Baricitinib bij alopecia areata

Alopecia areata is een auto-immuunziekte waarbij patiënten hun hoofdhaar meestal in plukken verliezen. Bij 34% tot 50% van de patiënten treedt binnen een jaar spontaan herstel op en dat is de reden dat het starten van een behandeling vaak wordt uitgesteld.¹ Indien voor een behandeling wordt gekozen, worden cutane of intralaesionale corticosteroïden toegepast of contact-immunotherapie waarbij de kale plekken met diphencyprone (DPCP) worden gesensibiliseerd. Deze behandelingen zijn in kleine studies onderzocht met sterk wisselende effectiviteit, bijwerkingen en hoge terugval na staken van de therapie.^2,1,3 

Recent is de januskinaseremmer baricitinib in twee fase 3-studies onderzocht bij ernstige alopecia areata.⁴ In beide onderzoeken was de haargroei bij toepassing van baricitinib na 36 weken statistisch significant verbeterd ten opzichte van placebo. Bij gebruik van 2 mg baricitinib per dag lag het percentage patiënten bij wie de hoeveelheid hoofdhaarverlies tot minder dan 20% van het totale oppervlak werd teruggebracht 16,1% tot 16,6% hoger dan bij gebruik van placebo. Bij gebruik van 4 mg baricitinib per dag bedroeg dit absolute verschil 32,6%. Er is geen onderzoek gedaan naar de optimale duur van de behandeling en de terugval in haargroei na staken van de behandeling. De meest gerapporteerde bijwerkingen waren acne en urineweginfecties. 

Er zijn tegelijkertijd twee gerandomiseerde placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken naar de effectiviteit van baricitinib uitgevoerd met dezelfde onderzoeksopzet (BRAVE-AA1 en BRAVE-AA2). De resultaten daarvan werden in één artikel gepubliceerd.⁴

Onderzoeksopzet

In beide onderzoeken werden patiënten geïncludeerd met alopecia areata die al 6 maanden tot 8 jaar bestond. Patiënten hadden een Severity of Alopecia Tool (SALT)-score van 50 tot 100 op een schaal van 100, overeenkomend met 50% tot 100% hoofdhaarverlies. Zij werden gerandomiseerd naar drie groepen in de verhouding 3:2:2, die per dag met respectievelijk baricitinib 2 mg, baricitinib 4 mg of placebo werden behandeld gedurende 36 weken. De primaire uitkomstmaat was het percentage patiënten bij wie de SALT-score daalde naar 20 of minder na 36 weken. Daarnaast werden de bijwerkingen geregistreerd. 

Resultaten

In BRAVE-AA1 werden 654 patiënten ingesloten, 184 patiënten in de baricitinib 2 mg-groep, 281 in de baricitinib 4 mg-groep en 189 in de placebogroep. In BRAVE-AA2 waren dit 546 patiënten, van wie 156 patiënten in de baricitinib 2 mg-groep, 234 in de baricitinib 4 mg-groep en 156 in de placebogroep. In de twee onderzoeken werden in totaal 1.200 patiënten ingesloten, waarvan 60,7% vrouw en een gemiddelde leeftijd van 37,6 jaar. De gemiddelde SALT-score bedroeg 85,3. Een zeer ernstige vorm van alopecia areata met een SALT-score van 95 tot 100 kwam voor bij 53,2% van de patiënten. In BRAVE-AA1 hadden de patiënten gemiddeld 3,6 jaar alopecia areata, in BRAVE-AA2 4,3 jaar. 

Het percentage patiënten met een SALT-score van 20 of minder in week 36 (de primaire uitkomst) bedroeg 22,8% in de baricitinib 2 mg-groep, 38,8% in de baricitinib 4 mg-groep en 6,2% in de placebogroep in BRAVE-AA1. In BRAVE-AA2 waren deze percentages respectievelijk 19,4%, 35,9% en 3,3% (tabel 1). Na 36 weken werd in beide onderzoeken een significant verschil gevonden tussen de baricitinib 2 mg-groep en de placebogroep (16,1% tot 16,6%, number needed to treat (NNT) 6), en de baricitinib 4 mg-groep en de placebogroep (32,6%, NNT 3). 

