan het preparaat van 5% (Gebu 1999; 33: 49-55). Sindsdien zijn geen nieuwe gerandomiseerde onderzoeken met dit middel als monotherapie gepubliceerd, uitgezonderd de niet in Nederland beschikbare gel van 2,5%.
Bijwerkingen. In de hierboven genoemde onderzoeken werden alleen lichte bijwerkingen beschreven, zoals een droge huid of irritatie.19-21 Benzoylperoxide geeft daarnaast zeer vaak (>10%) aanleiding tot erytheem, huidschilfering en een branderig gevoel van de huid, en vaak (1-10%) tot jeuk of een stekend gevoel in de huid. Bij het gebruik van benzoylperoxide moet ook rekening worden gehouden met de blekende werking van het middel op kleding, textiel, haren en aantasting van metaal.10
Contra-indicaties en interacties. Benzoylperoxide dient niet te worden aangebracht op beschadigde huid, en contact met de ogen, de mond en de slijmvliezen moet worden vermeden.10 In de productinformatie wordt het gelijktijdig aanbrengen met lokale retinoïden afgeraden, mogelijk omdat dit de huid te zeer uitdroogt.18 Benzoylperoxide is chemisch niet verenigbaar met oxidatiegevoelige verbindingen, zoals tretinoïne. In de praktijk wordt daarom aangeraden om de retinoïde in de avond of voor de nacht aan te brengen en benzoylperoxide in de ochtend.10 18
Zwangerschap en borstvoeding. Benzoylperoxide kan veilig worden gebruikt tijdens de zwangerschap en borstvoeding.10 15 16

Middelen en indicaties. Adapaleen (gel 0,1%) en tretinoïne (crème 0,02 en 0,05%, en oplossing 0,02, 0,05 en 0,1%) zijn geregistreerd voor de behandeling van acne vulgaris.22 23 Adapaleen is volgens de productinformatie geïndiceerd bij vormen waarbij comedonen, papels en pustels op de voorgrond staan.22
Farmacologie. Retinoïden zijn synthetische afgeleiden van vitamine A (retinol). Bij lokale toepassing verminderen deze middelen de ontstekingscomponent van acne, waarbij met name een effect kan worden verwacht op comedonen.10 22 23
Werkzaamheid. In Gebu 2006; 40: 125-126 kreeg adapaleen een negatieve pilwaardering. Op basis van één methodologisch beperkt onderzoek (409 pat.) werd geconcludeerd dat het geen meerwaarde had boven het al langer beschikbare tretinoïne.24 De afname van het aantal comedonen, papels en pustels verschilde niet-significant na tien weken.24 Sindsdien zijn geen nieuwe onderzoeken meer gepubliceerd met adapaleen als monotherapie.
Bijwerkingen. Lokale retinoïden veroorzaken vaak (1-10%) een geïrriteerde huid, droogheid, een branderig gevoel en erytheem.10 22 23
Contra-indicaties en interacties. Bij overgevoeligheid voor retinoïden dienen deze middelen te worden vermeden.10 In de productinformatie van adapaleen en tretinoïne wordt aangegeven dat blootstelling aan ultraviolette (UV)-straling moet worden vermeden vanwege het risico op irritatie en het risico op fototoxische en -allergische reacties.22 23
Zwangerschap en borstvoeding. Over de lokale toepassing van retinoïden tijdens de zwangerschap zijn weinig gegevens beschikbaar. Er zijn enkele gevallen van aangeboren afwijkingen gemeld bij het gebruik van tretinoïne. Derhalve wordt het gebruik van lokale retinoïden tijdens de zwangerschap ontraden. Vanwege het ontbreken van gegevens wordt veiligheidshalve het gebruik van lokale retinoïden tijdens de borstvoeding eveneens ontraden.10 15 16

Middelen en indicaties. Er is een aantal combinatiepreparaten geregistreerd voor de behandeling van acne vulgaris. De gel met benzoylperoxide en clindamycine (5/1%) is geregistreerd voor de behandeling van lichte tot matige acne vulgaris waarbij inflammatoire laesies op de voorgrond staan.25 De gel met clindamycine en tretinoïne (1/0,025%) is geregistreerd voor de behandeling van acne vulgaris in het geval comedonen, papels en pustels aanwezig zijn.26 Erytromycine is beschikbaar als een complex met zink (oplossing 4%) en is geregistreerd voor de behandeling van matige tot ernstige vormen van acne waarbij lokale therapie zonder antibiotica niet of onvoldoende werkzaam was of niet werd verdragen.27 Voorts is er een crème met benzoylperoxide en miconazol (5/2%) beschikbaar die niet-receptplichtig is (zie tab. 1, pag. 95).28
Werkzaamheid. Sinds Gebu 1999; 33: 49-55 zijn geen nieuwe gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd naar de werkzaamheid van benzoylperoxide/miconazol en erytromycine als complex met zink.
