Apixaban

In deze rubriek worden geneesmiddelen besproken, kort nadat ze in de handel zijn gebracht, of als er sprake is van een uitbreiding van de indicatie. De plaatsbepaling kan meestal slechts voorlopig zijn, omdat nog relatief weinig bekend is over de werkzaamheid en bijwerkingen. Wanneer nieuwe gegevens daartoe aanleiding geven, komen wij op de eerste bespreking terug. In Gebu 2010; 44: 61-64 is de betekenis van de pilwaarderingen nader toegelicht.
De prijzen zijn berekend aan de hand van de G-Standaard van de Z-Index van februari 2012, vergoedingsprijzen excl. BTW (€), tenzij anders wordt vermeld.

Apixaban
Eliquis® (BMS)
filmomhulde tablet 2,5 mg
preventie veneuze trombo-embolie na electieve heup- of knievervangende operatie 

Apixaban (Eliquis®) is geregistreerd voor ’de preventie van veneuze trombo-embolische voorvallen (VTE) bij volwassen patiënten die een electieve heup- of knievervangende operatie hebben ondergaan’.1

Werkingsmechanisme. Apixaban is een orale, reversibele, directe en selectieve remmer van stollingsfactor Xa. Hierdoor voorkomt apixaban trombinevorming en trombusontwikkeling.2

Klinisch onderzoek. Hier wordt het gerandomiseerde dubbelblinde onderzoek van apixaban besproken dat ten tijde van de registratie was gepubliceerd. Daarvan zijn drie industriegesponsorde non-inferioriteitsonderzoeken gepubliceerd waarin apixaban is vergeleken met enoxaparine.3-5 Het derde onderzoek blijft onbesproken omdat daarin enoxaparine werd gebruikt in een andere dosering dan de in Europa gebruikelijke (2 dd 30 mg i.p.v. 1 dd 40 mg).5 De twee overige onderzoeken kenden primaire samengestelde eindpunten: asymptomatische en symptomatische diepveneuze trombose, longembolie en overlijden ongeacht de oorzaak.3 4 De secundaire eindpunten waren identiek aan de primaire behalve dat overlijden moest zijn gerelateerd aan veneuze trombo-embolie. Als voor de primaire en secundaire eindpunten non-inferioriteit zou zijn aangetoond, zou op superioriteit worden getoetst. Uitsluitcriteria waren actieve bloeding, contra-indicatie voor stollingsprofylaxe of een indicatie voor voortgezette behandeling met een anticoagulans of plaatjesremmer, nierinsufficiëntie, anemie of trombocytopenie.
In het eerste onderzoek werden 3.057 patiënten (knieprothese) gerandomiseerd.3 1.973 patiënten (65%) werden ingesloten in de analyse, omdat bij 35% van de patiënten geen venografie was gemaakt of deze niet-interpreteerbaar was. 15 en 24% van de patiënten in de apixaban- en enoxaparinegroep bereikte na gemiddeld 12 dagen het primaire eindpunt en apixaban was niet minder werkzaam (non-inferieur) dan enoxaparine. Apixaban bleek vervolgens superieur ten opzichte van enoxaparine op het primaire (relatief risico RR 0,62 [95%BI=0,51-0,74], absolute risicoreductie ARR 9,3%, Number Needed to Treat NNT 11) en het secundaire (RR 0,50 [0,26-0,97], ARR 1,04%, NNT 93) eindpunt.3
In het tweede onderzoek werden 5.407 patiënten die een heupvervanging ondergingen, gerandomiseerd.4 Van 3.866 patiënten (71%) werden de gegevens geanalyseerd, omdat bij 29% van de patiënten geen venografie was gemaakt of deze niet-interpreteerbaar was. Van de patiënten in de apixabangroep bereikte na 35 dagen 1,4% het primaire eindpunt, vergeleken met 3,9% in de enoxaparinegroep, waarmee was aangetoond dat apixaban niet minder werkzaam (non-inferieur) was dan enoxaparine. Apixaban bleek superieur ten opzichte van enoxaparine op het primaire (RR 0,36 [0,22-0,54], ARR 2,5%, NNT 40) en het secundaire (RR 0,40 [0,15-0,80], ARR 0,7%, NNT 167) eindpunt.4
Voor beide onderzoeken geldt dat de resultaten van de afzonderlijke onderdelen van de primaire eindpunten geen significante effecten toonden voor symptomatische veneuze trombo-embolie of daaraan gerelateerd overlijden, longembolie (fataal en niet-fataal) en overlijden, die allen zeer zeldzaam voorkwamen. Het grootste deel van de effecten op de primaire uitkomstmaat was toe te schrijven aan asymptomatische diepveneuze trombosen.

