In het kort Artikel

Behandeling actinische keratose met 5-FU-crème


Actinische keratose is een huidafwijking die voorkomt bij circa 30% van de personen boven de 50 jaar (vaker bij mannen). Blootstelling aan zonlicht is de belangrijkste oorzakelijke factor. Onbehandeld bestaat er een risico op maligne ontaarding. Plaveiselcelcarcinoom kan ontstaan met risico’s tot 20%, afhankelijk van de uitgebreidheid van de laesies. Op basis van effectiviteit en kostenoverwegingen blijkt gebruik van tweemaal daags 5-fluoro-uracilcrème (5-FU-crème), gedurende 4 weken, een goede eerste behandelkeus, zeker als aanstippen met vloeibare stikstof (cryotherapie) of verantwoord afwachten geen optie (meer) zijn. Men moet bij het toepassen van 5-FU-crème wel rekening houden met vaak voorkomende lokale bijwerkingen als roodheid, lokale pijn, jeuk, brandende huid en schilfering. In de NHG-Standaard Verdachte huidafwijkingen is 5-FU-crème opgenomen als behandeloptie voor actinische keratose.


  • Nederlands onderzoek laat zien dat 4 weken 5-fluoro-uracilcrème (5-FU-crème) het meest effectief is bij een veldbehandeling van actinische keratose in het hoofd-halsgebied in vergelijking met ingenolmebutaatgel, imiquimodcrème of methyl-5-aminolevulinaatcrème plus fotodynamische therapie.
  • Er is geen onderzoek bekend dat 4 weken 5-FU-crème effectief is bij het voorkomen van maligne ontaarding van actinische keratose (plaveiselcelcarcinoom).
  • Een behandelkeuze met 5-FU-crème voor actinische keratose heeft uit kostenperspectief de voorkeur boven ingenolmebutaatgel, imiquimodcrème of methyl-5-aminolevulinaatcrème plus fotodynamische therapie.
  • Voor actinische keratotische varianten met weinig laesies blijft lokale bevriezing een goedkope therapeutische mogelijkheid met voldoende aanwijzingen voor effectiviteit.
  • Een spontaan beloop afwachten is een te verdedigen therapeutische optie, voor kleine, goed door de patiënt controleerbare, laesies.

Aanbevolen profylaxe en behandeling

Belangrijk voor iedere patiënt met actinische keratose is het zo veel mogelijk vermijden van blootstelling aan de zon en de aanbeveling voor het gebruik van tegen zonlicht beschermende maatregelen (zonnebrandcrème, kleding). Actinische keratose, een veel voorkomende huidafwijking, ontstaat namelijk onder invloed van zonlicht als kleine, veelal ruw aanvoelende, verhoornde (keratotische) plekjes, solitair (zie afbeelding 1) of met meerdere in een aaneengesloten veld (zie afbeelding 2). De voorkeursplaatsen zijn dan ook huidgebieden die het meest aan de zon worden blootgesteld: gezicht, handruggen, schouders en kale schedels.1

Bevriezing met vloeibare stikstof (cryotherapie) is een veel toegepaste behandelmethode van actinische keratose (arbitrair ≤ 5 laesies).2 Er worden hiermee complete remissies gerapporteerd van 68 tot 98%.3 Naast cryotherapie wordt behandeling met 5-FU-crème aanbevolen.2, 3 Hiermee kan een groter gebied met meerdere laesies worden bestreken (maximaal 500 cm2) als zogenoemde veldbehandeling. Systemisch wordt 5-fluoro-uracil toegepast als cytostaticum bij behandeling van verschillende vormen van kanker, waaronder maag-darmcarcinomen.