Benzoylperoxide/clindamycine. In twee onderzoeken met in totaal 334 patiënten van 13 tot 30 jaar (gem. 18,5 jr.) werd de werkzaamheid van de gel met benzoylperoxide/clindamycine vergeleken met de afzonderlijke middelen en placebo gedurende 11 weken.29 Eén van de insluitcriteria was de aanwezigheid van minimaal 12 niet-inflammatoire (open en gesloten comedonen) en 12 inflammatoire laesies (papels en pustels) in het gelaat, maar de onderzoekers geven niet aan op welke ernst dit duidt. De werkzaamheid werd bepaald aan de hand van de afname van het aantal laesies. In de groep die werd behandeld met de combinatie benzoylperoxide/clindamycine nam het gemiddeld aantal niet-inflammatoire en inflammatoire laesies af van 26,1 naar 10,8 en van 51,4 naar 34,8 na 11 weken. Bij het gebruik van benzoylperoxide namen deze aantallen af van 30,7 naar 17,8 en van 59,2 naar 43,3, bij het gebruik van clindamycine van 27,3 naar 17,5 en 54 naar 48,6. In de placebogroep was het effect het kleinst: een afname van 31,5 naar 28 niet-inflammatoire laesies en een toename van 70,1 naar 71,7 inflammatoire laesies. De combinatie van benzoylperoxide/clindamycine was statistisch significant werkzamer dan de afzonderlijke componenten en placebo.29 Of de onderlinge verschillen in afname van het gemiddelde aantal laesies behalve statistisch significant ook merkbaar zijn voor de patiënt, ofwel klinisch relevant zijn, is niet duidelijk. Effecten waren volgens de onderzoekers na twee weken zichtbaar. Kanttekening bij dit onderzoek is het ontbreken van een berekening van de steekproefgrootte (powerberekening). Uitval (15%) was gelijk verdeeld over de behandelgroepen, maar de auteurs geven niet aan waarom patiënten zijn uitgevallen.29
In een ander onderzoek uit 2002 werd de werkzaamheid van clindamycine/benzoylperoxidegel vergeleken met clindamycinegel.30 In dit 16 weken durende onderzoek werden patiënten van 13 tot 30 jaar ingesloten, als zij 15 tot 100 niet-inflammatoire en 15 tot 100 inflammatoire laesies hadden, maar de onderzoekers geven niet aan op welke ernst dit duidt. 79 patiënten (gem. 18 jr.) werden gerandomiseerd naar één van beide behandelingen. 70 patiënten werden uiteindelijk ingesloten in de analyse van de werkzaamheid, onder meer gemeten aan de hand van de afname van het aantal laesies. De afname was significant groter in de groep die met clindamycine/benzoylperoxidegel werd behandeld, namelijk een afname van gemiddeld 52,7 laesies, vergeleken met 27,5 in de clindamycinegroep. De klinische relevantie hiervan is moeilijk te beoordelen.30
Clindamycine/tretinoïne. In 2006 zijn twee onderzoeken gepubliceerd waarin de werkzaamheid van een gel met clindamycine en tretinoïne is vergeleken met de afzonderlijke middelen en placebo gedurende 12 weken.31 De resultaten van deze in opzet vergelijkbare onderzoeken zijn gezamenlijk geanalyseerd. Er werden in totaal 2.219 patiënten met lichte tot matig-ernstige acne ingesloten (17-40 inflammatoire laesies en 20-150 niet-inflammatoire laesies, gem. 76-78 laesies in totaal). Het primaire eindpunt was de afname van het aantal laesies. Het aantal inflammatoire laesies was statistisch significant meer afgenomen in de combinatiegroep (53,4%) vergeleken met de clindamycinegroep (47,5%), de tretinoïnegroep (43,3%) en de placebogroep (30,3%). Dat gold ook voor de afname van het aantal niet-inflammatoire laesies (resp. 45,2, 31,6, 37,9 en 18,5%).31 Of deze statistisch significante verschillen tussen het combinatiepreparaat en de afzonderlijke middelen (verschil afname aantal laesies ca. 10-15%) ook klinisch relevant zijn, is niet duidelijk.
Bijwerkingen. In de hier beschreven onderzoeken werden bijwerkingen, met name lokale bijwerkingen, zoals huidreacties op de plaats van aanbrengen, irritatie, of droogheid, meestal door de patiënten zelf gemeld. Ernstige bijwerkingen werden niet gemeld. Het risico op bijwerkingen is over het algemeen verhoogd bij het gebruik van een combinatiepreparaat. In het onderzoek waarin de gel met benzoylperoxide/clindamycine werd vergeleken met clindamycinegel, bleek dat de incidentie van bijwerkingen ongeveer twee keer zo groot was bij gebruikers van het combinatiepreparaat in vergelijking met de clindamycinegroep.30 In het onderzoek met clindamycine/tretinoïne bleek dat de meeste bijwerkingen werden gemeld in de clindamycine/tretinoïnegroep (19%) en de tretinoïnegroep (17%), en het minst frequent in de clindamycine- en placebogroep (beide 5%).31

Tekortkomingen in het onderzoek bij acne vulgaris. | terug naar boven |
In Gebu 1999; 33: 49-55 is aangegeven dat de kwaliteit van het beschikbare gerandomiseerde dubbelblinde onderzoek bij patiënten met acne vulgaris matig is. Het betrof met name kleine aantallen patiënten die voornamelijk waren geselecteerd uit tweedelijnspopulaties en kortdurend werden gevolgd. Vastgesteld moet worden dat dit nog steeds het geval is.
