Associatie ezetimibe-simvastatine en toename van risico op kanker?

De Amerikaanse registratieautoriteit, de Food and Drug Administration (FDA), heeft medio augustus 2008 een waarschuwing verstuurd over een mogelijke associatie tussen het gebruik van de combinatie ezetimibe-simvastatine en een toename van de kans op kanker.1 De FDA baseert zich hierbij op de resultaten van het 'Simvastatine and Ezetimibe in Aortic Stenosis' (SEAS)-onderzoek. In dit gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoek bij 1.873 patiënten (gem. 68 jaar, 39% vrouwen) werd gedurende vijf jaar onderzocht of verlaging van de LDL-cholesterolconcentratie met de combinatie ezetimibe-simvastatine (10 resp. 40 mg) bij patiënten met een aortaklepstenose het cardiovasculaire risico verlaagt.2 3 Hyperlipidemie geldt als een mogelijke risicofactor voor het optreden van aortastenose. De gemiddelde totale cholesterolconcentratie van de patiënten bedroeg 5,7 mmol/l, de gemiddelde LDL-concentratie 3,6 mmol/l, de gemiddelde HDL-concentratie 1,5 mmol/l en de gemiddelde triglyceridenconcentratie was 1,47 mmol/l. Het primaire eindpunt in het onderzoek is samengesteld uit belangrijke cardiovasculaire gebeurtenissen. Dit primaire eindpunt trad op bij 333 patiënten (35,3%) in de medicatiegroep en bij 355 patiënten (38,2%) in de placebogroep, een niet-significant verschil. Het bleek wel dat meerdere patiënten verschillende typen kanker hadden ontwikkeld. 101 patiënten uit de medicatiegroep kregen kanker, vergeleken met 65 patiënten uit de placebogroep, een significant verschil.4 Van deze patiënten overleden 39 mensen uit de medicatiegroep aan kanker, vergeleken met 23 patiënten uit de placebogroep, eveneens een significant verschil. Totdat meer gegevens beschikbaar zijn, adviseert de FDA het gebruik van ezetimibe niet te staken maar nauwkeurig te volgen. Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) heeft vooralsnog geen melding gemaakt van de mogelijke associatie. Tussentijdse gegevens van het nog lopende 'Study of Heart and Renal Protection' (SHARP)-onderzoek (9.264 patiënten, wordt in 2010 beëindigd) en 'Improved Reduction in High-Risk Subjects Presenting with Acute Coronary Syndrome' (IMPROVE-IT)-onderzoek (11.353 patiënten, wordt in 2012 beëindigd) laten geen toename van het risico op kanker zien bij gebruik van ezetimibe-simvastatine.4 De meeste grote prospectieve onderzoeken met alleen statinen (zonder ezetimibe), zoals het Heart Protection Study (HPS-onderzoek), laten eveneens geen verschil in risico op kanker zien tussen de medicatie- en de placebogroep.5 Wel verscheen in 2007 een analyse van 16 onderzoeken waaruit een associatie bleek tussen een lage LDL-cholesterolconcentratie en een hogere incidentie van kanker bij patiënten die statinen gebruikten.6

Plaatsbepaling

De mogelijke associatie tussen het gebruik van ezetimibe-simvastatine gedurende twee tot vijf jaar en een toename van het aantal patiënten met kanker in het SEAS-onderzoek is opmerkelijk. Gewoonlijk ontwikkelt kanker zich bij mensen in de loop van jaren en is het ongebruikelijk dat een geneesmiddel in slechts enkele jaren kanker veroorzaakt. Ook bij bekende, gevaarlijke carcinogenen, zoals sigaretten en straling, duurt het in het algemeen tientallen jaren voordat kanker zich openbaart. Het is dus niet uitgesloten dat het verhoogde risico op kanker berust op een toevalsbevinding.
Ezetimibe is geregistreerd op grond van onderzoek op surrogaatparameters terwijl onderzoek op harde klinische eindpunten van mortaliteit en morbiditeit door hart- en vaatziekten ontbreekt (Gebu 2004; 38: 12-13). Naast dit gebrek aan gegevens over effectiviteit zijn er geen gegevens over bijwerkingen op lange termijn en ernstige zeldzame bijwerkingen. Het is derhalve verstandiger om het gebruik van nieuwe geneesmiddelen, zoals ezetimibe, gedurende een veel langere periode uitsluitend in klinisch onderzoek op harde klinische eindpunten of middels een goede 'post-marketing surveillance' toe te passen.



1. www.fda.gov/cder/drug/early_comm/ezetimibe_simvastatin_SEAS.htm
2. Rossebo AB, et al. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. N Engl J Med 2008; 359: 2 sep. Epub.
3. Rossebo AB, et al. Design and baseline characteristics of the simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis (SEAS) study. Am J Cardiol 2007; 99: 970-973.
4. Peto R, et al. Analyses of cancer data from three ezetimibe trials. N Engl J Med 2008; 359: 2 sep. Epub.
5. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BFH Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 7-22.
6. Alsheikh-Ali A, et al. Effect of the magnitude of lipid lowering on risk of elevated liver enzymes, rhabdomyolysis, and cancer. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 409-418. 

Auteurs

  • mw drs M.M. Verduijn