Bij onvoldoende reactie op cryotherapie of 5-FU-crème, of diagnostische twijfel beveelt de diagnose- en behandelrichtlijn voor huisartsen, de NHG-Standaard Verdachte huidafwijkingen,2 verwijzing naar de tweede lijn aan. In de tweede lijn worden ook andere, meer kostbare, lokale behandelingen toegepast, zoals met ingenolmebutaatgel, imiquimodcrème of ethylaminolevulinaatcrème plus fotodynamische therapie. Een overzicht van de kosten van deze alternatieve behandelingen ten opzichte van 5-FU-crème is te lezen in de paragraaf ‘Achtergrondinformatie’. Voor welke behandeling uiteindelijk gekozen wordt is gebaseerd op ervaring en consensus, niet op vergelijkende studies omdat deze ontbraken.3

Afbeelding 1. Actinische keratose solitaire laesie handrug

Afbeelding 1. Actinische keratose solitaire laesie handrug

Plaatsing afbeelding met toestemming van betrokkene

Afbeelding 2. Actinische keratose ‘veld’ met laesies dorsale onderarm

Afbeelding 2. Actinische keratose 'veld' met laesies dorsale onderarm

Plaatsing afbeelding met toestemming van betrokkene

Behoefte aan meer bewijs

Over de keuze van de lokale behandeling van actinische keratose, waaronder 5-FU-crème, blijkt in de richtlijnen van het Europese Dermatologie Forum uit 2015 geen eenstemmigheid te bestaan.4 Volgens de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) is op basis van de literatuur geen eenduidig antwoord te geven op de vraag wat de meest effectieve behandeling voor actinische keratose is.3 Er is behoefte aan meer wetenschappelijk bewijs uit gerandomiseerd onderzoek met voldoende patiënten. De bevindingen van het hierna te bespreken recent verschenen onderzoek dragen hier aan bij.


Vier lokale veldbehandelingen op een groot aaneengesloten huidgebied op het hoofd met minstens vijf actinische keratose-laesies werden onderling vergeleken in een gerandomiseerd Nederlands onderzoek.5 Men koos voor deze behandelingen omdat deze het meest toegepast worden en het meest onderzocht zijn. De vier lokale behandelingen zijn:

  1.    5-FU-crème tweemaal daags gedurende 4 weken
  2.    Ingenolmebutaatgel eenmaal op drie achtereenvolgende dagen
  3.    Imiquimodcrème driemaal per week gedurende 4 weken
  4.    Methyl-5-aminolevulinaatcrème gevolgd door fotodynamische therapie (PDT) met rood licht

Bij de eindcontrole 12 maanden na laatste behandeling bleek de 5-FU-crème significant effectiever dan de andere behandelopties. Dat gold voor de uitkomsten zowel in de intention-to-treatanalyse (602 patiënten) als in de per-protocolanalyse (555 patiënten).5 Meer informatie over dit onderzoek volgt hierna in de paragrafen ‘Over het recente Nederlandse onderzoek naar FU-crème’ en ‘Achtergrondinformatie’.5


Actinische keratose is een veel voorkomende huidafwijking die maligne kan ontaarden, spontaan kan verdwijnen of chronisch aanwezig kan blijven.1 De afwijking recidiveert vaak, ook na behandeling.5 Actinische keratose komt voor bij 1 op de 3 mensen ouder dan 50 jaar met een licht huidtype.5 In een Nederlandse studie onder 2.061 ouderen (gemiddelde leeftijd 72 jaar; 55% vrouw) bij wie de volledige huid werd onderzocht, bleek de prevalentie voor vrouwen 28% (95%BI 26 tot 31) en voor mannen 49% (46 tot 52).6 Hoe de afwijkingen zich in dit onderzoek manifesteerden als 1 tot 3 laesies tot meer dan 10 laesies tegelijkertijd is te zien in tabel 1.