Er is nog steeds geen algemeen geaccepteerde of gestandaardiseerde systematiek om de ernst van acne vulgaris in te delen. In de hier beschreven onderzoeken werden doorgaans patiënten met een lichte tot matig-ernstige en soms ernstige vorm ingesloten. De definities die de onderzoekers hiervoor gebruikten, liepen uiteen. Ze baseerden zich bij die indeling voornamelijk op laesietellingen, maar hanteerden verschillende grenzen en afkapwaarden. Voorts wordt in de onderzoeken niet altijd omschreven waar de laesies zijn gelokaliseerd. Dit bemoeilijkt de vergelijkbaarheid van de onderzoeken.
In de meeste gerandomiseerde onderzoeken werd de afname van het aantal inflammatoire laesies, niet-inflammatoire laesies en het totale aantal laesies als het primaire eindpunt gebruikt. Er bestaat echter geen overeenstemming over welke afname van het aantal laesies als klinisch relevant kan worden beschouwd.
Andere methodologische tekortkomingen betreffen het ontbreken van de berekening van de steekproefgrootte, het niet of gedeeltelijk beschrijven van de randomisatiemethode, of een onvolledige rapportage (bv. het ontbreken van gegevens over bijwerkingen en uitvallers).

Wanneer een lokale behandeling onvoldoende werkzaam is of als sprake is van matig-ernstige tot ernstige acne vulgaris kan een systemische behandeling worden overwogen. Hoe lang lokaal moet worden behandeld alvorens die stap het beste kan worden gemaakt, kan niet worden onderbouwd met de gegevens uit wetenschappelijk onderzoek. Als systemische behandeling komen antibiotica en bij vrouwen eveneens een oraal anticonceptivum in aanmerking. Op pathofysiologische en farmacologische gronden wordt aanbevolen om de lokale behandeling met benzoylperoxide of een retinoïde voort te zetten bij het toevoegen van een systemisch antibioticum. Voor de behandeling van ernstiger vormen van acne (acne conglobata) is isotretinoïne geregistreerd.1

* Bron: Geneesmiddelen Informatie Project van het Zorginstituut Nederland (www.gipdatabank.nl).9
** Deze middelen worden niet alleen bij de behandeling van acne vulgaris maar ook bij andere indicaties toegepast, zodat het aantal gebruikers met als indicatie acne vulgaris niet exact bekend is.

Middelen en indicaties. Systemische antibiotica die zijn geregistreerd voor de behandeling van acne vulgaris zijn de tetracyclinen doxycycline, minocycline en tetracycline. Het macrolide erytromycine wordt off label toegepast.32-35
Farmacologie. De werking van antibiotica berust op het verminderen van het aantal P. acnes-bacteriën.10
Werkzaamheid. In Gebu 1999; 33: 49-55 werd geconcludeerd dat de werkzaamheid van doxycycline, tetracycline, minocycline en erytromycine onderling niet verschilt. In een systematisch literatuuroverzicht uit 2008 werden onderzoeken naar de werkzaamheid van tetracyclinen bij acne vulgaris verzameld.36 Onderzoeken werden onder meer uitgesloten als tetracyclinen werden gecombineerd met andere middelen of als tetracyclinen werden toegepast nadat een andere antibiotische behandeling eerder niet werkzaam was gebleken. In totaal werden 57 onderzoeken in het overzicht ingesloten. In de meeste onderzoeken werd de werkzaamheid gemeten door de afname van het aantal laesies te tellen. 22 onderzoeken waren dubbelblind opgezet. De looptijd van de onderzoeken was kort, namelijk vier tot 24 weken (med. 12 weken). In een klein aantal onderzoeken werden de tetracyclinen onderling vergeleken, maar werden geen statistische verschillen in de afname van het aantal laesies gevonden. Deze onderzoeken kenden methodologische beperkingen, zoals het ontbreken van blindering, niet-gespecificeerde doseringen, of onvolledige rapportage met bijvoorbeeld het ontbreken van gegevens over uitvallers. De auteurs concludeerden dat er onvoldoende bewijs is dat één van de tetracyclinen werkzamer is.36
In 2012 is een meta-analyse en systematisch literatuuroverzicht gepubliceerd in de Cochrane-bibliotheek waarin de werkzaamheid van minocycline werd onderzocht.37 De meeste onderzoeken waren klein, waren van een korte duur (4-24 wk.) en waren van een matige of slechte methodologische kwaliteit (bv. randomisatie niet beschreven, selectieve of onvolledige rapportage van de resultaten). De auteurs van de meta-analyse maakten geen onderscheid in primaire en secundaire uitkomstmaten, omdat er tot op heden geen bewijs is welke uitkomstmaat het meest betrouwbaar en valide is. De werkzaamheid werd in de meeste onderzoeken gemeten middels laesietellingen (35 ond.). In totaal werden 39 gerandomiseerde onderzoeken met in totaal 6.013 patiënten ingesloten, waarvan de meeste patiënten een matige tot matig-ernstige acne vulgaris hadden. 20 onderzoeken waren dubbelblind uitgevoerd. De resultaten toonden dat minocycline een werkzame behandeling voor matig tot matig-ernstige acne is wanneer er wordt gekeken naar het verminderen van het aantal laesies, maar niet werkzamer is dan de andere antibiotica.37