Bijwerkingen. De belangrijkste bijwerking van apixaban is het optreden van bloedingen, waarvan ernstige bloedingen en klinisch relevante, niet-ernstige bloedingen de belangrijkste zijn. Ernstige bloedingen zijn fatale bloedingen, bloedingen die leiden tot een verlaging van de hemoglobineconcentratie van 1,24 mmol/l of meer, bloedingen die leiden tot een transfusiebehoefte van twee of meer eenheden bloed, bloedingen op kritische plaatsen (bv. intracraniaal) of bloedingen die nopen tot het staken van de behandeling. Klinisch relevante, niet-ernstige bloedingen zijn bijvoorbeeld wondhematoom, gastro-intestinale bloeding, hematurie of epistaxis (neusbloeding).2 In de twee besproken direct vergelijkende onderzoeken tussen apixaban en enoxaparine werden geen significante verschillen in beide typen bloedingen (die uiteenliepen van 0,4-0,9% in het geval van ernstige bloedingen en van 2,9-4,5% bij klinisch relevante niet-ernstige bloedingen) gezien.3 4 In het eerste onderzoek worden ook andere bijwerkingen beschreven, zoals misselijkheid (7 vs. 8%), braken (5 vs. 6%) en obstipatie (5 vs. 5%), maar deze verschilden niet tussen beide groepen.3 In het tweede onderzoek kwamen bij gebruik van apixaban vaker afwijkende waarden van de levertransaminasen voor dan bij enoxaparine, maar de verschillen werden niet statistisch getoetst.4

Contra-indicaties en interacties. Contra-indicaties voor het gebruik van apixaban zijn klinisch significante actieve bloedingen en leverziekte die gepaard gaat met coagulopathie en een klinisch relevant bloedingsrisico.1
Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die sterke remmers zijn van CYP3A4 en/of P-glycoproteïne, zoals proteaseremmers, itraconazol, ketoconazol of verapamil, wordt niet aanbevolen in verband met een mogelijk klinisch belangrijke stijging van de plasmaconcentratie. Gelijktijdig gebruik van apixaban met sterke CYP3A4- en/of P-glycoproteïne-inductoren, zoals carbamazepine, fenytoïne of hypericum (sint-janskruid), kan leiden tot een lagere plasmaconcentratie van het middel.2

Gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding. Het gebruik van apixaban wordt niet aangeraden tijdens de zwangerschap. Vrouwen die apixaban gebruiken en borstvoeding geven, moeten of de borstvoeding of het gebruik van apixaban staken.1

Plaatsbepaling

Ter preventie van veneuze trombo-embolie na een electieve totale heup- of knievervangende operatie heeft apixaban in twee gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken een grotere werkzaamheid getoond dan enoxaparine. Die werkzaamheid betreft echter vooral het voorkomen van asymptomatische trombose, waarvan de klinische relevantie onduidelijk is. Direct vergelijkend onderzoek met cumarinederivaten, dabigatran, fondaparinux of rivaroxaban ontbreekt. Vooral het gebruiksgemak van de orale toediening van apixaban, lijkt het belangrijkste voordeel voor patiënten te zijn, zoals ons Duitse zusterblad Arzneitelegramm stelt.6
De resultaten van de onderzoeken dienen echter met voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd. De onderzoekers hanteerden zeer strikte uitsluitcriteria, waardoor extrapolatie naar de algemene populatie wordt bemoeilijkt. Het primaire eindpunt in deze onderzoeken was een samengesteld eindpunt. Er zijn nadelen verbonden aan het gebruik van dit soort samengestelde eindpunten (Gebu 2007; 41: 99-100), met name de combinatie van surrogaateindpunten en klinisch relevante eindpunten in één eindpunt. Analyse van de afzonderlijke primaire eindpunten toont namelijk dat vooral asymptomatische diepveneuze trombosen worden voorkomen. Het ligt niet voor de hand dat met de besproken onderzoeken een verschil in bijwerkingen kon worden opgespoord, aangezien de onderzoeken daarvoor niet waren opgezet en er daarvoor te weinig statistische zeggingskracht was. Een aanzienlijk deel (29-35%) van de gerandomiseerde patiënten werd uitgesloten van de analysen van de werkzaamheid. Dit geldt overigens niet voor de analysen van de veiligheid en de bijwerkingen, maar daarvoor geldt dat de onderzoeken niet zijn opgezet om verschillen in bijwerkingen op te sporen. Vooralsnog is geen antidotum met een aangetoonde werkzaamheid beschikbaar. De kosten zijn hoog en er zijn geen langetermijngegevens beschikbaar. Geconcludeerd moet worden dat de waarde van apixaban nog niet goed kan worden beoordeeld.