Tabel 1. Nederlandse ouderen met actinische keratose meestal 1 tot 3 laesies.6

 

Geen laesie

1 tot 3 laesies

4 tot 9 laesies

≥ 10 laesies

Man (%)

473 (51)

213 (23)

119 (13)

122 (13)

Vrouw (%)

815 (72)

220 (19)

58 (5)

41 (4)

Totaal (%)

1.288 (62)

433 (21)

177 (9)

163 (8)


Actinische keratose wordt beschouwd als een premaligne verhoorningsstoornis van de huid en kan geleidelijk overgaan in plaveiselcelcarcinoom. De kans daarop is klein, maar wordt groter naarmate er meer en uitgebreidere laesies zijn of voorafgaand aan een eerdere behandeling al aanwezig waren.1 Voor maligne ontaarding worden in de literatuur risico's genoemd van 0,025 tot 20% per jaar.1 De variatie wordt mede bepaald door de verschillende definities van actinisch keratose, het verschil in aantal aanwezige afwijkingen in de diverse studies, maar ook door methodologische beperkingen in het onderzoek.1, 7 Een ontaarding per laesie is te verwachten bij 0% tot 0,53% onder met placebo behandelde controlepersonen. Dit bleek uit een systematisch literatuuronderzoek naar het spontane beloop van actinische keratose. Men vond hiervoor slechts een gering aantal studies met veel methodologische beperkingen.7 De kans op het spontaan verdwijnen van een onbehandelde laesie per jaar varieerde in dit onderzoek van 15% tot 63%, met een recidiefkans van 15 tot 53%.7

Aangezien het onmogelijk is te voorspellen welke actinische keratose overgaat in een plaveiselcelcarcinoom, wordt geadviseerd actinische keratosen te behandelen. Dit geldt in het bijzonder bij meerdere laesies in een ‘veld’ of bij grotere laesies.2, 3 Bij enkele kleine solitaire laesies op een voor de patiënt makkelijk te controleren plek is te overwegen behandeling achterwege te laten en een spontaan (gunstig) beloop af te wachten.2, 3 Bovendien kan een patiënt in het kader van ‘shared decison making’ de risico’s op maligne ontaarding accepteren zonder behandeling, mits adequaat hierover geïnformeerd.8


Omstandigheden, methoden en uitkomstmaten

Het onderzoek beperkte zich tot de veldbehandeling van actinische keratoseplekjes in het hoofd-halsgebied.5 Bij alle deelnemers werd eerst oppervlakkige curettage van alle plekjes verricht, voordat met een behandeling of herbehandeling werd gestart. Bij onvoldoende effect na 3 maanden was een eenmalige herbehandeling mogelijk. 12 maanden na het einde van de laatste behandeling werd beoordeeld bij hoeveel van de 624 gerandomiseerde patiënten gedurende deze tijd blijvend tenminste 75% vermindering van het aantal laesies was opgetreden. Dit was de primaire uitkomstmaat. Patiënttevredenheid, cosmetisch resultaat en bijwerkingen waren secundaire uitkomstmaten. De beoordeling van de uitkomstmaten werd gedaan door onderzoeksmedewerkers die geblindeerd waren voor de toegepaste behandeling.

Tussen de vier behandelgroepen waren er geen verschillen in leeftijd, geslacht, huidtype en ziektekenmerken, zoals locatie van de laesie (kruin/gezicht), ernst, mediane aantal plekjes (16), zonblootstelling (buitenwerk, tropenverblijf, watersport, zonnebank), huidkanker in voorgeschiedenis of immuunsuppressieve therapie voorafgaand aan de onderzochte behandeling. Meer onderzoeksdetails worden gegeven in de paragraaf ‘Achtergrondinformatie’.

Eindresultaten gespecificeerd

Volgens de intention-to-treatberekening bleek de primaire uitkomstmaat (verdwijnen van ≥ 75% van het aantal plekjes) bij 5-FU-crème 50 mg/g het vaakst voor te komen. De kans op aanhoudend gunstig resultaat was met 5-FU-crème twee tot meer dan drie maal groter dan bij de andere behandelingen (tabel 2).

Tabel 2. Behandelsucces van vier behandelingen bij actinische keratose.