Bijwerkingen. Tetracyclinen veroorzaken met name gastro-intestinale bijwerkingen, zoals misselijkheid, braken en diarree, en deze komen het minst vaak voor bij minocycline. Het gebruik van een tetracycline kan leiden tot het ontstaan van een Candida-infectie. Verder kan na langdurig gebruik een vitamine B-deficiëntie ontstaan. Bij tetracyclinen is er een risico op fotosensibilisatie en dit risico is het grootst bij doxycycline (Gebu 2010; 44: 37-42). Bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb zijn meldingen van interstitiële pneumonie bekend bij het gebruik van minocycline (Gebu 2001; 35: 45-46). Bij het gebruik van minocycline, maar niet van andere tetracyclinen, is het risico op een systemisch lupus erythematosus (SLE)-achtig syndroom vergroot. De resultaten van een Brits cohortonderzoek (97.694 pat. met acne in de eerste lijn, ca. 520.000 persoonsjaren) toonden dat 24 (0,10%) patiënten een SLE-achtig syndroom bij het gebruik van minocycline hadden gekregen in vergelijking met geen gebruik (benaderd relatief risico RR 3,11 [95%BI=1,77-5,48], gecorrigeerd voor leeftijd en geslacht).38
Contra-indicaties en interacties. De absorptie en dus de werkzaamheid van tetracyclinen wordt verminderd doordat ze complexen kunnen vormen als ze samen met antacida, calcium-, magnesium-, zink- of ijzerzouten worden ingenomen.10 In de praktijk wordt aangeraden deze middelen gescheiden van elkaar in te nemen. In combinatie met enzyminducerende middelen, zoals bepaalde anti-epileptica (bv. carbamazepine), kan de plasmaconcentratie van tetracyclinen worden verlaagd met een verminderde werkzaamheid tot gevolg. In combinatie met systemische retinoïden geven tetracyclinen een verhoogde kans op intracraniële hypertensie en deze combinatie dient te worden vermeden. Tetracyclinen kunnen indirect de werking van cumarinederivaten versterken.10
Zwangerschap en borstvoeding. Tetracyclinen passeren de placenta en kunnen complexen met calcium vormen, waardoor ze tandverkleuring kunnen veroorzaken en de botvorming van het kind kunnen vertragen, met name bij het gebruik tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap. Een verhoogde incidentie van aangeboren afwijkingen is niet gemeld. In zeldzame gevallen ontstaat bij de zwangere vrouw levertoxiciteit, soms met fatale gevolgen. Tetracyclinen gaan over in de moedermelk. Ze worden deels door calcium gebonden, zodat ze maar in geringe mate door het kind worden opgenomen. In de productinformatie wordt het gebruik tijdens de zwangerschap en borstvoeding ontraden.10 15 16 32-34

Middelen en indicaties. Cyproteron/ethinylestradiol, beter bekend als de Diane®-pil, is geregistreerd voor de behandeling van matige tot ernstige acne vulgaris bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd.39 In de productinformatie wordt aangegeven dat het middel alleen mag worden gebruikt als lokale behandeling of als behandeling met systemische antibiotica onvoldoende werkzaam is.39 Het is in de afgelopen jaren veelvuldig buiten de geregistreerde indicatie (off label) toegepast als anticonceptivum (Gebu 2014; 48: 7-8). Aangezien cyproteron/ethinylestradiol het enige hormonale middel is dat voor de behandeling van acne vulgaris is geregistreerd,10 spitst deze paragraaf zich met name toe op dit middel.
Farmacologie. Door blokkade van androgeenreceptoren remt cyproteron de talgklierfunctie die een rol speelt bij het ontstaan van acne vulgaris.10
Werkzaamheid. In Gebu 2008; 42: 99-105 werden de resultaten van een systematisch literatuuroverzicht van 23 gerandomiseerde onderzoeken besproken. Geconcludeerd werd dat verschillende anticonceptiva, waaronder de standaardanticonceptiepil met ethinylestradiol en levonorgestrel en cyproteron/ethinylestradiol, even werkzaam waren om de verschijnselen van acne te verminderen. In 2012 verscheen een literatuuroverzicht en meta-analyse in de Cochrane-bibliotheek naar de werkzaamheid van orale anticonceptiva bij de behandeling van acne vulgaris.40 Er werden 31 onderzoeken (waarvan 18 dubbelblinde) ingesloten met 12.579 vrouwen met acne van een uiteenlopende ernst. De anticonceptiva werden onderling en met placebo vergeleken. De werkzaamheid werd op verschillende manieren gemeten (bv. laesietellingen, klinische beoordeling door arts). Op basis van negen placebogecontroleerde onderzoeken werd gevonden dat verschillende orale anticonceptiva werkzamer waren dan placebo op het eindpunt afname van het aantal laesies. Er kon op verschillende eindpunten niet worden aangetoond dat cyproteron/ethinylestradiol werkzamer was dan andere orale anticonceptiva.40 Direct vergelijkend onderzoek met andere systemische middelen ontbreekt grotendeels.