Tabel 1. Percentage patiënten met een SALT-score van 20 of minder na 36 weken (primaire uitkomst)

Bijwerkingen

In BRAVE-AA1 werd bij 50,8% van de patiënten in de baricitinib 2 mg-groep tenminste één bijwerking gemeld, bij 59,6% van de patiënten in de baricitinib 4 mg-groep en bij 51,3% van de patiënten in de placebogroep. In BRAVE-AA2 lagen deze percentages respectievelijk op 68,4%, 66,1% en 63,0%. Van de 1.200 patiënten staakten 24 patiënten (2%) het onderzoek vanwege de opgetreden bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen waren acne, urineweginfectie, bovenste luchtweginfectie, hoofdpijn en nasofaryngitis. Acne kwam in beide studies vaker voor in de baricitinibgroepen (ongeveer 5,4%) dan in de placebogroep (ongeveer 1%). In BRAVE-AA2 kwamen urineweginfecties vaker voor in de baricitinibgroepen (ongeveer 6%) dan in de placebogroep (1,3%), maar in BRAVE-AA1 was de incidentie van urineweginfecties vergelijkbaar in alle groepen. Een verhoogde ‘low-density lipoprotein’ (LDL) spiegel (> 3,4 mmol/l) werd bij ongeveer 25% van de patiënten in de baricitinibgroepen gemeten en een verhoogde ‘high-density lipoprotein’ (HDL) spiegel (>1,6 mmol/l) bij ongeveer 40%. 

Op 11 november 2022 heeft het EMA een aanbeveling gepubliceerd om het risico op ernstige bijwerkingen bij chronisch gebruik van januskinaseremmers te minimaliseren.⁵ Daartoe heeft het EMA alle gegevens, waaronder een gepubliceerde studie van tofacitinib en de eerste resultaten van een observationele studie met baricitinib, geanalyseerd. Het EMA heeft aangegeven dat de conclusie van deze review op alle januskinaseremmers van toepassing is. Bij chronisch gebruik is er een verhoogde kans op cardiovasculaire aandoeningen zoals myocardinfarct en CVA, longembolie, diep veneuze embolie, kanker en infecties. Bij patiënten ouder dan 65 jaar, patiënten met een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen of kanker en rokers adviseert het EMA de januskinaseremmers niet toe te passen, tenzij er geen alternatieve behandeling is. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met risicofactoren voor veneuze trombo-embolie. Indien toch voor een januskinaseremmer wordt gekozen, moet deze in de laagst mogelijke dosering worden gebruikt. Alhoewel de patiënten met alopecia areata in het algemeen jong zijn, is het raadzaam bovengenoemde risicofactoren van te voren mee te wegen in de behandeling. 

Beschouwing

Bij de twee beschreven onderzoeken zijn enkele kanttekeningen te maken:

• Patiënten die eerder januskinaseremmers gebruikten en na 12 weken geen respons vertoonden, werden uitgesloten. Deze vorm van bias kan een effect op de grootte van de effectiviteit hebben, omdat bekende niet-responders al werden uitgesloten van het onderzoek. Ook patiënten die al langer dan 8 jaar aan alopecia areata leden, werden niet tot de onderzoeken toegelaten.
• Alhoewel patiënten met alopecia androgenetica (of andere vormen van alopecia) werden uitgesloten, is het toch mogelijk dat deze vormen van alopecia de resultaten van het onderzoek hebben beïnvloed, omdat deze uitsluiting niet volledig was. Ook gebruikte 1,3% van deze patiënten finasteride of minoxidil gedurende langere tijd in stabiele dosering. 
• Uit de onderzoeken komt niet naar voren hoe lang met de behandeling met baricitinib moet worden doorgegaan en of na staken van de behandeling opnieuw haarverlies zal optreden. 
• De bijwerkingen zijn slechts gedurende 36 weken beschreven, terwijl de behandeling langdurig is. De onderzoeken worden voortgezet tot 200 weken en dan zal meer bekend zijn over bijwerkingen die op lange termijn optreden. Het EMA heeft al een waarschuwing gepubliceerd voor het optreden van ernstige bijwerkingen.⁵
• In deze gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken is de effectiviteit bepaald als het absolute verschil in percentage tussen de met baricitinib behandelde groep en de met placebo behandelde groep patiënten. De auteurs geven niet aan waarom voor deze statistische berekening is gekozen en niet voor de standaardmethode waarbij het relatieve risico (RR) wordt bepaald. 
• Al in 2008 werd in een Cochrane systematische review geconcludeerd dat toekomstige studies de kwaliteit van leven als eindpunt zouden moeten bepalen vanwege de zware psychosociale last die alopecia areata bij patiënten kan veroorzaken.² In de BRAVE-AA1 en BRAVE-AA2 onderzoeken is de ‘Hospital Anxiety and Depression Scale’ (HADS) als tertiair eindpunt bepaald, terwijl een bepaling van een goede kwaliteit-van-leven-parameter ook een primair eindpunt zou moeten zijn naast de bepaling van de SALT-score.⁴

