Aripiprazol voor onderhoudsbehandeling bipolaire stoornis: onderzoeksfouten, verkeerde conclusies en belangenverstrengeling

Achtergrond. Aripiprazol (Abilify®), een atypisch antipsychoticum, is onder meer geregistreerd voor de behandeling van schizofrenie bij volwassenen en jongeren van 15 jaar en ouder (Gebu 2005; 39: 85-87).1 Tevens is het geregistreerd voor de behandeling van matige tot ernstige manische episoden bij een bipolaire I-stoornis (de klassieke manisch-depressieve stoornis, zie Gebu 2006; 40: 61-68) en voor de preventie van een nieuwe manische episode bij patiënten die voorheen voornamelijk manische episoden hadden en bij wie deze manische episoden reageerden op de behandeling met aripiprazol.1 Het middel wordt in toenemende mate voorgeschreven voor de onderhoudsbehandeling van bipolaire stoornis, vooral in de Verenigde Staten (VS). Onderzoekers wilden weten welk wetenschappelijk bewijs hieraan ten grondslag lag.2

Methode. Gezocht werd naar gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken waarin de werkzaamheid van aripiprazol werd onderzocht bij de onderhoudsbehandeling van bipolaire stoornis. Vervolgens werd onderzocht in welke artikelen deze onderzoeken werden geciteerd.

Resultaat. Er werd slechts één gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek gevonden, dat was gesponsord door de fabrikant en dat was gepubliceerd in twee artikelen, dat voldeed aan de insluitcriteria van de onderzoekers.3 4 In dat onderzoek werden 567 patiënten die recent opgenomen waren geweest vanwege een manische of een gemengde episode, in een niet-geblindeerde fase behandeld met aripiprazol. 206 patiënten (36%) waren na zes weken voldoende gestabiliseerd en hiervan werden vervolgens 161 patiënten (28%) gerandomiseerd naar een dubbelblinde behandeling met aripiprazol of placebo gedurende 26 weken3 waarin het preventieve effect van aripiprazol werd onderzocht. Daarna werden patiënten die geen recidief hadden gekregen nog eens gedurende 74 weken verder onderzocht.4 In het artikel wordt niet aangegeven waarom 45 patiënten werden uitgesloten van verdere deelname. Na 26 weken bleek dat de tijd tot het optreden van een recidief, het primaire eindpunt, significant werd vertraagd met aripiprazol (benaderd relatief risico RR 0,52 [95%BI=0,30-0,91]) in vergelijking met placebo.3 De exacte tijd wordt genoemd in het artikel, zodat de klinische relevantie van het verschil niet kan worden beoordeeld. Ook na 100 weken (26 + 74) was het verschil statistisch significant (RR 0,53 [0,32-0,87]).4
De onderzoekers geven de beperkingen van het onderzoek aan en berekenen uitkomsten die niet in de beide artikelen zijn gepubliceerd. De duur van zes weken waarin patiënten stabiel dienden te zijn, is te kort om de claim van werkzaamheid op de lange termijn te onderbouwen. Vaak wordt een periode van ten minste twee maanden aangehouden, maar gebruikelijker is zes maanden. Patiënten mochten alleen deelnemen aan het dubbelblinde deel van het onderzoek als zij daaraan voorafgaand in een niet-geblindeerde fase goed hadden gereageerd op aripiprazol en stabiel waren gebleven. Deze verrijkingsfase (het beperken van het onderzoek tot patiënten met een positieve reactie op het middel), waardoor uiteindelijk 361 (64%) van de 567 patiënten niet deelnamen aan het dubbelblinde onderzoek, geeft aanleiding tot vertekening van de resultaten in een positieve richting. Bovendien belet het de extrapolatie naar de groep patiënten met een bipolaire stoornis in de algemene populatie. De effecten van het abrupt staken van medicatie traden in het begin van het dubbelblinde onderzoek vooral bij placebogebruikers op (en geven dan tot meer recidieven aanleiding) en vertekenen dan ten onrechte het verschil tussen beide onderzoeksgroepen in het voordeel van aripiprazol. De auteurs rekenen voor dat in de eerste 26 weken van het onderzoek 19 van de 83 patiënten (23%) die placebo gebruikten een recidief kregen tegenover slechts vier (5%) in de volgende 74 weken. Voor aripiprazol waren de getallen respectievelijk zes van de 77 (8%) en drie (4%). Dit duidt op een hogere recidieffrequentie van de patiënten die (abrupt) na de open fase werden overgezet op (dubbelblinde toediening van) placebo en dat dit verschil vooral in het eerste deel van de dubbelblinde fase optrad. Dit gegeven zou het totale onderzoeksresultaat kunnen verklaren, indien wordt aangenomen dat er geen preventief effect van aripiprazol is. Ten slotte voltooide slechts een zeer klein deel van de patiënten de eerste 26 weken van het onderzoek, namelijk 39 (18%) van de patiënten die met aripiprazol waren behandeld en 27 (19%) van die met placebo, terwijl na 100 weken deze getallen respectievelijk zeven (<1,3%) en vijf waren.
Het beschreven onderzoek is in 80 wetenschappelijke artikelen geciteerd. Hiervan werd slechts in 24 (30%) artikelen melding gemaakt van bijwerkingen en in vier (5%) van de beperkingen van het onderzoek. Het artikel wordt in 11 literatuuroverzichten en richtlijnen geciteerd met een positieve aanbeveling. Tien van deze elf artikelen waren mede gesponsord door de fabrikant van aripiprazol.