Bijwerkingen. Vaak (1-10%) komen voor gewichtstoename, hoofdpijn, misselijkheid, buikpijn, borstpijn, gevoelige borsten, en stemmingsveranderingen of een depressieve stemming.10 Het risico op veneuze trombose is verhoogd, met name in het eerste jaar. In Gebu 2009; 43: 105-106 werden twee methodologisch goed opgezette observationele onderzoeken beschreven waaruit bleek dat het tromboserisico van cyproteronbevattende preparaten was verhoogd in vergelijking met ethinylestradiol/levonorgestrel. Het gebruik van cyproteron/ethinylestradiol is vanwege dit risico recent meerdere malen afgeraden in het Geneesmiddelenbulletin (Gebu 2013; 47: 36 en Gebu 2014; 48: 7-8). Ofschoon het basisrisico op veneuze trombose laag is, zijn er veiliger alternatieven beschikbaar. Ook in de NHG-Standaard ’Anticonceptie’ wordt het gebruik ontraden.41
Contra-indicaties en interacties. Contra-indicaties voor het gebruik van cyproteron/ethinylestradiol zijn veneuze of arteriële trombose of de aanwezigheid van risicofactoren daarop, CVA, migraine met focale neurologische symptomen, pancreatitis, oestrogeen- en progestageenafhankelijke tumoren, ernstige leveraandoeningen, en vaginale bloedingen zonder duidelijke oorzaak. De plasmaconcentratie van cyproteron/ethinylestradiol kan afnemen bij gelijktijdig gebruik van enzyminducerende middelen (bv. carbamazepine, antiretrovirale middelen) met mogelijk een verminderde werkzaamheid tot gevolg.10
Zwangerschap en borstvoeding. Cyproteron/ethinylestradiol mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap of borstvoeding.10 15 16 41

Middelen en indicaties. Isotretinoïne is geregistreerd voor de behandeling van ernstige vormen van acne, zoals acne conglobata, waarbij behandeling met lokale middelen of systemische antibiotica niet werkzaam is.42
Farmacologie. Verondersteld wordt dat isotretinoïne, een afgeleide van tretinoïne, diverse effecten heeft op de talgklieren (bv. remming talgproductie), dat het het verstoorde keratinisatieproces normaliseert, een anti-inflammatoir effect heeft en op indirecte wijze de groei van P. acnes remt.10
Werkzaamheid. In Gebu 1999; 33: 49-55 is één onderzoek besproken waarin de werkzaamheid van isotretinoïne is vergeleken met placebo bij 33 patiënten met acne conglobata.43 Ofschoon werd geconcludeerd dat isotretinoïne werkzamer was dan placebo (afname laesies 17 vs. toename laesies 33%) moet deze uitkomst met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd vanwege de methodologische tekortkomingen van dit onderzoek (bv. ontbreken powerberekening, randomisatie niet beschreven). Nadien zijn geen gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd naar de werkzaamheid van isotretinoïne bij acne conglobata.
Bijwerkingen. Over het algemeen zijn de bijwerkingen dosisafhankelijk en reversibel.42 In de productinformatie wordt aangeraden te doseren tot een cumulatieve dosis van 120 tot 150 mg/kg lichaamsgewicht.42
Bijwerkingen van de huid, zoals een droge huid, cheilitis, dermatitis, jeuk en erytheem, en oogaandoeningen, zoals droge ogen, conjunctivitis en blefaritis, komen zeer vaak (>10%) voor.42 Onder invloed van zonlicht kan isotretinoïne fotosensibiliteit veroorzaken (Gebu 2010; 44: 37-42).10 Er zijn voorts zeldzame maar ernstige huidreacties gemeld bij het gebruik van isotretinoïne, zoals erythema multiforme, het syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse (Gebu 2011; 45: 30). Spier- en gewrichtspijn komen zeer vaak (>10%) voor.42
Voorts veroorzaakt isotretinoïne zeer vaak (>10%) een stijging van de bloedbezinking, een daling van het hemoglobinegehalte, en trombocytopenie of trombocytose.42
Alvorens een behandeling met isotretinoïne wordt begonnen, dient een aantal laboratoriumwaarden te worden gecontroleerd: de leverenzymen aangezien isotretinoïne in de lever wordt gemetaboliseerd en zeer vaak (>10%) een stijging van de serumconcentratie van de levertransaminasen veroorzaakt, de serumlipiden omdat het middel eveneens zeer vaak (>10%) een stijging van de serumtriglyceriden en vaak (1-10%) een stijging van de serumcholesterolconcentratie kan geven. De controles dienen na een maand en vervolgens elke drie maanden te worden herhaald. Tevens dient bij vrouwen zwangerschap te worden uitgesloten, gevolgd door een zwangerschapspreventieprogramma (zie paragraaf Zwangerschap en lactatie).10 42