Behandeling

Aantal patiënten met behandelsucces a) (%)

Cumulatieve waarschijnlijkheid behandelsucces % b) (95%BI)

 

3 maanden na einde behandeling

12 maanden na einde behandeling

Gedurende 3 maanden na einde behandeling

Gedurende 12 maanden na einde behandeling

5-FU-crème

135/149 (90.6%)

108/131 (82.4%)

90.6%
(84.7–94.3)

74.7%
(66.8–81.0)

Ingenolmebutaatgel

101/150 (67.3%)

42/98 (42.9%)

67.3%
(59.2–74.2)

28.9%
(21.8–36.3)

Imiquimodcrème

113/149 (75.8%)

76/107 (71.0%)

75.8%
(68.1–81.9)

53.9%
(45.4–61.6)

Methyl-5-aminolevulinaatcrème + PDT

117/154 (76.0%)

57/115 (49.6%)

76.0%
(68.4–82.0)

37.7%
(30.0–45.3)

a) vermindering van ≥ 75% laesies; b) aanhoudende vermindering van ≥ 75% laesies. 95%BI = 95% betrouwbaarheidsinterval. PDT = fotodynamische therapie

Bijwerkingen en patiënttevredenheid in het onderzoek

Gegevens over bijwerkingen waren gebaseerd op volledig ingevulde dagboekjes van circa 80% van de deelnemers. Er waren geen ernstige bijverschijnselen die verband hielden met de behandeling. Milde tot ernstige roodheid, zwelling, korstvorming, pijn, blaarvorming, erosies en brandend gevoel kwamen veel voor. Tijdens en tot 2 weken na de behandeling was dit het geval in circa 30 tot 80% van de gevallen, afhankelijk van welke bijwerking het betrof. Voor de meeste bijwerkingen verschilden de behandelingen onderling niet significant. Er waren geen patiënten die in verband met het optreden van bijwerkingen stopten met het onderzoek. Het gevoel van verbeterde levenskwaliteit was het hoogst in de fluorouracilgroep. Goed tot uitstekend cosmetisch resultaat zag men iets vaker na methylaminolevulinaatcrème + PDT (96,6%) en ingenolmebutaat (95,1%) dan na 5-fluoro-uracil (90,3%) en imiquimod (89,7%).

Vrouwen ondervertegenwoordigd

Een beperking van dit gerandomiseerde onderzoek is het hoge percentage van voornamelijk vrouwelijke weigeraars, die om allerlei persoonlijke redenen niet mee wilden doen (ca. 70% versus ca. 30% van de mannen). Dat verlaagt de generaliseerbaarheid van de conclusies, als de effectiviteit van de behandeling geslachtsafhankelijk zou zijn. De onderzoekers achten dat onwaarschijnlijk.

Opvallend hoge therapietrouw

Ondanks de langere behandelduur van 4 weken van 5-fluoro-uracil en imiquimod, en het bijwerkingenprofiel was de zelf gerapporteerde therapietrouw in alle groepen hoog, ruim 80%, althans bij mondelinge navraag.

Minder kans op huidkanker?

Met dit onderzoek is geen uitspraak te doen over de verschillen tussen de onderzochte behandelingen en de mate waarin het risico op huidkanker is gedaald. Effecten betroffen immers het visueel verdwijnen van actinische keratotische laesies, waarbij een indirecte profylaxe van maligne ontaarding wordt verondersteld. Bovendien was de follow-up van 12 maanden te kort om maligne ontaarding te kunnen constateren. Er wordt voor gepleit om bij toekomstig onderzoek het optreden van plaveiselcelcarcinoom ook mee te nemen als een primaire uitkomstmaat.1


5-FU-crème het goedkoopst

Behalve dat 5-FU-crème het meest effectieve middel is, vormt het kostenaspect een extra argument om te kiezen voor 5-FU-crème bij de veldbehandeling van actinische keratose. De kosten zijn volgens de richtlijn Actinische Keratose van de NVDV het laagst voor 5-FU-crème op cryotherapie na.3 In tabel 3 is een vergelijking gemaakt van de kosten van de onderzochte lokale behandelingen.3

Tabel 3. Kosten lokale behandelingen.