Alopecia areata en alopecia androgenetica

Alopecia areata is een auto-immuunziekte waarbij het haar in unifocale of multifocale plukken op de hoofdhuid uitvalt. Het haar van de wimpers en wenkbrauwen kan ook uitvallen (alopecia totalis), evenals het haar op het gehele lichaam (alopecia universalis).¹ Daarnaast kunnen de nagels zijn aangetast. Bij 34% tot 50% van de patiënten treedt binnen een jaar spontaan herstel van de haargroei op. Naarmate alopecia areata langer aanhoudt, gaat deze bij 20% van de patiënten over in alopecia totalis. De prognose en respons op behandeling zijn onvoorspelbaar.¹ De prognose verslechtert bij hogere SALT-score, langere periode van haarverlies, jonge leeftijd, atopie, positieve familieanamnese, aantasting van de nagels en de aanwezigheid van andere auto-immuunziekten.⁶ Het is geen levensbedreigende ziekte, maar de psychologische last kan erg groot zijn en kan leiden tot een depressieve stoornis of sociale fobie.⁷

Alopecia androgenetica is de kaalheid die bij veel mannen, maar ook bij vrouwen, optreedt. Deze kaalheid kenmerkt zich door een terugtredende voorste haargrens en haaruitval op het hoofd en rond de kruin. Het wordt veroorzaakt door een overgevoeligheid voor androgene hormonen, zoals dihydrotestosteron. Indien de patiënt ernstig lijdt onder de kaalheid, kan een behandeling met minoxidil 2%-oplossing of finasteride 1 mg tablet per dag worden begonnen.⁸ 

Epidemiologie

Alopecia areata is na alopecia androgenetica de meest voorkomende vorm van kaalheid. De prevalentie bedraagt 0,1% tot 0,2% en de kans erop gedurende het leven bedraagt 2%. De ziekte komt ongeveer evenveel voor bij mannen als bij vrouwen. De meeste patiënten zijn jonger dan 30 jaar (66%), 20% is ouder dan 40 jaar.⁹

(Patho)biologie

De normale haargroei is een cyclisch proces. In de anagene fase, die tot 8 jaar kan duren, groeit het haar vanuit de haarfollikel. In de volgende, katagene fase, stopt de haargroei gedurende enkele weken. In de laatste, telogene fase, valt het haar gedurende enkele maanden uit. Normaliter bevindt 10% tot 15% van de haren zich in de telogene fase. Daarna gaat de haarfollikel weer over naar de anagene fase.^9,1 

Bij alopecia areata dringt een ontstekingsinfiltraat de haarfollikel in de anagene fase binnen. In dit infiltraat zijn naast CD8+ T-cellen, cytokinen zoals interleukine (IL)-2, IL-12, IL-15 en interferon (IFN)-γ aantoonbaar, die de normale actieve onderdrukking van de immuunreactie (immuunprivilege) van de haarfollikel onderdrukken. De haarfollikel raakt ontstoken, de haar stopt met groeien en valt vervroegd uit. Uitlokkende factoren voor het ontstaan van alopecia areata zijn stress, emotioneel trauma of sommige vaccinaties.^9,1

Behandeling

Er zijn verschillende opties voor de behandeling van alopecia areata, maar deze zijn er uitsluitend op gericht het haarverlies te verminderen of de haargroei te verbeteren. Er treedt geen genezing op en de kans op terugval is groot. Daarnaast zijn de behandelopties meestal gebaseerd op de resultaten van onderzoeken met een klein aantal patiënten met een milde vorm van alopecia areata. De kwaliteit van het bewijs van deze studies is laag tot zeer laag.²