Er is een aantal bijwerkingen dat zeer zelden (<0,01%) tot zelden (0,01-0,1%) voorkomt, zoals op het maag-darmkanaal, psychische bijwerkingen, alsmede cardiovasculaire effecten.10 42 Tussen 1997 en 2002 werden bij de Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) 85 meldingen gedaan van de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, colitis of hemorragische colitis bij gebruikers van isotretinoïne. In 62 gevallen werd dit beoordeeld als een waarschijnlijk verband en 23 keer als een mogelijk verband. Geadviseerd werd het middel met terughoudendheid voor te schrijven.44 In een patiëntcontrole-onderzoek, dat volgens de ’STrengthening the Reporting of OBservational studies in Epidemiology’ (STROBE)-richtlijnen (Gebu 2010; 44: 61-64) als een onderzoek van een goede kwaliteit kan worden beschouwd,45 waarin 2.159 patiënten met een inflammatoire darmziekte werden gekoppeld aan 43.180 controlepatiënten, werd geen verhoogd risico op inflammatoire darmziekten gevonden.46
In Gebu 2009; 43: 20 werden meldingen van psychiatrische bijwerkingen beschreven, zoals stemmingsstoornissen en suïcide. In Gebu 2011; 45: 30-31 werd een aantal casuïstische mededelingen besproken ten aanzien van het gebruik van isotretinoïne, depressie en suïcidaal gedrag. In een cohortonderzoek werd geconcludeerd dat er sprake is van een verhoogd risico op suïcidepogingen tot zes maanden na het staken van de behandeling, maar niet meer na drie jaar na de behandeling.47
Van 1983 tot eind 2005 heeft de Canadese registratieautoriteit ’Health Canada’ 29 meldingen gekregen van cardiovasculaire effecten, zoals een myocardinfarct, CVA of longembolie.44
Contra-indicaties en interacties. Isotretinoïne is gecontraïndiceerd bij patiënten met hypervitaminose A, leverfunctiestoornissen, sterk verhoogde lipidenconcentraties in het bloed, en bij vrouwen die zwanger zijn of een kinderwens hebben. Een verhoogde lipidenconcentratie in het bloed kan zorgen voor een verhoogd risico op hart- en vaatziekten en pancreatitis.10 Kinderen jonger dan 12 jaar mogen het geneesmiddel niet gebruiken, aangezien de groeischijven dan vroegtijdig kunnen sluiten.10
Proteaseremmers kunnen het metabolisme van isotretinoïne remmen met als gevolg een hogere plasmaconcentratie. In combinatie met tetracyclinen (bv. minocycline) geeft isotretinoïne een verhoogde kans op intracraniële hypertensie en deze combinatie dient te worden vermeden.
Zwangerschap en lactatie. Alle systemische retinoïden zijn teratogeen en zijn daarom absoluut gecontraïndiceerd tijdens de zwangerschap. Er is een hogere kans op een spontane abortus en ernstige aangeboren afwijkingen. In Nederland is een zwangerschapspreventieprogramma van kracht voor het gebruik van isotretinoïne.42 48 Dit houdt onder meer in dat adequate anticonceptie in acht moet worden genomen, bij voorkeur door het gebruik van twee methoden waarvan één barrièremethode.42 48 Voorafgaand aan de behandeling en elke 28 dagen tijdens de behandeling dient zwangerschap te worden uitgesloten. Ook dient vijf weken na het staken van de behandeling een zwangerschapstest te worden uitgevoerd.10 Het geven van borstvoeding is gecontraïndiceerd, aangezien isotretinoïne mogelijk kan overgaan in de moedermelk met bijwerkingen bij het kind als gevolg.10 15 16

Plaatsbepaling | terug naar boven |

Acne vulgaris is een frequent voorkomende huidaandoening die met name voorkomt in de leeftijd van 14 tot 25 jaar en die meestal daarna vanzelf verdwijnt.
Afhankelijk van de ernst wordt in de praktijk begonnen met een lokale behandeling. Daarvoor zijn benzoylperoxide, retinoïden en antibiotica beschikbaar. Deze worden doorgaans op basis van ervaring in de genoemde volgorde toegepast. Aangetoond is dat deze middelen werkzamer zijn dan placebo. Er zijn echter geen grote gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd waarin deze lokale middelen met elkaar zijn vergeleken, zodat op basis van de werkzaamheid geen voorkeursmiddel kan worden aangewezen. De bijwerkingen zijn over het algemeen niet-ernstig, namelijk irritatie van de huid en een droge huid.
Verondersteld wordt dat door het combineren van middelen in één preparaat de werkzaamheid kan toenemen (Gebu 2007; 41: 125-131). Op farmacologische gronden zou kunnen worden aangenomen dat een combinatiebehandeling het werkzaamst zou zijn, omdat het op meerdere stappen in de pathofysiologie van acne aangrijpt. Uit een beperkt aantal onderzoeken met lokale combinatiepreparaten komt naar voren dat deze een grotere afname van het aantal laesies geven dan de afzonderlijke middelen. Ofschoon deze toegevoegde effecten statistisch significant waren, dient te worden opgemerkt dat de klinische relevantie daarvan niet duidelijk is. Het veronderstelde therapeutische voordeel is onvoldoende aangetoond en daarom zijn combinatiepreparaten geen eerstekeuzemiddelen. Van het preparaat met benzoylperoxide en miconazol, en erytromycine met zink zijn sinds Gebu 1999; 33: 49-55 geen nieuwe gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken meer gepubliceerd.