Onderzochte behandelingen

Onderzocht behandelingsregime

Prijs per behandeling (€)

5- FU-crème 50mg/g

2x daags 4 weken

31,32

Ingenolmebutaatgel 150 µg/g

1x daags 3 dagen

80,82

Imiquimodcrème 50 mg/g

1x daags 3x per week,
4 weken

59,63

Methyl-5-aminolevulinaatcrème 160mg/g

eenmalig

518,98*)

*)Exclusief kosten voor fotodynamische therapie

Therapietrouw in dagelijkse praktijk minder?

De door de deelnemers in het besproken onderzoek zelf gerapporteerde therapietrouw was in de gecontroleerde onderzoeksomstandigheden hoog.5 Er bestaat echter een gerede kans dat deze in de dagelijkse praktijk lager is. Bij een eenmalig behandeling is therapieontrouw niet aan de orde. Het risico daarop geldt wel voor langer durende behandelingen waarvoor de patiënt zelf verantwoordelijk is. Bovendien gaan alle behandelingen vaak gepaard met lokale bijwerkingen als pijn, branderig gevoel, jeuk, kapot gaan van de huid. Het zal dan uitmaken of een behandeling gedurende 3 dagen eenmaaldaags wordt toegepast of eenmaaldaags gedurende 4 weken.

Werkingsmechanisme


Tabel 4. Werkingsmechanisme lokale behandelingen.

Onderzochte behandelingen

Mechanisme

Farmacotherapeutische categorie

5-FU-crème 50mg/g

Direct opname door DNA en remming van DNA-synthese9

Topisch cytostatica, antimetabolieten

Ingenolmebutaatgel 150 µg/g

Inductie van celdood en stimulering van een inflammatoire respons9

Antibiotica en chemotherapeutica voor dermatologisch gebruik, overige chemotherapeutica

Imiquimodcrème 50 mg/g

Verandert (zonder directe antivirale activiteit) de immunologische reactie via inductie van alfa-interferon en andere cytokines9

Chemotherapeuticum voor lokaal gebruik, antiviraal middel

Methylaminolevulinaatcrème 160mg/g

Verhoogt intracellulaire fotoactieve porfyrines die celbeschadigende zuurstofradicalen vormen10

Sensitizers bij fotodynamische en radiotherapie

 

Bijwerkingen vermeld in de productinformatie

Bijwerkingen betreffen voornamelijk lokale bijwerkingen. De kans op systemische bijwerkingen is klein voor drie van de vier onderzochte behandelingen, mits middelen conform de geldende voorschriften gebruikt worden. Na topische toediening van  5-FU-crème wordt slechts 10% systemisch opgenomen, ingenolmebutaatgel wordt slechts 3 dagen lokaal aangebracht en imiquimodcrème passeert de huid nauwelijks. Bij de behandeling van actinische keratose met methylaminolevulinezuurcrème worden hoofdpijn en paresthesie vaak (1 – 10%) als bijwerkingen gemeld. De volgens het Farmacotherapeutisch Kompas10 belangrijkste bijwerkingen zijn te raadplegen via de links in tabel 5.

Tabel 5. Bijwerkingen.

Onderzochte behandelingen

Raadpleeg onderstaande links

5- FU-crème 50mg/g

https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/5/5_fluoro_uracil__cutaan_#bijwerkingen

Ingenolmebutaatgel 150 µg/g

https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/i/ingenolmebutaat#bijwerkingen

Imiquimodcrème 50 mg/g

https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/i/imiquimod#bijwerkingen

Methyl-5-aminolevulinaatcrème 160mg/g

https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/m/methylaminolevulinaat#bijwerkingen

 