Conclusie onderzoekers. Het gebruik van aripiprazol als onderhoudsbehandeling van bipolaire stoornis is gebaseerd op slechts één gerandomiseerd dubbelblind onderzoek. Ofschoon zorgvuldige analyse van het onderzoek vier belangrijke methodologische beperkingen toont die de interpretatie en bruikbaarheid in de praktijk beperken, is in de wetenschappelijke literatuur vaak op een niet kritische wijze naar het onderzoek verwezen.

Plaatsbepaling

Na kritische evaluatie van het gepubliceerde wetenschappelijke bewijs voor de werkzaamheid van aripiprazol bij de onderhoudsbehandeling van bipolaire stoornis, blijkt deze toepassing te berusten op de resultaten van slechts één gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek dat door de fabrikant was gefinancierd. Dit onderzoek toont dermate grote methodologische tekortkomingen dat er sterke twijfels over de validiteit van de uitkomsten zijn en het resultaat kan niet worden gegeneraliseerd naar patiënten in de algemene populatie. Het abrupt staken van de onderzoeksmedicatie na de eerste open onderzoeksfase, dient als een methodologische fout in de onderzoeksopzet te worden gekarakteriseerd en zou het totale onderzoeksresultaat kunnen verklaren. De tekortkomingingen werden niet onderkend door de redacties en referenten van algemene psychiatrische tijdschriften en leerboeken, en richtlijnenmakers. In het Nederlandse Leerboek Psychiatrie is een positieve aanbeveling over aripiprazol bij de onderhoudsbehandeling van de bipolaire stoornis opgenomen.5 In de richtlijn Bipolaire stoornissen van de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie is vermeld dat voor het effect van aripiprazol bij het voorkomen van manieën enige evidentie is bij patiënten die eerder tijdens een manie of gemengde episode gunstig hadden gereageerd.6 Beide Nederlandse aanbevelingen zijn gebaseerd op het besproken gesponsorde onderzoek.


1. Productinformatie aripiprazol (Abilify®), via www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
2. Tsai AC, et al. Aripiprazole in the maintenance treatment of bipolar disorder: a critical review of the evidence and its dissemination into the scientific literature. PLoS Med 2011; 8: e1000434.
3. Keck PE Jr, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled 26-week trial of aripiprazole in recently manic patients with bipolar I disorder. J Clin Psychiatry 2006; 67: 626-637.
4. Keck PE Jr, et al. Aripiprazole monotherapy for maintenance therapy in bipolar I disorder: a 100-week, double-blind study versus placebo. J Clin Psychiatry 2007; 68: 1480-1491.
5. Hengeveld MW, et al. (red.). Leerboek Psychiatrie. Utrecht: De Tijdstroom, 2010.
6. Richtlijn bipolaire stoornissen [document op het internet. Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP). Via: http://www.nvvp.net/DecosDocument/Download/?fileName=GIevzXG3Tb8bZjkqp8aM61TTng7envNgTDu8syxc2xrrr7WWZUutprHjpKWBQzsU&show=1.

Auteurs

  • dr D. Bijl