Met het thans beschikbare onderzoek met de lokale middelen kan een aantal belangrijke vragen niet worden beantwoord. Zo is niet duidelijk wanneer een effect mag worden verwacht, hoe lang een behandeling moet worden voortgezet, wanneer een combinatiepreparaat moet worden voorgeschreven, en of en wanneer een behandeling bij een verbetering van de klachten kan worden gestaakt.
Als de lokale middelen niet voldoende effect sorteren, ofschoon niet vaststaat na welke tijd dit moet worden vastgesteld of bij ernstiger vormen van acne, kan worden gekozen voor een systemische behandeling met een antibioticum. Om het risico op resistentie te verminderen, wordt in de praktijk aangeraden om de lokale behandeling voort te zetten en het antibioticumgebruik te beperken tot een periode van maximaal zes maanden. De werkzaamheid van doxycycline, minocycline en tetracycline verschilt niet. Minocycline geeft op de langere termijn een verhoogde kans op ernstige bijwerkingen, zoals systemische lupus erythomatodes, en wordt daarom ontraden.
Orale anticonceptiva, waaronder de standaardanticonceptiepil met ethinylestradiol/levonorgestrel, zijn even werkzaam om de verschijnselen van acne te verminderen. Het gebruik van cyproteron/ethinylestradiol, dat als enige voor deze indicatie is geregistreerd, wordt met klem ontraden vanwege het extra verhoogde tromboserisico. Ofschoon dit een gering verhoogd risico is, is het een vermijdbaar risico bij een relatief onschuldige aandoening.
De werkzaamheid van isotretinoïne is onvoldoende aangetoond in gerandomiseerd dubbelblind en gepubliceerd onderzoek. Het gebruik van dit middel kan gepaard gaan met ernstige bijwerkingen, zoals psychiatrische bijwerkingen, waaronder suïcide, ernstige huidreacties, zoals het syndroom van Stevens-Johnson, en myocardinfarct. Bij ernstige (bv. acne conglobata) of therapieresistente vormen kan een behandeling met dit middel worden overwogen, onder de strikte controle van de serumlipidenconcentraties en leverfuncties, en het informeren van de patiënt over de mogelijk ernstige bijwerkingen. Vanwege het risico op ernstige afwijkingen, aangeboren afwijkingen en spontane abortus mag het middel niet worden gebruikt door zwangere vrouwen en alleen onder strikte voorwaarden door vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
In Gebu 1999; 33:49-55 werd aangegeven dat er weinig gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken waren gepubliceerd naar de werkzaamheid van verschillende behandelingen en dat de beschikbare onderzoeken van beperkte omvang waren en methodologische tekortkomingen hadden. Er is sindsdien weinig veranderd aan die situatie. Nog steeds blijven belangrijke vragen onbeantwoord en is niet duidelijk of de verschillende behandelmogelijkheden bijdragen aan het genezingsproces.

Literatuurreferenties  | terug naar boven |
1. Smeets JGE, Grooten SJJ, Bruinsma M, Jaspar AHJ, Kertzman MGM. NHG-Standaard Acne (tweede herziening). Huisarts Wet 2007: 50: 259-268.
2. Richtlijn Acneïforme dermatosen [document op het internet]. Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie. Via: www.huidarts.info/documents/default.aspx?lid=1&id=170.
3. Dawson AL, Dellavalle RP. Acne vulgaris. BMJ 2013; 346: f2634.
4. Williams HC, Dellavalle RP, Garner S. Acne vulgaris. Lancet 2012; 379: 361-372.
5. Sillevis Smitt JH, Everdingen JJE van, Starink ThM, Horst HE van der. Dermatovenereologie voor de eerste lijn. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2013.
6. Linden MW van der, GP Westert, Bakker DH de, Schellevis FG. Tweede Nationale Studie naar ziekten en verrichtingen in de huisartspraktijk. Klachten en aandoeningen in de bevolking en in de huisartspraktijk. Utrecht/Bilthoven: NIVEL/RIVM, 2004.
7. Magin P, Pond D, Smith W, Watson A. A systematic review of the evidence for ’myths and misconceptions’ in acne management: diet, face-washing and sunlight. Fam Pract 2005; 22: 62-70.
8. Anoniem. Éruptions acnéiformes d’origine médicamenteuse. Rev Prescrire 2010; 30: 349-352.
9. GIPdatabank [internet]. Zorginstituut Nederland. Via: www.gipdatabank.nl.
10. Informatorium Medicamentorum. Den Haag: KNMP, 2014.
11. Productinformatie clindamycine (Dalacin®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
12. Productinformatie erytromycine (Inderm®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
13. Kuhlman DS, Callen JP. A comparison of clindamycin phosphate 1 percent topical lotion and placebo in the treatment of acne vulgaris. Cutis 1986; 38: 203-206.
14. Jones EL, Crumley AF. Topical erythromycin vs blank vehicle in a multiclinic acne study. Arch Dermatol 1981; 117: 551-553.
15. Schaeffer C, Peters P, Miller RK. Drugs during pregnancy and lactation. Treatment options and risk assessment. Amsterdam: Elsevier, 2007.