Indien toch tot het uitvoeren van een behandeling wordt besloten, wordt voor unifocale alopecia areata meestal gekozen voor een cutane of intralaesionale behandeling met sterkwerkende corticosteroïden (klasse 3 tot 4). Een Cochrane review, waarin 17 onderzoeken met 540 patiënten met onder andere cutane en intralaesionale corticosteroïden werden ingesloten, concludeerde dat de haargroei niet significant verbeterde ten opzicht van placebo.² Bovendien was het terugvalpercentage na staken van cutane therapie hoog (37% tot 63%).¹ Bij een ernstiger of meer dan 2 jaar bestaande alopecia areata kan contact-immunotherapie met (off-label) difencypron (DPCP) worden toegepast. De effectiviteit van een behandeling met DPCP was volgens een systematische review van 26 onderzoeken uiteenlopend van 22% tot 65%, met een gemiddelde van 53,7%.³ Andere mogelijke behandelingen zijn minoxidil, ultraviolet-lichttherapie, orale corticosteroïden (prednison), methotrexaat en ciclosporine.^1,10,11

De NHG-Behandelrichtlijn Alopecia adviseert af te wachten, omdat er geen effectieve behandeling bekend is.⁸ De richtlijn Alopecia van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie wordt op dit moment herzien en begin 2024 verwacht. 

Baricitinib

Werkingsmechanisme

Bij alopecia areata werkt baricitinib anti-inflammatoir door remming van de JAK-STAT-signaalroute. In het infiltraat dat de ontsteking van de haarfollikel veroorzaakt, bevinden zich cytokinen zoals interleukine (IL)-2, IL-12, IL-15 en interferon (IFN)-γ. Deze cytokinen activeren de JAK-STAT-signaalroute. Dit leidt onder meer tot T-celdifferentiatie, lymfocytproliferatie, hematopoëse en inflammatie. Baricitinib vermindert de activering door cytokinen door reversibele en selectieve remming van de enzymen JAK1 en JAK2. Hierdoor wordt de hyperinflammatie geremd.¹²

Geregistreerde indicatie en dosering

Baricitinib (Olumiant®) is een reversibele en selectieve januskinaseremmer (JAK-remmer) van JAK1 en JAK2. De filmomhulde tabletten van 2 mg en 4 mg zijn geregistreerd voor “de behandeling van ernstige alopecia areata bij volwassen patiënten” en voor matig tot ernstige reumatoïde artritis en atopische dermatitis. De aanbevolen dosering bij alopecia areata is 4 mg per dag. Indien de respons stabiel is, kan enkele maanden worden doorbehandeld, met regelmatige evaluatie. Als er na 36 weken geen respons is, kan worden overwogen de behandeling te staken.¹³ 

Farmacokinetiek

Na orale toediening wordt baricitinib mediaan binnen 60 minuten in het lichaam opgenomen met een biologische beschikbaarheid van 79%. Voedsel heeft geen klinisch relevante invloed op de biologische beschikbaarheid. Het verdelingsvolume is 1,1 l/kg. Baricitinib wordt voor 75% renaal (69% onveranderd) geklaard. Daarom moet de dosering bij een creatinineklaring van 30 tot 60 ml/min worden verlaagd van 4 mg/dag naar 2 mg/dag. Bij een creatinineklaring van 30 ml/min of lager wordt het gebruik niet aanbevolen. De halfwaardetijd bedraagt 6 tot 9 uur bij gezonde vrijwilligers en 12 uur bij patiënten met reumatoïde artritis. Bij patiënten met terminaal nierfalen loopt de halfwaardetijd verder op tot 19 uur. Slechts 6% wordt gemetaboliseerd door CYP3A4, waardoor er geen klinisch relevante interactie is met CYP3A4-remmers of -inductoren.^12,13 

Prijs

De inkoopprijs voor een behandeling met baricitinib 4 mg is € 820,94 per 4 weken, gebaseerd op de G-Standaard van januari 2023.¹⁴

SALT-score

De Severity of Alopecia Tool (SALT)-score geeft de mate van hoofdhaarverlies op een schaal van 0 tot 100 aan. Bij een score van 0 is er geen haarverlies en bij een score van 100 is er volledig haarverlies. Voor de bepaling van de SALT-score wordt het haarverlies in vier gedeelten van het hoofd bepaald. De beide zijkanten van het hoofd tellen voor 18% mee, de achterkant voor 24% en de bovenkant voor 40%. In de vier gebieden wordt het percentage haarverlies visueel bepaald en vermenigvuldigd met bovengenoemde percentages. De vier verkregen getallen worden opgeteld en vormen de SALT-score. Het bepalen van de SALT-score is een goed instrument om de ernst van alopecia areata te bepalen, maar het verlies van haar van de wenkbrauwen, wimpers en andere delen van het lichaam wordt niet meegenomen.¹⁵

Onderzoeksdetails

BRAVE-AA1 en BRAVE-AA2 ⁴