Aprepitant (Emend®), profylaxe misselijkheid en braken

Aprepitant +-
Emend® (MSD)
Capsules 80 en 125 mg
profylaxe misselijkheid en braken

Via de centrale Europese registratieprocedure is bij de EMEA aprepitant geregistreerd voor de 'preventie van misselijkheid en braken in de acute en latere fase na hoog emetogene chemotherapie met cisplatine bij de behandeling van kanker'.1 Het middel wordt toegepast in combinatie met een 5-hydroxytryptamine-3(5-HT3)-receptorantagonist en een corticosteroïde.

Werkingsmechanisme.  Aprepitant is een selectieve NK1-receptorantagonist. NK1-receptoren zijn aanwezig in hersengebieden die invloed hebben op de braakreflex. Het middel versterkt de anti-emetische werking van 5-HT3-antagonisten en corticosteroïden.

Klinisch onderzoek.  Er zijn twee gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd waarin de werkzaamheid van aprepitant is vergeleken met de standaardbehandeling bij de preventie van misselijkheid en braken na een eerste toediening van hoog-emetogene chemotherapie met cisplatine.2 3 Beide onderzoeken betreffen fase III-onderzoeken. Voorts zijn er diverse fase II-onderzoeken verricht,4 maar deze blijven buiten beschouwing, omdat deze primair bestemd zijn voor de registratie. Direct vergelijkend onderzoek met metoclopramide, dat wordt beschouwd als de standaardbehandeling bij de minder zwaar emetogene chemokuren en bij vertraagd braken na cisplatinekuren, is niet verricht. De werkzaamheid van aprepitant bij vervolgkuren is alleen in methodologisch inadequaat onderzoek, dat bovendien niet is gepubliceerd, vastgesteld.4 Dit blijft verder onbesproken.
In het eerste onderzoek bij 534 patiënten is de standaardbehandeling bestaande uit ondansetron+dexamethason op dag 1 én dexamethason op dag 2-4 vergeleken met aprepitant+ondansetron+dexamethason op dag 1 én aprepitant+dexamethason op dag 2 én dexamethason op dag 4.2 Het primaire eindpunt was volledige respons, dat was gedefinieerd als geen braken of kokhalzen en geen gebruik van 'rescue'-medicatie of braken of misselijkheid gedurende de eerste vijf dagen na de cisplatinetoediening. De patiënten hielden hun klachten in een dagboek bij. De resultaten toonden dat het percentage patiënten met een volledige respons op de dagen 1-5 significant groter was in de aprepitantgroep dan in de standaardtherapiegroep (72,7 vs. 52,3%).
In het tweede onderzoek bij 569 patiënten is de standaardbehandeling, bestaande uit ondansetron intraveneus en dexamethason oraal op dag 1 én dexamethason oraal op dag 2-4, vergeleken met aprepitant+ondansetron intraveneus+dexamethason oraal op dag 1 én aprepitant+dexamethason op dag 2-3 én dexamethason op dag 4.3 Ook in dit onderzoek hielden de patiënten de klachten in een dagboek bij. De resultaten toonden dat een volledige respons op de dagen 1-5 na cisplatinetoediening significant vaker was opgetreden bij patiënten in de aprepitantgroep dan in de standaardtherapiegroep (62,7 vs. 43,3%).
In het EMEA-rapport zijn de resultaten van beide onderzoeken samengevat. Een volledige respons kwam 20% vaker voor in de aprepitantgroep (resp. 68 vs. 48%). Hiervan betrof 13% de acute fase van 0-24 uur (86 vs. 73%) en 21% de vertraagde fase van 25-120 uur (72 vs. 51%). Het eindpunt geen emesis kwam 22% vaker voor in de aprepitantgroep en het eindpunt geen significante misselijkheid (max. score op de visuele analoge schaal (VAS) <25 mm) bij 7%.

Bijwerkingen.  In vergelijking met de standaardbehandeling komen bij aprepitant vaker voor hik (11 vs. 6%), asthenie/vermoeidheid (18 vs. 12%), verhoogde ALAT (3%), obstipatie (2%), hoofdpijn (2%) en anorexie (2%). Voorts komen duizeligheid en diarree vaker voor. In vergelijking met 5-HT3-antagonisten zijn er vooralsnog geen opvallende verschillen in bijwerkingenpatroon. Onduidelijk is wat de mogelijke gevolgen zijn van langdurig NK1-antagonisme op het immuunsysteem.

Contra-indicaties en interacties.  Aprepitant is een sterke remmer van CYP3A4, waardoor de toepasbaarheid van het middel door het grote aantal interacties wordt beperkt. Enzyminductoren van CYP3A4, zoals carbamazepine, fenytoïne en rifampicine, verminderen het effect van aprepitant terwijl remmers van CYP3A4, zoals claritromycine, ketoconazol en ritonavir, het effect juist versterken. Aprepitant remt het metabolisme van pimozide, terfenadine en astemizol (de fabrikant ontraadt het gebruik hiervan). Na behandeling met aprepitant is gedurende 1-2 weken voorzichtigheid geboden met andere substraten van CYP3A4, zoals midazolam, etoposide, docetaxel en paclitaxel. De fabrikant zal op verzoek van de EMEA nader onderzoek doen naar interacties. Voorts mag het middel alleen worden toegediend bij patiënten van 18 jaar en ouder.

 

Plaatsbepaling

Bij toevoeging aan een combinatie met een 5-HT3-antagonist en een corticosteroïde vergroot aprepitant in de eerste cyclus significant het aantal patiënten dat niet braakt, en duurt het langer voordat een eerste episode van braken optreedt. Het toegevoegde effect is het grootst bij de vermindering van vertraagd braken en is minder uitgesproken bij de vermindering van misselijkheid. Een aanhoudend effect gedurende de vervolgcycli is niet aangetoond. Evenmin is een betere verdraagzaamheid ten opzichte van 5-HT3-antagonisten aangetoond. Er is geen direct vergelijkend onderzoek met metoclopramide verricht. De toepasbaarheid van aprepitant is beperkt vanwege het grote aantal interacties en omdat het alleen mag worden toegepast bij patiënten van 18 jaar en ouder.

stofnaam merknaam® kuurprijs
aprepitant Emend 1 caps. 125 mg 21,43
+ caps. 80 mg 42,86 


1. Productinformatie (Emend®) via: www.emea.eu/humandocs/Humans/EPAR/emend/emend/htm.
2. Hesketh PJ, et al. The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients receiving high-dose cisplatin -the aprepitant protocol 052 study group. J Clin Oncol 2003; 21: 4112-4119. 
3. Poli-Bigelli S, et al. Addition of the neurokinin 1 receptor antagonist aprepitant to standard antiemetic therapy improves control of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in Latin America. Cancer 2003; 97: 3090-3098.
4. CFH-rapporten aprepitant (Emend®) via: www.cvz.nl, CFH-rapporten.
5. EPAR Emend (aprepitant). CPMP/4521/03. EMEA 2003.  

 

Auteurs

  • dr D. Bijl