Onderzoeksdetails

Onderzoeksnaam: geen
Financiering: ZonMW, Nederland
Belangenverstrengeling: 5 van de 11 auteurs
Onderzoeksopzet: gerandomiseerd over de vier open behandelingen met geblindeerde controle van de uitkomst; uitgevoerd in vier Nederlandse ziekenhuizen (Maastricht, Heerlen, Venlo, Eindhoven)
Interventies: 1. 5-fluoro-uracilcrème, 50 mg/g 2dd 4 weken; 2. Ingenolmebutaatgel 150 µg/g, 1dd 3 dagen; 3. Imiquimodcrème 50 mg/g, 3x/week 4 weken; 4. Ethylaminolevulinezuurcrème 160 mg/g bij fotodynamische behandeling (golflengte 570-670 nm)
Primaire uitkomstmaat: het percentage patiënten bij wie behandelsucces uitbleef (minder dan 75% vermindering van het aantal laesies in het behandelde huidgebied) na en gedurende 3 en 12 maanden na de laatste behandeling
Powerberekening: bij een geschatte uitval van 10% waren 624 patiënten nodig om tussen de behandelingen minstens 15% verschil in de kans op de primaire uitkomstmaat te kunnen bepalen met 80% power en een α van 5% 
Insluitingscriteria: patiënten ≥ 18 jaar met een klinische diagnose van minstens 5 actinische keratosen in een aaneengesloten huidgebied van 25 tot 100 cm2 in het hoofd-halsgebied
Uitsluitingscriteria: zwangerschap/lactatie; eerdere behandeling van actinische keratose in hetzelfde huidgebied; recent gebruik van immunosuppressiva of retinoïden; vermoeden van carcinoom, porfyrie, erfelijke aanleg voor huidkanker, allergie voor één der gebruikte middelen 
Onderzoeksduur: november 2014 tot maart 2017
Randomisatie: computergegenereerde randomisatie in de 4 behandelgroepen in een 1:1:1:1 verhouding met stratificatie naar behandellocatie en ernst van de actinische keratose (driepuntenschaal volgens Olsen naar de dikte van de hyperkeratose)
Analyse van de resultaten: intention-to-treat (n = 602) en per-protocol (n = 555)
Aantal patiënten gerandomiseerd: 624; 14 wel gerandomiseerd zijn niet begonnen aan de behandeling en 8 staakten de behandeling voor de 3e maand; 550 potentiële patiënten weigerden deelname (voornamelijk vrouwen)
Patiëntkenmerken: mediane leeftijd 73 jaar; 89,4% mannen
Trialregistratie: NCTO2281682

  1. Siegel JA, Korgavkar K, Weinstock MA. Current perspective on actinic keratosis: a review. Br J Dermatol. 2017;177(2):350-8.
  2. Nederlands Huisartsen Genootschap. NHG-Standaard Verdachte huidafwijkingen 2017 [Available from: https://www.nhg.org/standaarden/samenvatting/verdachte-huidafwijkingen.
  3. Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie. Richtlijn NVDV Actinische keratose 2018 [Available from: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/actinische_keratose/klinische_aspecten_actinische_keratose.html.
  4. Werner RN, Stockfleth E, Connolly SM, Correia O, Erdmann R, Foley P, et al. Evidence- and consensus-based (S3) Guidelines for the Treatment of Actinic Keratosis - International League of Dermatological Societies in cooperation with the European Dermatology Forum - Short version. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015;29(11):2069-79.
  5. Jansen MHE, Kessels J, Nelemans PJ, Kouloubis N, Arits A, van Pelt HPA, et al. Randomized Trial of Four Treatment Approaches for Actinic Keratosis. N Engl J Med. 2019;380(10):935-46.
  6. Flohil SC, van der Leest RJ, Dowlatshahi EA, Hofman A, de Vries E, Nijsten T. Prevalence of actinic keratosis and its risk factors in the general population: the Rotterdam Study. J Invest Dermatol. 2013;133(8):1971-8.
  7. Werner RN, Sammain A, Erdmann R, Hartmann V, Stockfleth E, Nast A. The natural history of actinic keratosis: a systematic review. Br J Dermatol. 2013;169(3):502-18.
  8. Navarrete-Dechent C, Marchetti MA, Nehal KS. Treatment Approaches for Actinic Keratosis. N Engl J Med. 2019;380(23):2275.
  9. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. Geneesmiddeleninformatiebank 2019 [Available from: https://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl/nl/.
  10. Zorginstituut Nederland. Farmacotherapeutisch Kompas 2019 [Available from: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/.

Auteurs

  • dr A.J.F.A. Kerst, dr H.J.E.M. Janssens