16. Geneesmiddelen, zwangerschap en borstvoeding: online informatie boek GZB [internet]. Teratologie Informatie Service. Via: www.lareb.nl/Teratologie/Naslagwerk-GZB.
17. Simonart T, Dramaix M. Treatment of acne with topical antibiotics: lessons from clinical studies. Br J Dermatol 2005; 153: 395-403.
18. Productinformatie benzoylperoxide (Benzac®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
19. Hughes BR, Norris JF, Cunliffe WJ. A double-blind evaluation of topical isotretinoin 0.05%, benzoyl peroxide gel 5% and placebo in patients with acne. Clin Exp Dermatol 1992; 17: 165-168.
20. Swinyer LJ, Baker MD, Swinyer TA, Mills OH Jr. A comparative study of benzoyl peroxide and clindamycin phosphate for treating acne vulgaris. Br J Dermatol 1988; 119: 615-622.
21. Burke B, Eady EA, Cunliffe WJ. Benzoylperoxide versus topical erythromycin in the treatment of acne vulgaris. Br J Dermatol 1983; 108: 199-204.
22. Productinformatie adapaleen (Differin®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
23. Productinformatie tretinoïne (Acid A Vit®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
24. Cunliffe WJ, Danby FW, Dunlap F, Gold MH, Gratton D, Greenspan A. Randomised, controlled trial of the efficacy and safety of adapalene gel 0.1% and tretinoin cream 0.05% in patients with acne vulgaris. Eur J Dermatol 2002; 12: 350-354.
25. Productinformatie benzoylperoxide/clindamycine (Duac Acne gel®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
26. Productinformatie benzoylperoxide/miconazol (Acnecare®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
27. Productinformatie erytromycine/zink (Zineryt®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
28. Productinformatie clindamycine/tretinoïne (Treclinac®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
29. Lookingbill DP, Chalker DK, Lindholm JS, Katz HI, Kempers SE, Huerter CJ, et al. Treatment of acne with a combination clindamycin/benzoyl peroxide gel compared with clindamycine gel, benzoylperoxide gel and vehicle gel: combined results of two double-blind investigations. J Am Acad Dermatol 1997; 37: 590-595.
30. Cunliffe WJ, Holland KT, Bojar R, Levy SF. A randomized, double-blind comparison of a clindamycin phosphate/benzoyl peroxide gel formulation and a matching clindamycine gel with respect to microbiologic activity and clinical efficacy in the topical treatment of acne vulgaris. Clin Ther 2002; 24: 1117-1133.
31. Leyden JJ, Krochmal L, Yaroshinsky A. Two randomized, double-blind, controlled trials of 2219 subjects to compare the combination clindamycin/tretinoin hydrogel with each agent alone and vehicle for treatment of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol 2006; 54: 73-81.
32. Productinformatie doxycycline (merkloos), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
33. Productinformatie minocycline (merkloos), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
34. Productinformatie tetracycline (merkloos), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
35. Productinformatie erytromycine (merkloos), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
36. Simonart T, Dramaix M, De Maertelaer V. Efficacy of tetracyclines in the treatment of acne vulgaris: a review. Br J Dermatol 2008; 158: 208-216.
37. Garner SE, Eady A, Bennett C, Newton JN, Thomas K, Popescu CM. Minocycline for acne vulgaris: efficacy and safety. Cochrane Database Syst Rev 2012: CD002086.
38. Margolis DJ, Hoffstad O, Bilker W. Association or lack of association between tetracycline class antibiotics used for acne vulgaris and lupus erythematosus. Br J Dermatol 2007; 157: 540-546.
39. Productinformatie cyproteron/ethinylestradiol (Diane®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
40. Arowojolu AO, Gallo MF, Lopez LM, Grimes DA. Combined oral contraceptive pills for treatment of acne. Cochrane Database Syst Rev 2012: CD004425.
41. Brand AK, Bruinsma ACA, Groeningen COM, Kalmijn S, Kardolus GJ, Peerden MJM, et al. NHG-Standaard ’Anticonceptie’. Huisarts Wet 2011; 54: 652-676.
42. Productinformatie isotretinoïne (Roaccutane®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
43. Peck GL, Olsen TG, Butkus D, Pandya M, Arnaud-Battandier J, Gross EG, et al. Isotretinoin versus placebo in the treatment of cystic acne. J Am Acad Dermatol 1982; 6: 735-745.
44. Sweetman SC (red.). Martindale. The complete drug reference. London: Pharmaceutical Press, 2009.
45. Etminan M, Bird ST, Delaney JA, Bressler B, Brophy JM. Isotretinoin and risk for inflammatory bowel disease. JAMA Dermatol 2013; 149: 216-220.
46. Popescu CM, Bigby M. The weight of evidence on the association of isotretinoin use and the development of inflammatory bowel disease. JAMA Dermatol 2013; 149: 221-222.
47. Sundström A, Alfredsson L, Sjölin-Forsberg G, Gerdén B, Bergman U, Jokinen J. Association of suicide attempts with acne and treatment with isotretinoïne: retrospective Swedish cohort study. BMJ 2010: 341: c5812.
48. Zwangerschapspreventieprogramma [document op het internet]. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. Via: www.cbg-meb.nl.